汪磊 吳揚(yáng) 宋小紅 吳瑋聰 位紅蘭 董駿武

·論著·

羥苯磺酸鈣對糖尿病腎病患者腎小球?yàn)V過率下降速率的影響

汪磊 吳揚(yáng) 宋小紅 吳瑋聰 位紅蘭 董駿武

目的探討羥苯磺酸鈣對糖尿病腎病患者的估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)下降速率的影響。方法回顧性分析2009年2月至2013年10月在我院規(guī)律隨診的糖尿病腎病患者337例，治療組為糖尿病腎病患者144例，常規(guī)降糖藥物治療基礎(chǔ)上加用羥苯磺酸鈣膠囊口服(500 mg，每日3次)，對照組為糖尿病腎病患者193例，予以常規(guī)降糖藥物治療。2組患者的初始慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)分期為CKD 1～3期，比較2組患者間月腎小球?yàn)V過率下降的情況。結(jié)果加用羥苯磺酸鈣治療的糖尿病腎病患者(治療組)的月腎小球?yàn)V過率下降率(ΔeGFR)明顯低于未加用羥苯磺酸鈣治療的糖尿病腎病患者(對照組)[(-0.33±2.43)ml/min比(0.19±2.24)ml/min，P<0.05]。依據(jù)患者初始eGFR進(jìn)行CKD分期發(fā)現(xiàn)，在CKD 3期時(shí)，治療組的ΔeGFR明顯低于對照組[(-0.98±1.55)ml/min比(-0.17±1.32) ml/min，P<0.05]。依據(jù)患者起始尿蛋白情況對治療組進(jìn)行分組比較發(fā)現(xiàn)，尿蛋白增多的患者ΔeGFR明顯增高(P<0.05)。進(jìn)一步對尿蛋白定量正常組進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，治療組的ΔeGFR明顯低于對照組[(-1.29±2.32)ml/min比(0.06±1.53)ml/min，P<0.01]。結(jié)論羥苯磺酸鈣能改善糖尿病腎病患者腎功能，在CKD 3期時(shí)更為明顯，建議在尿蛋白定量正常時(shí)就開始加用羥苯磺酸鈣治療。

羥苯磺酸鈣；糖尿病腎?。宦阅I臟??；腎小球?yàn)V過率

近年來糖尿病(diabetes mellitus，DM)的發(fā)病率逐年升高，DM的并發(fā)癥發(fā)病人數(shù)也逐漸增多，以糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)和視網(wǎng)膜病變多見。羥苯磺酸鈣作為一種微循環(huán)改善藥物，已廣泛應(yīng)用于糖尿病視網(wǎng)膜病變患者。DN與糖尿病視網(wǎng)膜病變同屬于微血管病變，已有研究顯示羥苯磺酸鈣能降低DM患者微量白蛋白尿，對腎臟具有保護(hù)作用[1]。腎小球?yàn)V過率的下降速率對于評估DN患者的腎功能變化情況具有重要的意義。本文主要探討羥苯磺酸鈣對DN患者的腎小球?yàn)V過率下降速率的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料與分組

選取2009年2月至2013年10月在我院隨診的DN且初始慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)分期為CKD 1～3期的患者共337例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合1999年WHO制定的2型DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，2007年美國DN診斷治療指南推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重感染、嚴(yán)重心腦血管疾病、肝功能不全、惡性腫瘤、接受免疫抑制劑治療等。治療組為加用羥苯磺酸鈣的DN患者，共144例，其中男76例，女68例。對照組為未加用羥苯磺酸鈣的DN患者，共193例，其中男97例，女96例。2組患者在性別、年齡、隨診時(shí)間等方面無顯著差異。

依據(jù)腎臟疾病膳食改良試驗(yàn)公式估算患者入選時(shí)的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)，并將患者分為3組。CKD 1期為eGFR≥90 ml/min，治療組45例，對照組79例；CKD 2期為60 ml/min≤eGFR<90 ml/min，治療組64例，對照組83例；CKD 3期為30 ml/min≤eGFR<60 ml/min，治療組35例，對照組31例。

二、方法

對照組予以常規(guī)降糖等治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用羥苯磺酸鈣膠囊(商品名：安多明0.5 g，每日3次)。記錄337例患者隨診期間的基本資料、入選時(shí)的相關(guān)檢查結(jié)果包括血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血脂、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbAlc)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、尿液檢查(尿常規(guī)、24h尿蛋白定量、尿微量白蛋白、尿白蛋白排泄率)等，患者最后一次在我院隨診時(shí)的上述檢查結(jié)果。我院檢驗(yàn)科采用的是肌氨酸氧化酶法測定患者的血肌酐(SCr)水平。計(jì)算患者初始eGFR和末次eGFR，并依據(jù)隨診時(shí)間差計(jì)算患者的月腎小球?yàn)V過率下降率(ΔeGFR)。ΔeGFR=(初始eGFR-末次eGFR)/隨診時(shí)間，單位：ml·min-1·(1.73 m2)-1·mon-1。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，檢測指標(biāo)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，2組間數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)，多組數(shù)據(jù)間比較采用單因素方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、治療組與對照組一般情況比較

治療組為加用羥苯磺酸鈣的DN患者，共144例，其中男76例，女68例，平均年齡(65.6±11.6)歲，隨診時(shí)間(13.28±9.73)個(gè)月。對照組為未加用羥苯磺酸鈣的DN患者，共193例，其中男97例，女96例，平均年齡(68.0±10.8)歲，隨診時(shí)間(13.74±8.11)個(gè)月。2組患者在性別、年齡、隨診時(shí)間、白蛋白、尿酸、總膽固醇、三酰甘油、HbAlc、hs-CRP等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。(表1)

表1 治療組與對照組一般情況比較

二、治療組與對照組ΔeGFR比較

治療組患者的ΔeGFR明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表2)

表2 治療組與對照組ΔeGFR比較

三、各CKD分期與對照組的比較

治療組CKD 1期和2期患者與對照組進(jìn)行比較，ΔeGFR無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療組CKD 3期的ΔeGFR明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表3)

四、尿蛋白情況對治療組ΔeGFR的影響

24h尿蛋白定量0.15～0.5 g組和>0.5 g組的ΔeGFR明顯高于24h尿蛋白定量<0.15 g組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；尿微量白蛋白>300 mg/L組的ΔeGFR明顯高于尿微量白蛋白<30 mg/L和30～300 mg/L組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；尿白蛋白排泄率20～200 μg/min組和>200 μg/min組的ΔeGFR明顯高于尿白蛋白排泄率<20 μg/min組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表4)

五、尿蛋白定量正?；颊擀GFR比較

治療組患者ΔeGFR明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表5)

表5 初始尿蛋白定量正?；颊擀GFR比較

討 論

糖尿病視網(wǎng)膜病變是導(dǎo)致成人失明的主要原因之一，屬于糖尿病的微血管病變。羥苯磺酸鈣作為一種血管保護(hù)劑，能降低視網(wǎng)膜血管的高滲透性，改善視網(wǎng)膜出血和滲出，用于糖尿病視網(wǎng)膜病變的防治已有40余年，療效已被公認(rèn)。DN是導(dǎo)致終末期腎病的常見原因，它與糖尿病視網(wǎng)膜病變同屬于微血管病變。有多項(xiàng)研究均表明羥苯磺酸鈣不但能治療糖尿病視網(wǎng)膜病變，還能降低早期DN的尿微量白蛋白，對腎臟具有保護(hù)作用[1-2]。但也有研究指出羥苯磺酸鈣對肌氨酸氧化酶法檢測肌酐有負(fù)干擾[3]，而在我們的前期研究中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用羥苯磺酸鈣灌胃DM模型大鼠，可以呈劑量依賴性增加eGFR，同時(shí)增加尿液肌酐的排泄率[4]。

多個(gè)研究證實(shí)羥苯磺酸鈣能有效延緩CKD的進(jìn)展，顯著改善CKD患者的腎功能，對腎功能起到保護(hù)作用[5-7]，而在本研究中我們選取了CKD 1～3期DN患者作為研究對象，DN合并視網(wǎng)膜病變組加以羥苯磺酸鈣膠囊(0.5 g，每日3次)治療，比較患者在我院隨診前、后ΔeGFR情況。我們發(fā)現(xiàn)治療組的ΔeGFR明顯低于對照組，提示羥苯磺酸鈣能改善糖尿病視網(wǎng)膜病變患者腎功能。

纖溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)是調(diào)節(jié)機(jī)體纖溶系統(tǒng)的重要因子，PAI-1表達(dá)水平增加，細(xì)胞外基質(zhì)可能出現(xiàn)過度積聚，產(chǎn)生大量纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)bg)，從而導(dǎo)致腎小球硬化，進(jìn)而出現(xiàn)腎功能不全。在Zhang[8]的研究中，DN患者使用羥苯磺酸鈣治療后，患者血漿PAI-1和Fbg水平均下降，并且呈正相關(guān)。內(nèi)皮素(endothelin，ET)是一種血管活性肽，能導(dǎo)致腎臟血管的收縮，細(xì)胞外基質(zhì)的合成，增加DN的發(fā)生。Itoh等[9]報(bào)道指出，DN發(fā)生的原因是血漿和尿液中ET水平顯著升高。Zhong等[10]對20例糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者使用了羥苯磺酸鈣進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者血漿的ET水平明顯下降。在Javadzadeh等[11]的研究中，他們指出羥苯磺酸鈣能降低血漿中ET-1和hs-CRP水平。以上研究表明羥苯磺酸鈣對糖尿病視網(wǎng)膜病變患者腎功能的保護(hù)作用可能是通過降低PAI-1和ET的表達(dá)，降低hs-CRP水平來實(shí)現(xiàn)的。也有相關(guān)研究指出羥苯磺酸鈣能通過減輕對比劑腎病大鼠氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡發(fā)揮腎保護(hù)作用[12]，它有起到保護(hù)腎小球基底膜免受損傷的作用[13]。另外，依據(jù)eGFR將患者分為CKD 1、CKD 2和CKD 3期進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)在CKD 3期時(shí)治療組eGFR下降率低于對照組，這與劉曉城等[14]關(guān)于羥苯磺酸鈣能改善患者的腎功能的研究基本一致。

表3 治療組與對照組CKD 1～3期ΔeGFR的比較

表4 初始尿蛋白情況對治療組患者ΔeGFR的影響

注：與<0.15 g比較，aP<0.05；與<30 mg/L比較，bP<0.05；與20～200 μg/min比較，cP<0.05

患者腎臟損害的嚴(yán)重程度常取決于尿蛋白水平。蛋白尿增加了腎小球的高濾過，最終能導(dǎo)致終末期腎病的發(fā)生[15]。在Zhang[8]的研究中，DN患者經(jīng)過羥苯磺酸鈣治療后，尿白蛋白排泄率明顯下降。而在我們的研究中，將治療組的患者依據(jù)24h尿蛋白定量、尿微量白蛋白、尿白蛋白排泄率水平進(jìn)行分組比較發(fā)現(xiàn)24h尿蛋白定量>0.5 g，尿微量白蛋白>300 mg/L，尿白蛋白排泄率>200 μg/min時(shí)，患者的eGFR水平較正常組明顯下降，提示尿蛋白水平在腎臟損害中起著重要的作用。進(jìn)一步對尿蛋白定量正常的治療組與對照組的ΔeGFR進(jìn)行比較，我們發(fā)現(xiàn)治療組的eGFR下降率明顯低于對照組，提示在尿蛋白定量正常階段，應(yīng)用羥苯磺酸鈣能延緩患者腎功能不全的進(jìn)展。

羥苯磺酸鈣在臨床上經(jīng)常被用于治療糖尿病視網(wǎng)膜病變。在我們的回顧性分析中，我們發(fā)現(xiàn)羥苯磺酸鈣能顯著改善DN患者腎功能，在CKD 3期時(shí)更為明顯，建議在尿蛋白定量正常時(shí)就開始加用羥苯磺酸鈣治療。

[1] 董靜, 梁翠格, 張曉倩, 等. 羥苯磺酸鈣治療早期糖尿病腎病的療效觀察[J]. 山東大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2008, 46(1): 80-83.

[2] 陳玲, 楊仁勇. 羥苯磺酸鈣治療糖尿病腎病的療效觀察[J]. 武漢大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2011, 32(3): 405-407.

[3] 余久如, 潘桂紅, 鞠萍. 羥苯磺酸鈣對肌氨酸氧化酶法檢測肌酐的干擾[J]. 中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 36(2): 161-164.

[4] 董駿武, 劉曉城, 劉慎微. 羥苯磺酸鈣對糖尿病模型大鼠腎小球基底膜的影響研究[J]. 中國藥房, 2005, 16(14): 1059-1061.

[5] 吳運(yùn)斗, 李大勇, 王慧, 等. 前列地爾聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療68例慢性腎臟病患者的臨床觀察[J]. 中國醫(yī)師雜志, 2013, 15(9): 1273-1275.

[6] 張如玉, 肖愛國, 孫東. 羥苯磺酸鈣治療慢性腎臟病的療效的Meta分析[J]. 山東醫(yī)藥, 2014, 54(31): 4-6.

[7] 祝黎東, 孫媛媛, 陳雷, 等. 前列地爾聯(lián)合羥苯磺酸鈣對CHD合并CRI患者行PCI時(shí)發(fā)生對比劑腎病的預(yù)防作用[J]. 藥物與臨床, 2016, 54(30): 84-86.

[8] Zhang X. Therapeutic effects of calcium dobesilate on diabetic nephropathy mediated through reduction of expression of PAI-1[J]. Exp Ther Med, 2013, 5(1): 295-299.

[9] Itoh Y, Nakai A, Kakizawa H, et al. Alteration of endothelin-1 concentration in STZ-induced diabetic rat nephropathy: effects of aPGI(2) derivative[J]. Horm Res, 2001, 56(5-6): 165-171.

[10] Zhong H, Guo L. The plasma levels of endothelin in diabetic retinopathy and their changes after treatment with doxium[J]. Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao(In Chinese), 1997, 22(1): 56-58.

[11] Javadzadeh A, Ghorbanihaghjo A, Adl FH, et al. Calcium dobesilate reduces endothelin-1 and high-sensitivity C-reactive protein serum levels in patients with diabetic retinopathy[J]. Mol Vis, 2013, 19(1): 62-68.

[12] 于芬芬, 季文萱, 單文紅, 等. 羥苯磺酸鈣對對比劑腎病大鼠腎的保護(hù)作用[J]. 中國介入心臟病學(xué)雜志, 2015, 23(8): 454-458.

[13] 鄒武松, 顧曄, 成忠, 等. 前列地爾聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療心腎綜合征的療效和安全性[J]. 上海醫(yī)學(xué), 2013, 36(3): 236-238.

[14] 劉曉城, 呂永曼, 金曉冰, 等. 羥苯磺酸鈣治療慢性腎功能不全的臨床觀察[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2004, 84(22): 1892-1893.

[15] Reutens AT, Atkins RC. Epidemiology of diabetic nephropathy[J]. Contrib Nephrol, 2011, 170(170): 1-7.

Effectofcalciumdobesilateadministrationonthedeclinerateofglomerularfiltrationrateinpatientswithdiabeticnephropathy

WANGLei,WUYang,SONGXiao-hong,WUWei-cong,WEIHong-lan,DONGJun-wu.

DepartmentofNephrology,TheaffiliatedPuaiHospitalofTongjiMedicalCollege,Huazhongscienceandtechnologyuniversity,Wuhan430030,China

DONGJun-wu,E-mail：Dongjunwu@126.com

ObjectiveTo determine the effect of calcium dobesilate administration on the decline rate of glomerular filtration rate(GFR) in patients with diabetic nephropathy.MethodsThe retrospectively study included 337 diabetic nephropathy patients who were followed up from February 2009 to October 2013 in our hospital. 144 patients with diabetic nephropathy served as treatment group. All the patients were given treatment to control blood glucose and the treatment group was treated with calcium dobesilate (500 mg, three times per day). The patients were divided into CKD stages 1-3 according to the original eGFR, and the monthly decline rate of eGFR was compared between the two groups.ResultsThe monthly decline rate of eGFR (ΔeGFR) in the diabetic nephropathy patients treated with calcium dobesilate (treatment group) was significantly lower than the patients treated without calcium dobesilate (control group) (-0.33±2.43vs. 0.19±2.24 ml/min,P<0.05). According to the original eGFR, we found that the ΔeGFR in the treatment group was significantly lower than in the control group in the CKD stage 3 (-0.98±1.55vs. -0.17±1.32 ml/min,P<0.05). According to the original level of the urine protein, we found that the ΔeGFR was higher in the patients with more urine protein (P<0.05). Comparing the ΔeGFR among the patients with normal 24-h urine protein excretion, we found that the ΔeGFR in the treatment group was significantly lower.ConclusionsAdministration of the calcium dobesilate in patients with diabetic nephropathy is effective to the renal function, especially in the CKD stage 3. We suggest that calcium dobesilate is given to the patients when the 24-h urine protein excretion is normal.

Calcium dobesilate; Diabetic nephropathy; Chronic kidney disease; Glomerular filtration rate

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.12.005

湖北省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(No.2014CFC1047)；武漢市衛(wèi)生計(jì)生委科研項(xiàng)目(No.WG15A02)；武漢市科技局科研項(xiàng)目(No.201260523197-2)

430030 武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬普愛醫(yī)院腎病內(nèi)科

董駿武，E-mail：Dongjunwu@126.com

2017-09-07

2017-11-16)