吳鋼 蔡端

摘 要 對(duì)于選擇的初始無(wú)法手術(shù)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人，經(jīng)轉(zhuǎn)化治療可使10%～30%轉(zhuǎn)為可切除。轉(zhuǎn)化治療的主要方法包括全身化療和分子靶向治療，以及經(jīng)肝動(dòng)脈化療，肝動(dòng)脈灌注和射頻消融等局部治療，而聯(lián)合門(mén)靜脈結(jié)扎或栓塞的分期肝切除，聯(lián)合肝臟分隔及門(mén)靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)等外科手段可以提高手術(shù)切除率。結(jié)合多學(xué)科團(tuán)隊(duì)治療模式的開(kāi)展，嚴(yán)格的病例篩選，手術(shù)技術(shù)的提高和外科治療策略的不斷修訂，顯著提高了CRLM的手術(shù)切除率和預(yù)后。根治性切除原發(fā)腫瘤和所有的肝轉(zhuǎn)移是唯一潛在的治愈性措施。

關(guān)鍵詞 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移 肝切除 化療 肝動(dòng)脈灌注

中圖分類號(hào)：R735.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2018）23-0036-06

Conversion therapy of initially unresectable colorectal liver metastases

WU Gang*， CAI Duan

（ Department of General Surgery， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT For selected patients with colorectal liver metastases that are initially unresectable， conversion therapy can turn 10%-30% of them into excision. The main methods for conversion therapy include systemic chemotherapy， molecular targeted therapy and local treatments such as intra-arterial hepatic chemotherapy， hepatic artery infusion and radiofrequency ablation. The resection rate can be improved by the surgical methods such as portal vein embolization/portal vein ligation and associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy. The surgical resection rate and prognosis of CRLM in selected patients can be significantly improved with the development of multidisciplinary team mode， the improvement of surgical techniques and the continuous revision of surgical treatment strategy in combination of the strict screening of cases. Radical resection of primary tumors and all liver metastases is the only potential cure for CRLM.

KEY WORDS colorectal liver metastases； hepatectomy； chemotherapy； hepatic artery infusion

肝臟是結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，CRC在初診時(shí)約有20%的病人合并肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastases，CRLM），即同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，其中80%～90%的病人無(wú)法手術(shù)切除[1]。全身化療、化療聯(lián)合靶向治療、局部治療和分期切除等方法的應(yīng)用，結(jié)合多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team，MDT）治療模式的開(kāi)展，嚴(yán)格的病例篩選，手術(shù)技術(shù)的提高和外科治療策略的不斷修訂，顯著提高了CRLM的手術(shù)切除率和預(yù)后。完全切除原發(fā)腫瘤和所有的肝轉(zhuǎn)移是唯一潛在的治愈性措施[2-3]，其5年總體生存率（overall survival，OS）可達(dá)到35%～58%[4-5]。

對(duì)于所選擇的初始無(wú)法手術(shù)的CRLM病人，經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后可使10%～30%轉(zhuǎn)為可切除，其生存率接近初始可以手術(shù)切除者。因此，轉(zhuǎn)化治療對(duì)提高CRLM病人手術(shù)切除率、延長(zhǎng)生存期和改善預(yù)后具有重要意義。未經(jīng)手術(shù)治療的CRLM病人的5年生存率小于5%，而初始即可手術(shù)完全切除、或經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化治療而獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)的病人，5年無(wú)病生存率平均可達(dá)40%[6-10]。轉(zhuǎn)化治療的主要方法包括全身化療、分子靶向治療，射頻消融和經(jīng)肝動(dòng)脈的局部治療，而聯(lián)合門(mén)靜脈結(jié)扎或栓塞的分期肝切除（portal vein embolization/portal vein ligation，PVL/PVE）和聯(lián)合肝臟分隔及門(mén)靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）等外科手段可以提高因預(yù)計(jì)術(shù)后剩余肝臟體積（future liver remnant，F(xiàn)LR）不足病人的手術(shù)切除率[9，11]。

1 轉(zhuǎn)化治療的定義

CRLM屬結(jié)直腸癌晚期，大部分病人已經(jīng)失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)。由于一些CRLM可切除性的不確定性，新輔助治療（neoadjuvant chemotherapy）和轉(zhuǎn)化治療（conversion chemotherapy）的概念經(jīng)常交互混雜使用，兩者既有聯(lián)系又有區(qū)別。轉(zhuǎn)化治療是指對(duì)初始不可切除的CRLM病人進(jìn)行篩選后，應(yīng)用全身化療、化療聯(lián)合靶向治療、肝動(dòng)脈灌注（hepatic arterial infusion，HAI）化療、射頻消融（radio frequency ablation，RFA）、分期或二步肝切除等方法，以期達(dá)到影像學(xué)可切除并限期實(shí)施手術(shù)的治療方法[9，12-13]。轉(zhuǎn)化治療的目的并不是為了徹底清除微小病灶，而是為了實(shí)現(xiàn)肉眼可見(jiàn)轉(zhuǎn)移灶的腫瘤退縮，以達(dá)到可以手術(shù)切除的目的。

新輔助化療屬術(shù)前化療（preoperative chemotherapy）的范疇，主要是針對(duì)某些中期腫瘤可以手術(shù)治療的病人，在實(shí)施手術(shù)或放療前所做的全身化療，目的是使腫塊縮小、及早殺滅微轉(zhuǎn)移、判斷化療療效和腫瘤的生物學(xué)行為，以利于后續(xù)的手術(shù)治療或放療等[9，12]。新輔助化療廣泛應(yīng)用于卵巢癌、骨及軟組織肉瘤、直腸癌、膀胱癌、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌等。對(duì)于早期腫瘤病人通常可以通過(guò)局部治療方案治愈，并不需要做新輔助化療。而對(duì)于晚期腫瘤病人由于失去了根治的機(jī)會(huì)，化療是姑息性治療的主要方法之一。

2 轉(zhuǎn)化治療的適應(yīng)證

明確可切除的CRLM無(wú)需轉(zhuǎn)化治療，這些病人包括：根據(jù)肝臟解剖學(xué)基礎(chǔ)和病灶范圍，全部肝轉(zhuǎn)移灶均可R0切除，且可保留足夠的肝臟功能（剩余肝臟體積≥30%～50%），病人全身狀況允許，沒(méi)有不可切除的肝外轉(zhuǎn)移病變，或僅合并肺部結(jié)節(jié)性病灶，但不影響肝轉(zhuǎn)移灶切除的決策等。但大多數(shù)CRLM病人在明確診斷時(shí)，已經(jīng)失去了根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。當(dāng)CRC原發(fā)灶無(wú)法根治性切除、出現(xiàn)不能切除的肝外轉(zhuǎn)移、預(yù)計(jì)FLR、以及病人全身狀況不能耐受手術(shù)等，都是手術(shù)的禁忌證，這類病人已無(wú)需轉(zhuǎn)化治療。

因此，介于上述兩種情況之間的病人，原發(fā)灶無(wú)出血、無(wú)梗阻癥狀或無(wú)穿孔，病人全身情況允許，可成為轉(zhuǎn)化治療的候選對(duì)象。經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選的病例，若病人對(duì)轉(zhuǎn)化治療反應(yīng)良好，才可能實(shí)現(xiàn)將初始不可手術(shù)治療的CRLM轉(zhuǎn)化為手術(shù)切除，整個(gè)過(guò)程均需MDT的專業(yè)人員來(lái)決定轉(zhuǎn)化治療病人的篩選和最佳治療策略[1，14]。

3 轉(zhuǎn)化治療的主要方法

3.1 全身治療

全身治療的主要方法包括全身化療和全身化療聯(lián)合靶向藥物治療，化療應(yīng)盡量選擇高反應(yīng)率的方案，而靶向藥物可以增加轉(zhuǎn)化治療的成功率，對(duì)于有條件的病人建議化療聯(lián)合靶向藥物進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療。

3.1.1 全身化療

近年來(lái)，有多項(xiàng)Ⅱ、Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，全身化療可使初始不可切除的CRLM病人獲得較高的轉(zhuǎn)化率，從而提高肝轉(zhuǎn)移灶的切除率。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有效的化療方案均可用于潛在的可切除肝轉(zhuǎn)移病人的轉(zhuǎn)化治療。CRLM的標(biāo)準(zhǔn)治療包括聯(lián)合5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的全身化療。一些研究者認(rèn)為，對(duì)于初始無(wú)法切除的CRLM，依靠全身化療，10%～20%的病人最終轉(zhuǎn)化并手術(shù)切除[15-16]。GERCOR研究提示全身化療可以獲得9%～22%的轉(zhuǎn)化率，從而使7%～13%的病人接受R0切除[17]。NCCTG的一項(xiàng)Ⅱ期研究中，42例初始無(wú)法切除的肝轉(zhuǎn)移病人接受FOLFOX治療，中位6個(gè)月的化療后，25例病人的腫瘤縮小，17例病人行手術(shù)切除。另有兩項(xiàng)臨床隨機(jī)研究對(duì)比了FOLFOXIRI和FOLFIRI方案的療效，結(jié)果均提示FOLFOXIRI可提高轉(zhuǎn)移瘤R0切除率，分別達(dá)到GONO研究的15%和HORG研究的10%，多項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果提示各種化療方案的療效基本相當(dāng)[18-20]。

綜合多項(xiàng)研究，F(xiàn)OLFOX，F(xiàn)OLFIRI或兩者的組合FOLFOXIRI方案，其反應(yīng)率分別為48%～66%，39%～62%和56%～71.4%[16]。Ychou等[21]的一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)對(duì)初始無(wú)法手術(shù)切除的CRLM，比較了強(qiáng)化化療方案（大劑量FOLFIRI，F(xiàn)OLFOX7，F(xiàn)OLFIRINOX）與標(biāo)準(zhǔn)化療方案（FOLFOX4，F(xiàn)OLFIRI）的治療效果，結(jié)果提示FOLFIRINOX比其他方案更有效（轉(zhuǎn)化率高達(dá)67%，mOS>48個(gè)月；其他方案均小于30個(gè)月）。在Okuno的綜述中對(duì)所有納入的研究進(jìn)行了評(píng)估，反應(yīng)率與轉(zhuǎn)化率之間呈強(qiáng)相關(guān)性，而反應(yīng)率與R0切除率的相關(guān)性顯示中等及顯著相關(guān)。這些結(jié)果表明，化療的高反應(yīng)率可以使CRLM降期，并轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除，并具有病理學(xué)治愈性切除的潛能[11]。最終能夠被轉(zhuǎn)化并進(jìn)行肝臟切除術(shù)的這部分病人，5年無(wú)進(jìn)展生存（progression free survival，PFS）可達(dá)30%～40%，接近初始可以切除的病人[22-23]。因此，對(duì)選擇的病人，如果條件允許，應(yīng)盡可能進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療。

目前尚無(wú)明確的證據(jù)表明化療多少個(gè)療程是最有效的，大部分病人需要4～6次的化療才能出現(xiàn)明顯的反應(yīng)。建議在MDT的基礎(chǔ)上，轉(zhuǎn)化治療后每2個(gè)月進(jìn)行療效評(píng)估，并根據(jù)情況及時(shí)調(diào)整治療方案。手術(shù)切除前廣泛使用的化療藥物往往導(dǎo)致正常肝實(shí)質(zhì)損傷，F(xiàn)OLFIRI方案可導(dǎo)致脂肪肝和脂肪性肝炎（chemotherapy-associated steatohepatitis，CASH），而FOLFOX方案與肝竇阻塞綜合征（sinusoidal obstruction syndrome，SOS）和結(jié)節(jié)性再生性增生（nodular regenerative hyperplasia，NRH）有關(guān)。奧沙利鉑引起的SOS發(fā)生率為50%～80%，其中一半有中度至嚴(yán)重的表現(xiàn)，從而增加了肝切除后的并發(fā)癥發(fā)病率，但對(duì)術(shù)后死亡率無(wú)影響。伊立替康引起的脂肪變性可能增加肝切除后的失血等并發(fā)癥，而脂肪肝可以增加死亡率和損害肝臟的再生。因此，如果發(fā)現(xiàn)化療所導(dǎo)致的肝損傷應(yīng)調(diào)整手術(shù)策略，化療和手術(shù)之間的間隔應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)，以盡量減少手術(shù)并發(fā)癥[24]。

3.1.2 靶向治療

目前，用于CRLM的靶向治療藥物主要有針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的單克隆抗體，目前國(guó)內(nèi)常用的分別是西妥昔單抗和貝伐珠單抗。多個(gè)研究證實(shí)這兩種靶向藥物聯(lián)合全身化療可以提高轉(zhuǎn)化率[4-5]。轉(zhuǎn)化治療中靶向藥物的療效和安全性受多種因素的影響，需要MDT針對(duì)不同病人來(lái)制定合理的個(gè)體化方案，以使CRLM病人在轉(zhuǎn)化治療中獲益最大，而不良反應(yīng)最小。

對(duì)所有CRLM病人均需檢測(cè)KRAS的第2、3、4外顯子和NRAS的第2、3、4外顯子，RAS基因是否突變不僅對(duì)預(yù)后有一定的意義，更是判斷抗EGFR治療有效性的重要生物學(xué)標(biāo)記物，當(dāng)兩者均為野生型時(shí)才可考慮全身化療聯(lián)合西妥昔單抗治療，能夠明顯提高肝轉(zhuǎn)移的切除率，而RAS突變型病人應(yīng)考慮化療聯(lián)合貝伐珠單抗。CELIM研究提示KRAS野生型反應(yīng)率明顯高于KRAS突變型（70%∶41%），F(xiàn)OLFOX或FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗方案轉(zhuǎn)化后，R0切除率可達(dá)30%～38%[3，24]。

野生型KRAS的CRLM病人全身化療聯(lián)合西妥昔單抗可以產(chǎn)生反應(yīng)率的附加效果，抗EGFR藥物聯(lián)合三聯(lián)化療比單純?nèi)?lián)化療有更高的反應(yīng)率（40%～77%∶30%～60%）[25]。在Okuno的系統(tǒng)綜述中，當(dāng)比較單純化療組和化療聯(lián)合抗EGFR組的反應(yīng)率和轉(zhuǎn)換率的散點(diǎn)圖時(shí)，回歸線的斜率幾乎重疊，與化療組相比，化療聯(lián)合抗EGFR組中每個(gè)作圖點(diǎn)都移向右上方。這些結(jié)果表明，化療聯(lián)合抗EGFR治療的高反應(yīng)率造就了較高的轉(zhuǎn)化率。但是，就貝伐單抗而言，上面提到的理論并不存在。貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑作為一線化療，并不能顯著增加反應(yīng)率和肝轉(zhuǎn)移灶R0切除率。同時(shí)，他們的研究評(píng)估了反應(yīng)率與轉(zhuǎn)化率、R0切除率、中位PFS和OS的相關(guān)性。當(dāng)將病人分為三組分別進(jìn)行評(píng)估時(shí)，反應(yīng)率與PFS和OS在全身化療組密切相關(guān)（r=0.61，P=0.04；r=0.66，P=0.03），而在抗EGFR組和抗VEGF組的中位PFS，以及抗EGFR組中位OS與反應(yīng)率均無(wú)顯著相關(guān)性（r=0.54，P=0.21；r=0.08，P=0.89；r=0.39，P=0.52）[11]。

3.2 局部治療

肝臟具有門(mén)靜脈和肝動(dòng)脈的雙重血供，CRLM轉(zhuǎn)移灶的血供主要來(lái)自肝動(dòng)脈，而正常肝實(shí)質(zhì)則是門(mén)靜脈。因此，直接經(jīng)肝動(dòng)脈的治療可使轉(zhuǎn)移性腫瘤暴露在較高的藥物濃度范圍內(nèi)，同時(shí)可減少化療藥物對(duì)正常肝實(shí)質(zhì)的損害，這便是經(jīng)肝動(dòng)脈治療的基礎(chǔ)，但這在全身治療中卻往往無(wú)法實(shí)現(xiàn)。射頻治療是通過(guò)電極傳遞的高頻交流電增加周?chē)M織的溫度，促進(jìn)蛋白質(zhì)變性、組織凝固和干燥。

3.2.1 HAI

肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）的重點(diǎn)是將藥物集中在肝臟，縮小腫瘤，減少全身的不良反應(yīng)，已成為一種廣泛接受的治療CRLM的方法。盡管基于5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）的肝動(dòng)脈輸注與全身化療相比，產(chǎn)生了更高的局部反應(yīng)率（42%～62%），但它的確切作用一直存在爭(zhēng)議[9]。而且由于HAI的技術(shù)特性，它的使用在很大程度上僅限于那些在使用HAI方面有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心[26]。

氟脫氧尿苷（fluorodeoxyuridine，F(xiàn)UDR）是HAIC最常使用藥物之一，然而，膽道相關(guān)毒性在一定程度上限制了其廣泛應(yīng)用。奧沙利鉑在HAIC的研究是最重要的進(jìn)展，在一項(xiàng)回顧性研究中，比較了含奧沙利鉑方案的全身化療或HAIC的組織學(xué)反應(yīng)[27]，該研究證實(shí)含奧沙利鉑方案的病理完全緩解（complete pathological response，CPR）率顯著高于不含奧沙利鉑者（33%∶10%，P=0.03），對(duì)初始不能手術(shù)切除的CRLM，反應(yīng)率（response rate，RR）越高，預(yù)期切除率也越大[24，28]。有研究表明FUDR/地塞米松HAI比單純?nèi)砘煹姆磻?yīng)率高，對(duì)初始不能手術(shù)切除的CLM，HAI聯(lián)合FOLFOX和FOLFIRI等方案全身化療，可以進(jìn)一步提高反應(yīng)率、肝切除率、并改善PFS和OS[12]。Chan等[29]報(bào)道聯(lián)合使用FUDR或5-Fu和奧沙利鉑，26%～73%的病人完全或部分反應(yīng)，轉(zhuǎn)化后5%～35%的病人可接受肝切除。

HAIC聯(lián)合靶向治療或免疫治療是HAI的進(jìn)一步探索，Lévi等[30]的研究將入組的64例KRAS野生型CRLM，經(jīng)HAI使用5-Fu和伊立替康或奧沙利鉑，并聯(lián)合靜脈注射西妥昔單抗，29.7%的病人轉(zhuǎn)化為R0或R1切除，這些病人的中位OS為35.2個(gè)月，37.4%存活4年以上。Nakai等[31]報(bào)道HAI使用5-氟尿嘧啶/聚乙二醇a2a-干擾素治療初始無(wú)法切除的CRLM 21例，反應(yīng)率為61.9%，轉(zhuǎn)化率為38.1%。中位PFS為11.5個(gè)月（轉(zhuǎn)化成功者與失敗者分別為16.7個(gè)月和4.8個(gè)月，P=0.021），中位OS為34.6個(gè)月（轉(zhuǎn)化成功者與失敗者分別為48.4個(gè)月和26.6個(gè)月，P= 0.003）。

3.2.2 肝動(dòng)脈介入治療

對(duì)于CRLM介入治療常用的技術(shù)包括肝動(dòng)脈內(nèi)化療（intra-arterial hepatic chemotherapy，IAHC），肝動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）和放射性栓塞等。當(dāng)全身治療無(wú)效時(shí)，這些治療方法可成為重要的輔助治療方法，同時(shí)也被用作CRLM的常用轉(zhuǎn)化治療。

由于缺乏循證醫(yī)學(xué)（evidence-based medicine，EBM）的治療標(biāo)準(zhǔn)，在TACE治療中所使用的藥物、劑量和栓塞劑等不盡相同。目前將TACE分為三個(gè)類別：常規(guī)TACE（conventional TACE，cTACE），可降解淀粉微球（degradable starch microsphere-TACE，DSM-TACE）和藥物洗脫珠（drug-eluting bead，DEB-TACE）。藥物洗脫珠是一種新近廣泛使用的栓塞技術(shù)，原理是基于永久性飽含細(xì)胞毒性藥物的微球，目前有多柔比星和伊立替康微球。注射DEB之后，藥物洗脫珠可以栓塞肝腫瘤，并持續(xù)數(shù)小時(shí)、甚至數(shù)天連續(xù)釋放加載的伊立替康等藥物。由于藥物的類型、化療劑量，以及微球的尺寸和容量可以個(gè)體化選擇，因此，目前認(rèn)為藥物洗脫珠是TACE技術(shù)最容易達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化治療的方法。但是，目前尚不明確這三類TACE的方法中哪一種療效更好[32]。

IAHC使用FUDR或奧沙利鉑的反應(yīng)率達(dá)90%，對(duì)初始無(wú)法手術(shù)的病人，轉(zhuǎn)化率為40%～50%。而放射性栓塞可以在腫瘤局部產(chǎn)生一個(gè)高輻射致死劑量（>100 Gy），而對(duì)健康的肝臟傷害較小[33]。D Angelica等[34]的一項(xiàng)非對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果提示HAI聯(lián)合全身化療及貝伐單抗，整體反應(yīng)率為76%（包括4例完全緩解），初始治療平均6個(gè)月，23例（47%）病人轉(zhuǎn)化成功后手術(shù)切除，所有病人的中位OS和PFS分別為38個(gè)月和13個(gè)月。

3.2.3 射頻和微波消融治療

如果病人合并系統(tǒng)疾病、FLR不足、病變數(shù)量較多或腫瘤位置復(fù)雜，無(wú)法手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移，這些病人可能是局部消融治療的候選對(duì)象。RFA是目前研究最多、應(yīng)用最廣泛的局部腫瘤滅活方法。多項(xiàng)研究提示，5年OS 14%～55%，局部復(fù)發(fā)率3.6%～60%，死亡率0%～2%，主要并發(fā)癥發(fā)生率為6%～9%。當(dāng)轉(zhuǎn)移灶小于3 cm，遠(yuǎn)離大血管，在影像引導(dǎo)下完全可見(jiàn)時(shí)，局部控制率約為90%[35]。在不可切除CRLM中，RFA聯(lián)合手術(shù)切除可以擴(kuò)展分階段手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。然而，大多數(shù)研究顯示肝切除術(shù)的生存率和局部復(fù)發(fā)率均優(yōu)于RFA[36]。由于病人的選擇和技術(shù)的限制，以及RFA本身的差異等混雜問(wèn)題，很難確定這些差異的確切原因。目前認(rèn)為，如果肝切除是可行的，不推薦使用RFA治療[26]。

微波消融（microwave ablation，MWA）的臨床研究結(jié)果仍然有限，大多來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。Engstrand等報(bào)道治療初始因FLR不足的CRLM病人20例，行腹腔鏡超聲或計(jì)算機(jī)輔助導(dǎo)航下MWA治療肝轉(zhuǎn)移灶，并行原發(fā)灶切除，與同期36例手術(shù)切除和32例姑息治療的病人進(jìn)行比較。結(jié)果提示手術(shù)切除、MWA+原發(fā)灶切除和姑息治療的CRLM病人4年生存率分別為70%，41%和 4%[37]。

3.3 提高手術(shù)切除率的外科方法

肝切除后殘余肝體積不足是影響CRLM切除率的重要因素，常見(jiàn)于需行半肝切除或擴(kuò)大半肝切除術(shù)的病例。而ALPPS和PVE/PVL則是解決殘余肝體積不足的一個(gè)重要手段，通過(guò)介入、超聲穿刺進(jìn)行栓塞或手術(shù)結(jié)扎門(mén)靜脈，使對(duì)側(cè)肝臟代償增生，增加手術(shù)切除的可能，擴(kuò)大了手術(shù)治療CRLM的范圍，二期或二步切除患肝可以明顯降低大范圍肝切除術(shù)后因FLR不足所引發(fā)的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。但是，由于二期或二步肝切除術(shù)創(chuàng)傷大，并發(fā)癥及術(shù)后死亡率較高，CRLM術(shù)后90 d病死率為5%，第1次術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生率14%。這種高并發(fā)癥發(fā)生率及病死率，加之目前缺乏前瞻性隨機(jī)研究，且可能違背“no touch”原則，因此需要慎重掌控此項(xiàng)技術(shù)的臨床應(yīng)用。而且，需要嚴(yán)格選擇手術(shù)病人，并由經(jīng)驗(yàn)豐

富的肝臟外科醫(yī)師施行手術(shù)[1，13]。

4 轉(zhuǎn)化為可切除病灶的評(píng)估和手術(shù)時(shí)機(jī)

一般情況、年齡、合并癥、FLR，腫瘤的侵襲性、腫瘤負(fù)擔(dān)及病灶的位置等，這些都是確定手術(shù)指證的重要參數(shù)。適合手術(shù)治療的病人，要求預(yù)期可以切除所有已知的病灶并滿足預(yù)期的切緣陰性（R0），同時(shí)保留足夠的FLR及足夠的血流出入和膽道引流，對(duì)于潛在的手術(shù)候選對(duì)象均應(yīng)納入MDT治療模式。但是，目前手術(shù)適應(yīng)證的選擇在一定程度上仍然受到臨床醫(yī)生對(duì)CRLM認(rèn)識(shí)水平和技術(shù)水平的影響。CRLM病人的手術(shù)指證在不斷的修訂和擴(kuò)展，過(guò)去的手術(shù)禁忌證受到越來(lái)越多的挑戰(zhàn)。為了進(jìn)一步提高生存率，至關(guān)重要的是嚴(yán)格選擇適合轉(zhuǎn)化治療并手術(shù)的病人，使這些病人能從化療和創(chuàng)傷較大的手術(shù)治療中受益。

回顧性系列研究所報(bào)道的初始無(wú)法切除的CRLM在全身化療等轉(zhuǎn)化治療后接受手術(shù)治療的研究提示，轉(zhuǎn)化后的切除率為12%～38%。雖然這些數(shù)據(jù)提供了表明轉(zhuǎn)化治療這一策略是有效的證據(jù)，但從這些報(bào)道中得出來(lái)的結(jié)論來(lái)自回顧性研究，無(wú)法避免其固有的局限性。無(wú)法切除的定義是高度可變的，此外，不可切除病人的真實(shí)性往往不清楚或不報(bào)道。因此，轉(zhuǎn)化率可能是不準(zhǔn)確的或被高估的。同時(shí)，在臨床實(shí)踐中，病人在一個(gè)醫(yī)療中心無(wú)法切除，可能會(huì)被另一家醫(yī)院手術(shù)治療[8]。因此，不能手術(shù)切除疾病最一致的標(biāo)準(zhǔn)是生物學(xué)和技術(shù)上無(wú)法完成切除、FLR不足和肝外轉(zhuǎn)移[29]。而目前公認(rèn)的CRLM手術(shù)指證是病人能忍受手術(shù)、原發(fā)腫瘤已被控制或可以控制、轉(zhuǎn)移性肝腫瘤可以完全切除、無(wú)肝外轉(zhuǎn)移或可控制和足夠的剩余肝功能[9]。

轉(zhuǎn)化為可切除病灶的評(píng)估是在MDT的基礎(chǔ)上對(duì)病人進(jìn)行全面評(píng)估，予以個(gè)體化轉(zhuǎn)化治療方案。轉(zhuǎn)化治療后每2個(gè)月進(jìn)行多學(xué)科的療效評(píng)估，并根據(jù)情況及時(shí)調(diào)整治療方案[24]。為了限制化療對(duì)肝臟的毒副作用，在病灶轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐髴?yīng)盡早手術(shù)[37]。對(duì)于初始不能切除的肝轉(zhuǎn)移病人，化療的周期沒(méi)有公認(rèn)的次數(shù)，一般4～6次或更長(zhǎng)。因此，建議對(duì)病人進(jìn)行仔細(xì)監(jiān)測(cè)，當(dāng)轉(zhuǎn)化為可切除時(shí)，應(yīng)盡早手術(shù)治療。否則，如果繼續(xù)化療，轉(zhuǎn)移病灶可能復(fù)發(fā)而再次成為不能手術(shù)切除，這將導(dǎo)致錯(cuò)過(guò)了手術(shù)的窗口期，從而失去一個(gè)潛在的實(shí)施根治性肝切除術(shù)的機(jī)會(huì)[1]。而且，經(jīng)過(guò)相對(duì)較少的化療周期可以達(dá)到外科手術(shù)的轉(zhuǎn)化時(shí)，可以減少化療等引起的肝損傷和嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[38]。

5 結(jié)論

對(duì)于選擇的初始無(wú)法手術(shù)切除的CRLM病人，經(jīng)轉(zhuǎn)化治療可使一部分轉(zhuǎn)為可切除，其術(shù)后生存接近初始能夠手術(shù)切除的病人，因此，對(duì)經(jīng)選擇的初始無(wú)法手術(shù)的CRLM病人，一旦條件允許，應(yīng)進(jìn)入轉(zhuǎn)化治療的模式。對(duì)轉(zhuǎn)化治療的各種方法，應(yīng)制定個(gè)體化治療策略，結(jié)合多學(xué)科團(tuán)隊(duì)治療模式，一旦轉(zhuǎn)化成功，對(duì)CRLM的病人應(yīng)盡可能盡早手術(shù)治療，完全切除原發(fā)腫瘤和所有的肝轉(zhuǎn)移灶是唯一潛在的治愈性措施。

參考文獻(xiàn)

[1] Nanji S， Mackillop WJ， Wei X， et al. Simultaneous resection of primary colorectal cancer and synchronous liver metastases： a population-based study[J]. Can J Surg， 2017， 60（2）： 122-128.

[2] Fonseca GM， Herman P， Faraj SF， et al. Pathological factors and prognosis of resected liver metastases of colorectal carcinoma： implications and proposal for a pathological reporting protocol[J]. Histopathology， 2018， 72（3）： 377-390.

[3] Baba K， Oshita A， Kohyama M， et al. Successful treatment of conversion chemotherapy for initially unresectable synchronous colorectal liver metastasis[J]. World J Gastroenterol， 2015， 21（6）： 1982-1988.

[4] Modest DP， Neumann UP， Pratschke J. FOLFOXIRI plus bevacizumab as conversion-therapy for liver metastases in colorectal cancer： a necessity？ [J]. Eur J Cancer， 2017， 73： 71-73.

[5] Folprecht G， Gruenberger T， Bechstein W， et al. Survival of patients with initially unresectable colorectal liver metastases treated with FOLFOX/cetuximab or FOLFIRI/cetuximab in a multidisciplinary concept （CELIM study）[J]. Ann Oncol， 2014， 25（5）： 1018-1025.

[6] Shimada Y. Chemotherapy and molecular-targeted treatment for unresectable hepatic metastases： a Japanese perspective[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci， 2012， 19（5）： 515-522.

[7] Takatsuki M， Tokunaga S， Uchida S， et al. Evaluation of resectability after neoadjuvant chemotherapy for primary nonresectable colorectal liver metastases： a multicenter study[J]. Eur J Surg Oncol， 2016， 42（2）： 184-189.

[8] De Greef K， Rolfo C， Russo A， et al. Multisciplinary management of patients with liver metastasis from colorectal cancer[J]. World J Gastroenterol， 2016， 22（32）： 7215-7225.

[9] Sugihara K， Uetake H. Therapeutic strategies for hepatic metastasis of colorectal cancer： overview[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci， 2012， 19（5）： 523-527.

[10] Alberts SR. Update on the optimal management of patients with colorectal liver metastases[J]. Crit Rev Oncol Hematol， 2012， 84（1）： 59-70.

[11] Okuno M， Hatano E， Nishino H， et al. Does response rate of chemotherapy with molecular target agents correlate with the conversion rate and survival in patients with unresectable colorectal liver metastases？ A systematic review[J]. Eur J Surg Oncol， 2017， 43（6）： 1003-1012.

[12] Power DG， Kemeny NE. Chemotherapy for the conversion of unresectable colorectal cancer liver metastases to resection[J]. Crit Rev Oncol Hematol， 2011， 79（3）： 251-264.

[13] 王崑， 邢寶才. 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療[J]. 中國(guó)實(shí)用外科雜志. 2016， 36（4）： 407-411.

[14] 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（2016）[J]. 中國(guó)實(shí)用外科雜志， 2016， 36（8）： 858-869.

[15] Adam R， Avisar E， Ariche A. Five- year survival following hepatic resection after neoadjuvant therapy for nonresectable colorectal[J]. Ann Surg Oncol， 2001， 8（4）： 347- 353.

[16] Coimbra FJ， Pires TC， Costa Junior WL， et al. Advances in surgical treatment of colorectal liver metastases[J]. Rev Assoc Med Bras， 2011， 57（2）： 215-222.

[17] Tournigand C， André T， Achille E， et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer： a randomized GERCOR study[J]. J Clin Oncol， 2004， 22（2）： 229-237.

[18] Falcone A， Ricci S， Brunetti I， et al. Phase Ⅲ trial of infusional fluorouracil， leucovorin， oxaliplatin， and irinotecan（FOLFOXIRI）compared with infusional fluorouracil， leucovorin， and irinotecan （FOLFIRI） as first-line treatment for metastatic colorectal cancer： the Gruppo Oncologico Nord Ovest[J]. J Clin Oncol， 2007， 25（13）： 1670-1676.

[19] Souglakos J， Androulakis N， Syrigos K， et al. FOLFOXIRI（folinic acid， 5-fluorouracil， oxaliplatin and irinotecan） vs FOLFIRI （folinic acid， 5-fluorouracil and irinotecan）as first-line treatment in metastatic colorectal cancer （MCC）： a multicentre randomised phaseⅢ trial from the Hellenic Oncology Research Group （HORG）[J]. Br J Cancer， 2006， 94（6）： 798-805.

[20] Masi G， Vasile E， Loupakis F， et al. Randomized trial of two induction chemotherapy regimens in metastatic colorectal cancer： an updated analysis[J]. J Natl Cancer Inst， 2011， 103（1）： 21-30.

[21] Ychou M， Rivoire M， Thezenas S， et al. A randomized phaseⅡ trial of three intensified chemotherapy regimens in firstline treatment of colorectal cancer patients with initially unresectable or not optimally resectable liver metastases. The METHEP trial[J]. Ann Surg Oncol， 2013， 20（13）： 4289-4297.

[22] Griseri G， Ceriotti M， Percivale A， et al. Two-stage hepatectomy in two regional district community hospitals： perioperative safety and long-term survival[J]. Tumori， 2017， 103（2）： 170-176.

[23] Adam R， Delvart V， Pascal G， et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy： a model to predict long-term survival[J]. Ann Surg， 2004， 240（4）： 644- 658.

[24] Passot G， Soubrane O， Giuliante F， et al. Recent advances in chemotherapy and surgery for colorectal liver metastases[J]. Liver Cancer， 2017， 6（1）： 72-79.

[25] Basso M， Dadduzio V， Ardito F， et al. Conversion chemotherapy for technically unresectable colorectal liver metastases： a retrospective， STROBE-compliant， singlecenter study comparing chemotherapy alone and combination chemotherapy with cetuximab or bevacizumab[J]. Medicine， 2016， 95（20）： 1-6.

[26] Eadens MJ， Grothey A. Curable metastatic colorectal cancer[J]. Curr Oncol Rep， 2011， 13（3）： 168-176.

[27] Allard MA， Sebagh M， Baillie G， et al. Comparison of complete pathologic response and hepatic injuries between hepatic arterial infusion and systemic administration of oxaliplatin in patients with colorectal liver metastases[J]. Ann Surg Oncol， 2015， 22（6）： 1925-1932.

[28] Popescu I， Alexandrescu ST. Surgical options for initially unresectable colorectal liver metastases[J/OL]. HPB Surg， 2012， 2012： 454026. doi： 10.1155/2012/454026.

[29] Chan DL， Alzahrani NA， Morris DL， et al. Systematic review and meta-analysis of hepatic arterial infusion chemotherapy as bridging therapy for colorectal liver metastases[J]. Surg Oncol， 2015， 24（3）： 162-171.

[30] Lévi FA， Boige V， Hebbar M， et al. Conversion to resection of liver metastases from colorectal cancer with hepatic artery infusion of combined chemotherapy and systemic cetuximab in multicenter trial OPTILIV[J]. Ann Oncol， 2016， 27（2）： 267-274.

[31] Nakai T， Okuno K， Kitaguchi H， et al. Unresectable colorectal liver metastases： the safety and efficacy of conversion therapy using hepatic arterial Infusion immunochemotherapy with 5-fluorouracil and polyethylene glycol-interferon a-2a[J]. World J Surg， 2013， 37（8）： 1919-1926.

[32] Massmann A， Rodt T， Marquardt S， et al. Transarterial chemoembolization （TACE） for colorectal liver metastases —current status and critical review[J]. Langenbecks Arch Surg， 2015， 400（6）： 641-659.

[33] de Baere T， Deschamps F. Arterial therapies of colorectal cancer metastases to the liver[J]. Abdom Imaging， 2011， 36（6）： 661-670.

[34] D Angelica MI， Correa-Gallego C， Paty PB， et al. Phase II trial of hepatic artery infusional and systemic chemotherapy for patients with unresectable hepatic metastases from colorectal cancer： conversion to resection and long-term outcomes[J]. Ann Surg， 2015， 261（2）： 353-360.

[35] de Baere T， Tselikas L， Yevich S， et al. The role of imageguided therapy in the management of colorectal cancer metastatic disease[J]. Eur J Cancer， 2017， 75（4）： 231-242.

[36] Wong SL， Mangu PB， Choti MA， et al. American Society of Clinical Oncology 2009 clinical evidence review on radiofrequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer[J]. J Clin Oncol， 2010， 28（3）： 493-508.

[37] Engstrand J， Nilsson H， Jansson A， et al. A multiple microwave ablation strategy in patients with initially unresectable colorectal cancer liver metastases — a safety and feasibility study of a new concept[J]. Eur J Surg Oncol， 2014， 40（11）： 1488-1493.

[38] Galizia G， De Vita F， Lieto E， et al. Conversion chemotherapy followed by hepatic resection in colorectal cancer with initially unresectable liver-limited metastases[J]. Oncol Rep， 2013， 30（6）： 2992-2998.