探尋遺傳病因的先行者
——記國家衛(wèi)生計生委北京老年醫(yī)學研究所副所長楊澤

本刊記者 王 軍

專家簡介：

2017年教師節(jié)收到學生們送來的鮮花

楊澤，醫(yī)學博士，教授?，F(xiàn)任國家衛(wèi)生計生委北京老年醫(yī)學研究所副所長，國家疾病控制中心老年保健中心副主任，中國老年保健醫(yī)學雜志社社長，同時擔任中國老年醫(yī)學學會基礎與轉(zhuǎn)化醫(yī)學分會會長，中國老年保健醫(yī)學研究會健康與轉(zhuǎn)化醫(yī)學分會秘書長，以及中華醫(yī)學會泌尿外科學分會、中華醫(yī)學會老年醫(yī)學分會、中華預防醫(yī)學會骨與關節(jié)病分會、北京醫(yī)學會遺傳學分會常委和多個國內(nèi)外雜志的編委。多年以來，他致力糖尿病、老年癡呆癥、代謝綜合癥的遺傳病因及其發(fā)生的分子機制；強直性脊柱炎的遺傳病因及其發(fā)生的分子機制；中國人健康長壽的基因型—表型的關聯(lián)等研究。曾先后主持國家自然科學基金項目6項，主持和參與主持國家科技部項目11項，主持原國家衛(wèi)生部和北京市項目3項，承擔美國NIH課題3項，主持日本文部省課題2項。累計獲得各級成果獎項17項，發(fā)明專利32項，國內(nèi)外發(fā)表文章500余篇，其中SCI文章130余篇，現(xiàn)有專著10余部。具有豐富的主持國內(nèi)外大型科技合作項目的經(jīng)驗，如承擔WHO DIAMOND計劃（1990-2000），國家“863”計劃（2002AA223031）首席科學家等。

“1.1億”，這是世界衛(wèi)生組織給出的中國糖尿病患者的最新數(shù)據(jù)，它大概占據(jù)了中國成年人總?cè)丝诘氖种弧＜幢惴叛廴?，這個數(shù)字也在全世界超過4億多糖尿病病患中分得了將近三成的比例。不僅如此，中國近半數(shù)成年人目前都處于糖尿病前期狀態(tài)，約有5億人正在悄無聲息地向著一個“甜蜜”的囚籠靠近。

2016年衰老與疾病研討會上，國家衛(wèi)生計生委北京老年醫(yī)學研究所副所長楊澤發(fā)表了一篇題為“中國糖尿病的崛起和未來的趨勢及對策”的演講報告，結(jié)合其多年以來的糖尿病研究工作，全面闡述了糖尿病發(fā)展現(xiàn)狀、病因?qū)W原理、病理變化趨勢以及相關研究方法對策。面臨中國糖尿病患者數(shù)量攀居世界首位，且正以爆炸式規(guī)模增長的發(fā)展現(xiàn)狀，多年來，楊澤孜孜不倦在尋找及時、有效的干預治療手段，意圖讓更多人沖破這“甜蜜”的牢籠。

應需學習 扎根病因?qū)W

生于醫(yī)學世家的楊澤自小就被寄予厚望。高考結(jié)束之際，即便心系計算機，他也以祖訓為先，走上了醫(yī)學之路。作為第四代從醫(yī)人，楊澤于1982年畢業(yè)于中國醫(yī)科大學，后進入中國協(xié)和醫(yī)科大學攻讀碩士學位。隨后，遠赴法國巴黎進修學習生理學，于1991年進入中國預防醫(yī)學科學院繼續(xù)博士深造。

博士期間，他敢為人先，迎難而上，擔任起世界衛(wèi)生組織多國糖尿病計劃中國地區(qū)負責人的重任。這在當時無疑是一個絕對的挑戰(zhàn)，國內(nèi)糖尿病研究狀態(tài)不容樂觀，接下這塊“硬骨頭”意味著一切要從零做起。也許正如人們所言，挑戰(zhàn)有多大收獲就有多大，楊澤用實際行動證明了一個勇敢的“例外”可以創(chuàng)造出一個驚喜的“意外”。他跑遍整個中國版圖，對國內(nèi)22個省市3000多萬名患兒的病例進行了收集、登記，實扎實打地完成前期工作。隨后，他將收集而來的數(shù)據(jù)整理匯總，逐步開展對患兒患病現(xiàn)狀、遺傳基因變異及風險因素等多方面的綜合分析。為了排除當時國內(nèi)Ⅰ型糖尿病在兒童中存在的低發(fā)病率現(xiàn)象造成的數(shù)據(jù)影響，他先后采集80多例患病兒童進行反復驗證，從最大程度上確保了試驗結(jié)果的準確性。如此規(guī)模浩大、數(shù)據(jù)精準的系統(tǒng)研究在國內(nèi)尚屬首次，為我國后期的Ⅰ型糖尿病研究提供了真實、有效的數(shù)據(jù)基礎，同時為醫(yī)學領域的采集歸納工作貢獻出合理的方法依據(jù)。

隨著項目的深入進行，楊澤意識到國內(nèi)現(xiàn)有的專業(yè)知識系統(tǒng)無法滿足DiaMond項目的工作開展需求。他毅然決定出國深造，在完成國內(nèi)的生物化學與免疫學學習后，前往美國匹茲堡大學、意大利帕維亞大學進行更深層次的遺傳學探究?！爱攲W問不足以滿足工作的需要時，深造、進修是給自身充電的一個好的途徑，但前提必須明確的是，這個過程并非是為了摘得一個學位，而是出于對工作的責任?！痹谒磥?，不斷求學的過程是一種應需發(fā)展，并不是執(zhí)著于學位本身，而是順應自身的專業(yè)和科研的需要。

在實驗室進行分子生物學機制檢測試驗操作

赴美期間，他借力前行，連續(xù)利用3項美國NIH課題資助項目，加大對Ⅰ型糖尿病病因?qū)W研究力度，綜合前期國內(nèi)獲得的數(shù)據(jù)分析，將中國的Ⅰ型糖尿病遺傳病因最終鎖定在HLAⅡ類抗原的特異性亞型上，完整、系統(tǒng)地研究了中國Ⅰ型糖尿病起因、形成和發(fā)展，為國內(nèi)糖尿病理論科研開創(chuàng)出新的道路，同時也為臨床治療、預防提供了切實的基礎知識。

十年科研，楊澤坦言把最好的時間都付諸于此。然而時光終不負人心，面對累累碩果，楊澤毅然選擇了馬不停蹄地趕往下一個戰(zhàn)場。為了更加透徹清晰地摸清遺傳脈絡，他在意大利繼續(xù)他的鉆研之路。在系統(tǒng)、完整、扎實地學習和掌握基礎知識的同時，他還結(jié)合當?shù)貙嶋H，展開撒丁島人多發(fā)性硬化和白細胞抗原系統(tǒng)II類基因的關聯(lián)研究等專項課題。

黎巴嫩詩人說過，“我們走得太遠，以至于忘記我們?yōu)槭裁闯霭l(fā)?！辈煌跣模降檬冀K。回顧曾經(jīng)，楊澤放棄臨床醫(yī)學投身學術科研研究，亦有一番自己的熱血?！爱敃r國內(nèi)科研實力孱弱，臨床完全依賴于國外的教科書知識，來源于對臨床實踐的應用進行創(chuàng)新的想法，我們將臨床問題變成一個一個研究課題，希望能夠把科研做好，從而推動中國醫(yī)學的科學發(fā)展?！笔菍︶t(yī)學的熱衷，更是對祖國的熱愛，他明白無論在過去還是現(xiàn)在，生搬硬套永遠解決不了現(xiàn)實的諸多困境，患者千差萬別，病癥也是多樣性的，同一種醫(yī)學方法絕無可能適用所有人。若要給予患者最好的治療效果，必須針對患者之間的個體差異特點制定不同的治療方案，而窘迫之處在于國內(nèi)的理論原理空洞，尚無法支撐解決臨床實踐面臨的一系列問題。關鍵時刻，楊澤選擇站出來做一名探索者和踐行者。

對糖尿病遺傳病因的探究是楊澤在病因科研領域的一個重要戰(zhàn)場?！吧茖W者盡其理，善行者究其難”，楊澤誓要一探究竟。

2001年，結(jié)束了在外的求學漂泊，他選擇回歸祖國懷抱。完成了DiaMond項目研究后，考慮到國內(nèi)迅速崛起的Ⅱ型糖尿病研究，楊澤將科研方向進行重新定位，即刻投身國家“863”“973”計劃課題，主持建立項目研究組，專題探索起中國人群Ⅱ型糖尿病易感基因，并最終成功鎖定5個相關基因。此次課題項目告一段落后，他決定再接再厲，針對中國現(xiàn)有成人Ⅱ型糖尿病流行病學病因，對全國12個省市32000人進行系統(tǒng)基因分析研究報告。該報告成果于2003年在《中華流行病學》《中華內(nèi)分泌代謝》雜志以楊澤為第一作者首次發(fā)表，系統(tǒng)分析了年齡增長與腹部肥胖程度與Ⅱ型糖尿病患病幾率存在明顯的相關關系，闡明二者均為Ⅱ型糖尿病相互獨立的致病風險因素，且通過會互相累加加劇國人糖尿病患病幾率。

多年以來扎根病因?qū)W研究，楊澤已頗具瞻前性。古語云，知己知彼方能百戰(zhàn)不殆?！皩τ诓∫?qū)W不明的疾病進行治療幾乎是不可能的，任何治療都需要一個破譯過程?！钡靡嬗诖饲伴L期對Ⅰ型糖尿病病因?qū)W原理探究的多年經(jīng)驗，楊澤于1999年首創(chuàng)開展強直性脊柱炎的相關研究工作，利用基因定位克隆技術，對白細胞抗原類Ⅰ基因B27進行重點破譯，著眼于正常人對B27有約50%的攜帶率卻不致病原因，進行了長達6年的試驗探索，最終發(fā)現(xiàn)了與強直性脊柱炎有關的Ⅲ類抗原附近的11個突變基因型?；蛐偷陌l(fā)現(xiàn)及相應位置的確認，為強制性脊柱炎后續(xù)的基因治療創(chuàng)造了可能，同時由他建立的推理、破譯的架構(gòu)方式也成為之后醫(yī)學研究領域爭相效仿的方式之一。

緊隨時代 聚焦老年醫(yī)學

在中央黨校老齡健康會議上進行專題報告

人口老齡化是當前世界面臨的重大難題之一，對人類社會的生產(chǎn)發(fā)展有著深刻持久的影響。我國作為人口老齡化程度較高的國家之一，老年人口數(shù)量多，老齡化速度快，使得應對人口老齡化的時間緊迫、任務重大。如何在人口老齡化來臨之際，切實做好老年人防護、安置工作，最大程度地降低人口老齡化帶來的社會阻礙因素，成為近年來研究工作的一大熱點。

其實早在老齡化社會到來之前，楊澤進行Ⅱ型糖尿病研究之際，就已有預見性地開展了老年期疾病和健康長壽基因型關聯(lián)的研究工作。1997年，楊澤及其研究小組深入巴馬山區(qū)，在瑤鄉(xiāng)長壽人群中進行了連續(xù)17年的縱向研究，他們不僅得到了長壽人群第一手的環(huán)境因素信息，還建設性地發(fā)現(xiàn)確定了長壽人群的相關基因。不同于世界已確有的長壽基因形態(tài)，他們在研究巴馬地區(qū)APOEε3/ε3純合子基因，線粒體F單倍型組，CETP I405V, FOXO3全外顯子組，表觀遺傳以及近來參與的中國長壽人群的GWAS中取得了一系列全新的發(fā)現(xiàn)，這些成果直接助力了國際長壽遺傳學的發(fā)展，持續(xù)引得各方關注，同時還得到了廣西省級科研課題4項，榮獲省級科技進步獎三等獎。隨后，他們將一系列成果匯總發(fā)表，其中“廣西巴馬地區(qū)長壽老人ApoE基因多態(tài)性分析”“Gender-specific DNA methylome analysis of a Han Chinese longevity population”等多篇國內(nèi)外相關學術文章，為推動世界長壽基因研究發(fā)展提供了真實、有效的數(shù)據(jù)基礎。

“健康長壽通俗來講就是真正做到使老年人活得好，而活得好意味著健康是首位的?！痹跅顫煽磥恚】甸L壽實際上是追求無痛苦的無疾而終，只有著眼健康，長壽才能有切實的意義。立足老年健康的出發(fā)點，楊澤在老年癡呆、代謝綜合癥等方面做足功夫，且斬獲頗豐：發(fā)現(xiàn)老年癡呆的發(fā)病關鍵是大腦內(nèi)適當?shù)哪懝檀紳舛?；發(fā)現(xiàn)雌、雄激素受體編碼基因突變參與晚發(fā)型阿爾茨海默病發(fā)病機制；發(fā)現(xiàn)代謝綜合癥可治療、可逆轉(zhuǎn)，可降低并發(fā)癥和死亡率；發(fā)現(xiàn)代謝綜合癥與糖尿病、高血壓、心血管疾病有著相同的遺傳背景。

危害老年人健康的常見疾病遠不止如此，而楊澤的研究廣度也還在擴展。即便現(xiàn)代醫(yī)學技術如此發(fā)達，人們依舊是談癌色變。與癌斗爭無外乎與時間賽跑，早診斷早發(fā)現(xiàn)早治療，爭取最大的時間限度才有可能杜絕癌細胞的肆虐?！盁o創(chuàng)性早期檢測前列腺癌的一種尿檢技術”是楊澤眾多發(fā)明中的一項，它避免了因傳統(tǒng)穿刺檢測給受測者帶來的痛苦，利用膠體金試紙上特有的融合基因作出判斷。2010年，為了響應原國家衛(wèi)生部下達部署的前列腺前期診斷項目，楊澤聯(lián)合天津地區(qū)兩所大型醫(yī)院，針對前列腺癌發(fā)病人群、發(fā)病年齡高峰、發(fā)作規(guī)律及基因特性等多方面進行深入研究，結(jié)合收集到的大量前列腺患者腫瘤組織樣本分析、試驗，利用二代測序技術、表達譜測序技術，成功發(fā)現(xiàn)中國人特有的融合基因，進而順利實現(xiàn)了該技術發(fā)明。這一技術的應用簡化了前列腺癌的早期檢測的繁瑣程序、節(jié)約了檢測成本，同時免除了受測者的身心痛苦，為定向監(jiān)測醫(yī)學領域的發(fā)展做出杰出的貢獻。

理論成果往往三言兩語便可輕易闡明，但通向成果經(jīng)歷的種種辛酸，個中體會也只有真正的科研人才能懂得?！安灰鎏岢鰡栴}的人，要做解決問題的人”，這是楊澤時刻告訴自己的話。在他眼里，任何工作都會遭遇各種問題，如何找尋解決問題的動力才是根本。對他個人而言，動力是源于自身對科研的興趣，一旦有了興趣，科研問題更像是一個個等待征服的挑戰(zhàn)，每次挑戰(zhàn)成功都會獲得前所未有的滿足感，都是對自身進步的一次肯定，過程中的苦和累也就淡化了。

和畢業(yè)研究生合影

自樹樹人 甘為發(fā)展助力

醫(yī)學研究旨在發(fā)現(xiàn)臨床常見多發(fā)疾病與健康問題的理論原理及闡明方式方法，為了更好地開展研究計劃，就必不可少地需要做諸多周密細致的設計，進行大規(guī)模研究隊伍培訓，并嚴格按照研究方案建立隊列人群，根據(jù)國際標準診斷受試者，進行性別、年齡匹配篩選，采集個人信息、臨床信息、生物標本，建立數(shù)據(jù)庫和樣本庫，再轉(zhuǎn)移至實驗室進行遺傳學研究工作。楊澤深刻地了解，大量的信息采集、反復試驗、重復論證單靠一人之力是無法完成的，團隊之間的配合尤為重要。

對于團隊，對于實驗室，對于自己長期以來任職的研究所，楊澤有著很深的感情?；仡?996年來到老年醫(yī)學研究所之初，一切都尚不完整。但相對而言，問題的出現(xiàn)也代表著解決問題的開始，科室門類單一就建立起來，專業(yè)稀少就組建起來，生源不足就培養(yǎng)起來。一項項問題，一項項解決?？梢哉f，他見證了老年醫(yī)學研究所發(fā)展。如今的老年醫(yī)學研究所經(jīng)過長期的建設，已經(jīng)成長為擁有一整套特色研發(fā)體系及相應配套研究試驗科室。以老年醫(yī)學為研究核心，以老年常見疾病的發(fā)病機制、診斷與防治研究以及延緩衰老過程的研究為重點的唯一國家級老年醫(yī)學研究重要基地。多年以來，研究所堅持“基礎研究與臨床研究相結(jié)合，理論研究與應用研究相結(jié)合，科研與開發(fā)相結(jié)合”的指導方針，以應用基礎研究與應用研究為主，重視基礎研究，加強開發(fā)研究，在老年醫(yī)學范疇心腦血管病和糖尿病防治研究等方面都取得了顯著的成果。建所至今，研究所還多次承擔國家級課題研究項目，榮獲國家科技進步獎、原衛(wèi)生部科技進步獎等多項殊榮。楊澤作為早期開創(chuàng)者之一，目睹了研究所逐步壯大，時常感慨于正是得益于多年來團隊堅苦創(chuàng)業(yè)精神的傳承和勇于開拓創(chuàng)新的良好學術風氣，才使得研究所從科研、教學到臨床得到全面的發(fā)展。

“做人先做己，為師為范”，這是老年醫(yī)學研究所培養(yǎng)學生最重要的一條行為準則?！皫煼秲勺钟肋h記在心里，老師做不好典范是教不好學生的，老師一定要站在科學前沿，提出創(chuàng)新性問題，否則學生很難培養(yǎng)出來。特別是現(xiàn)在的學生聰明、視野開闊，會自主獲得大量信息，老師需要做的是加以引導，言傳身教，教給學生的不僅僅是技術，更是開拓的思路，建立做研究的思維方式和解決問題的能力。”楊澤如是說道。同時他還強調(diào)，對于學生的交流、了解和尊重也是不可或缺的，和學生講明學術研究的利害關系及關系到其自身的利益關系，將學生從被動接受轉(zhuǎn)換為主動性學習，在科研培養(yǎng)過程中十分重要。

埋首科研工作的同時，楊澤也不忘緊跟國際相關領域最新研究進展，關注時事熱點格局。他認為老年人是中國未來經(jīng)濟發(fā)展的一大增長點，人們對于自身老年時期到來的超前關注，將在很大程度上促進我國老年產(chǎn)業(yè)多方面發(fā)展。但我國老齡化嚴重，老年人面臨的艱難處境亦不可忽視，還是需要相關部門出臺保障老年人衛(wèi)生醫(yī)療健康及醫(yī)養(yǎng)方面的政策。在科研展望與自身努力的方向?qū)用?，楊澤表示希望自己能發(fā)揮余熱，多做一些基礎工作，在老年醫(yī)學領域做更多政策性、引導性的支持。同時他還對出青年科研工作者寄予了殷切希望，他認為新一代年青人的起點、位置都相對較高，同時有上一代搭建的科研階梯作為助力，完全有能力、有機會將傳統(tǒng)的跟蹤創(chuàng)新導向原始創(chuàng)新，帶領中國走向世界的前端。