單鈺瑩 陸才德

自噬是一種分解代謝過程，當(dāng)機(jī)體營養(yǎng)缺乏時(shí)，其在發(fā)育、分化、體內(nèi)平衡和細(xì)胞存活中起關(guān)鍵作用[1]。自噬常被饑餓、蛋白質(zhì)聚集和其他形式的應(yīng)激（如氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激）誘導(dǎo)[2]，而后出現(xiàn)巨噬細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)膜性結(jié)構(gòu)包裹細(xì)胞質(zhì)的一部分，形成雙膜囊泡，通常稱之為自噬小體[1]。自噬小體隨后與溶酶體融合，在成熟過程中被溶酶體蛋白酶降解。除了保持細(xì)胞內(nèi)代謝的穩(wěn)態(tài)外，自噬參與多種腫瘤疾病的發(fā)生[3]。有研究表明，自噬在肝臟疾病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，自噬失調(diào)與病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）均相關(guān)[2，4]。本文分別從自噬對(duì)HCC的正向與反向兩方面作用，介紹自噬在HCC發(fā)生、發(fā)展中所起的作用，以及自噬相關(guān)試劑對(duì)HCC的影響研究綜述如下。

1 自噬抑制HCC

有研究表明，在肝臟中自噬起到抑癌作用，抑制自噬可促HCC的發(fā)展；Beclin-1雜合性破壞的小鼠模型中檢測到細(xì)胞增殖增加和自噬減少，癌前病變的發(fā)展受到促進(jìn)，發(fā)生惡性腫瘤的概率增加；缺少編碼Beclin-1調(diào)節(jié)蛋白（稱為AMBRA1）基因的一個(gè)拷貝的小鼠也發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展[5]。這種腫瘤發(fā)生的主要原因可能是由于退化的線粒體和/或過氧化物酶體的活性氧簇（ROS）會(huì)增加基因組不穩(wěn)定性，最終導(dǎo)致自發(fā)性腫瘤形成。最近研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌前期，Atg5基因的沉默會(huì)引起自噬的缺失進(jìn)而促進(jìn)枯否細(xì)胞產(chǎn)生炎性因子和纖維因子；巨噬細(xì)胞缺乏自噬反應(yīng)時(shí)會(huì)引起NF-κB信號(hào)通路強(qiáng)化及IL-1α/β表達(dá)增加，進(jìn)而促進(jìn)線粒體ROS介導(dǎo)的炎癥和纖維化，最終促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展；反之，阻斷線粒體ROS或IL-1受體均會(huì)阻止由Atg5基因敲除引起的纖維化、炎癥和腫瘤形成[6]。

SQSTM1也是自噬過程中的重要因子，在癌旁組織中檢測不到，但在HCC腫瘤組織中表達(dá)[7]。在人類HCC細(xì)胞中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了磷酸化SQSTM1和KEAP1的陽性聚集結(jié)構(gòu)，其表達(dá)受NRF2調(diào)節(jié)，過表達(dá)與磷酸化會(huì)使KEAP1失活，從而形成正反饋環(huán)加速NRF2的活化[8]，進(jìn)而可以靶向延遲HCC細(xì)胞的生長[9]。持續(xù)感染HBV或HCV的HCC細(xì)胞中可檢測到自噬體受損，SQSTM1磷酸化與NRF2激活。mTORC1可直接參與SQSTM1的磷酸化，因此可作為此通路中NRF2激活的限速關(guān)鍵因子[9]，從而負(fù)向調(diào)節(jié)自噬[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠HCC前體細(xì)胞中的SQSTM1過表達(dá)通過活化mTORC1和NRF2來驅(qū)動(dòng)HCC發(fā)生[11]。PI3K-AKT-mTORC1信號(hào)通路中促癌基因的突變（如TSC1、TSC2和PTEN）也可調(diào)節(jié)自噬，肝特異性PTEN或TSC1基因敲除的小鼠發(fā)生HCC也與SQSTM1介導(dǎo)的NRF2激活相關(guān)[12]。HCC發(fā)生時(shí)通常NRF2或KEAP1存在體細(xì)胞突變，這種突變通常導(dǎo)致NRF2的持續(xù)激活，幫助腫瘤細(xì)胞抵抗氧化損傷和自噬，因此這兩種基因都被認(rèn)為是癌癥驅(qū)動(dòng)因素[13]。上述機(jī)制表明SQSTM1-KEAP1-NRF2軸有助于腫瘤生長。除此之外，NRF2還可將葡萄糖和谷氨酰胺重新定向?yàn)橛欣谀[瘤細(xì)胞生長的合成代謝途徑（包括戊糖磷酸途徑、嘌呤核苷酸合成、谷胱甘肽合成和谷氨酸分解），這種代謝重組也可促進(jìn)HCC發(fā)生、發(fā)展[11]。另有研究發(fā)現(xiàn)，SQSTM1 蛋白還可通過 NF-κB、Wnt/β-連環(huán)蛋白等多種信號(hào)通路促進(jìn)HCC形成[14]。

上述研究均為自噬抑制HCC學(xué)說提供了相關(guān)證據(jù)。從機(jī)制方面分析，可能的原因?yàn)椋鹤允扇狈?dǎo)致錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)合成，失調(diào)的線粒體聚積，活性氧產(chǎn)生和氧化應(yīng)激的發(fā)生，導(dǎo)致DNA損傷增加和雙鏈DNA斷裂積累，細(xì)胞轉(zhuǎn)化階段的染色體不穩(wěn)定，進(jìn)而促進(jìn)癌癥發(fā)生。

2 自噬促進(jìn)HCC

近年來，越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)自噬可促進(jìn)HCC發(fā)生、發(fā)展。由于部分細(xì)胞發(fā)生自噬后可向其余存活癌細(xì)胞提供氨基酸、脂肪酸和生存所需的能量，因此這種細(xì)胞降解作用可以支持癌細(xì)胞增殖，這種作用在缺血、缺氧等惡劣條件下可幫助腫瘤細(xì)胞存活[15]。研究發(fā)現(xiàn)，為維持其快速增殖，癌細(xì)胞在進(jìn)展和轉(zhuǎn)移時(shí)需要豐富的營養(yǎng)和氧供，生長因子被剝奪的動(dòng)物細(xì)胞需要通過自噬維持細(xì)胞的存活[16]。

自噬反應(yīng)增多與HCC的腫瘤進(jìn)展和預(yù)后不良均相關(guān)[17]。在非小細(xì)胞肺癌小鼠模型中，自噬的缺失可抑制KRAS對(duì)腫瘤發(fā)生的驅(qū)動(dòng)作用[18]。胰腺癌小鼠模型中自噬可阻斷p53的激活，從而促進(jìn)RAS誘導(dǎo)癌細(xì)胞生長[19]。在HCC中也存在類似研究，肝特異性ATG5敲除小鼠可以誘導(dǎo)p53等多種抑癌因子，在p53缺乏的野生型小鼠中敲除ATG5可誘使HCC轉(zhuǎn)為良性肝腺瘤[20]。鞘氨醇激酶1（SPHK1）可誘導(dǎo)TNF受體相關(guān)因子2（TRAF2）介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞/自噬活化，加速CDH1/E-鈣黏蛋白溶酶體降解并誘導(dǎo)上皮 -間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[21]。有證據(jù)表明，50%～60%的腫瘤在缺氧條件下表現(xiàn)出自噬反應(yīng)增多[22]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，合并乙型肝炎時(shí)，肝癌細(xì)胞中ATG5和ATG12 mRNA的表達(dá)明顯升高，且腫瘤組織較癌旁組織中ATG5-ATG12蛋白表達(dá)水平升高。同時(shí)該項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)自噬激活時(shí)，肝癌細(xì)胞系感染HBV后再敲除ATG12基因，肝癌細(xì)胞凋亡百分比增加11.4%，但同樣處理普通肝癌細(xì)胞系時(shí)凋亡比無明顯改變。因此，也許ATG12是一針對(duì)HBV-HCC的靶向因子[23]。AKT/PI3K通路為腫瘤中作用范圍較廣的一條通路，AKT抑制劑1/2（AKTi-1/2）可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生保護(hù)性自噬，自噬抑制劑（3-甲基腺嘌呤、氯化銨和巴弗洛霉素A1）處理或Beclin-1 siRNA敲除可抑制自噬的發(fā)生并顯著增強(qiáng)AKTi-1/2誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞死亡和細(xì)胞凋亡；研究結(jié)果表明自噬反應(yīng)是HCC細(xì)胞中AKTi-1/2的主要抗性因子[24]。

3 自噬抑制劑治療HCC

由于自噬可維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，癌細(xì)胞也需要自噬來對(duì)抗應(yīng)激從而保證細(xì)胞的存活，這種對(duì)抗作用對(duì)HCC藥物也有一定影響。自噬抑制劑可以阻止自噬的促腫瘤生存效應(yīng)，與抗HCC藥物聯(lián)用時(shí)可增強(qiáng)細(xì)胞毒性。高濃度的溶酶體抑制劑巴弗洛霉素(BafA1）對(duì)多種癌癥均顯示出細(xì)胞毒性。BafA1在G1期誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，并加速LC3轉(zhuǎn)化，促進(jìn)p62/SQSTM1表達(dá)，抑制溶酶體降解，從而阻斷自噬流，進(jìn)而誘導(dǎo)HCC細(xì)胞死亡。因此，BafA1或許可以成為HCC的治療手段之一[25]?，F(xiàn)已有抗癌藥物和自噬抑制劑如氯喹（CQ）和羥氯喹（HCQ）聯(lián)用治療各類癌癥的臨床試驗(yàn)[26]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CQ和HCQ可通過沉淀質(zhì)子來增加溶酶體的pH從而阻止酸性溶酶體降解，即阻止自噬的最后階段[27]。據(jù)報(bào)道，多種化療藥物及靶向藥物均會(huì)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞發(fā)生保護(hù)性自噬，從而增加耐藥，但聯(lián)用自噬抑制劑可以增強(qiáng)奧沙利鉑、順鉑、5-氟尿嘧啶和索拉非尼對(duì)HCC的療效[28]。HCC異種移植物中，奧沙利鉑與CQ的組合相較任一單藥使用均顯示出更明顯的抑制腫瘤作用。類似地，在HCC細(xì)胞系中予CQ和索拉非尼共同給藥，可觀察到兩者聯(lián)用發(fā)揮出顯著的腫瘤抑制作用。此外，HCC細(xì)胞系中，Atgs的沉默可抑制特異性自噬功能，并促進(jìn)化療藥物誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。近期研究表明，熱休克轉(zhuǎn)錄因子1（HSF1）可增強(qiáng)Atg4B基因啟動(dòng)子（-1429至-1417）的轉(zhuǎn)錄活性，研究者進(jìn)一步通過裸鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)HSF1或Atg4B的敲除可增強(qiáng)表柔比星(EPI)在體內(nèi)的抗HCC作用。這些結(jié)果表明，HSF1可促進(jìn)Atg4B表達(dá)，通過增強(qiáng)保護(hù)性自噬來降低HCC細(xì)胞對(duì)EPI的敏感性，這項(xiàng)結(jié)果提示“HSF1/Atg4B/保護(hù)性自噬”途徑可能是開發(fā)肝癌敏感化療藥物的新靶點(diǎn)[29]。也有研究發(fā)現(xiàn)，漢黃岑素聯(lián)用索拉非尼時(shí)可有效抑制其誘導(dǎo)的自噬，從而更有效地殺死人類HCC細(xì)胞[30]。而奧沙利鉑，5-氟尿嘧啶和吡柔比星（THP）等抗腫瘤試劑治療也被證實(shí)可顯著誘導(dǎo)LncRNA HULC表達(dá)和保護(hù)性自噬發(fā)生。HULC的沉默可抑制保護(hù)性自噬，自噬受到抑制后HCC細(xì)胞對(duì)3種藥物的敏感性均增強(qiáng)。HULC的異位表達(dá)誘導(dǎo)HCC細(xì)胞自噬與穩(wěn)定無聲信息調(diào)節(jié)蛋白1（Sirt1）密切相關(guān)。另外，HULC可上調(diào)泛素特異性肽酶22（USP22）的表達(dá)，減少泛素介導(dǎo)的Sirt1蛋白降解。因此有學(xué)者認(rèn)為，“HULC/USP22/Sirt1/保護(hù)性自噬”通路的激活會(huì)減弱HCC細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性[31]。多柔比星（Dox）也被認(rèn)為誘導(dǎo)自噬發(fā)生，抑制Dox誘導(dǎo)的自噬可促進(jìn)HCC細(xì)胞凋亡。在30例HCC患者中研究發(fā)現(xiàn)，miR-26a/b在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)顯著下調(diào)，與自噬啟動(dòng)蛋白ULK1的表達(dá)水平負(fù)相關(guān)。miR-26a/b通過靶向ULK1在初始階段抑制自噬通量，而后進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了miR-26a/b過表達(dá)可增強(qiáng)HCC細(xì)胞對(duì)Dox的敏感性，并發(fā)現(xiàn)其通過抑制自噬來促進(jìn)細(xì)胞凋亡[32]。

4 自噬激活劑治療HCC

許多研究聚焦于自噬發(fā)生對(duì)腫瘤細(xì)胞的保護(hù)性作用，由此進(jìn)行藥物相關(guān)實(shí)驗(yàn)。PI3K/Akt/mTOR途徑是癌細(xì)胞中細(xì)胞增殖、生長、存活、蛋白質(zhì)合成和葡萄糖代謝的主要調(diào)節(jié)通路。mTOR抑制劑在HCC中顯示出抗腫瘤活性，這表明靶向該途徑可能有益于HCC的治療。雷帕霉素及其衍生物作為mTOR抑制劑，是常見的自噬誘導(dǎo)劑。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素在25例晚期HCC患者中顯示出抗腫瘤作用[33]。肝移植后予基于雷帕霉素的免疫抑制方案可改善HCC患者OS[34]。然而，由于每種藥物的臨床數(shù)據(jù)不足，推廣雷帕霉素及其衍生物尚為時(shí)過早。曾有學(xué)者認(rèn)為依維莫司（RAD001）在人類HCC的異種移植模型中顯示抗腫瘤活性[34]；然而，有研究顯示，它在Ⅲ期試驗(yàn)中對(duì)生存和疾病進(jìn)展沒有益處[35]。相比之下，更多的靶向mTOR與RAD001和PI3K/mTOR雙重抑制劑在HCC的小鼠模型中可增加腫瘤自噬/線粒體自噬，減少腫瘤大小，顯示出更大的功效[36]。最近發(fā)現(xiàn)一種CDK4/6抑制劑帕博昔布（Palbociclib）對(duì)于治療HCC具有重大臨床意義。帕博昔布被證實(shí)可通過激活A(yù)MP激活蛋白激酶（AMPK）和抑制蛋白磷酸酶5（PP5）從而誘導(dǎo)HCC細(xì)胞的自噬和凋亡。因此帕博昔布可能成為另一針對(duì)肝癌細(xì)胞自噬及凋亡的靶向藥物[37]。另有研究發(fā)現(xiàn)，聚胺亞精胺可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬，啟動(dòng)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，從而阻止肝纖維化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生。研究人員發(fā)現(xiàn)MAP1S可正向調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的自噬流量，MAP1S缺陷小鼠中位生存期降低20%，并且在應(yīng)激下進(jìn)展為嚴(yán)重的肝纖維化和HCC。用亞精胺處理的野生型小鼠或細(xì)胞通過消耗溶質(zhì)HDAC4增加MAP1S穩(wěn)定性和自噬信號(hào)?？诜喚房裳娱L小鼠的壽命，終生給藥可以將生命延長25%，也減少了由化學(xué)物質(zhì)引起的肝纖維化和肝癌病灶。更重要的是，亞精胺的影響依賴于MAP1S介導(dǎo)的自噬。此研究為口服亞精胺的治療提供了臨床前證據(jù)[38]。

5 小結(jié)與展望

自噬不僅是簡單的細(xì)胞代謝過程，更參與肝臟纖維化、慢性炎癥甚至肝癌的發(fā)生、發(fā)展。自噬在肝癌中起著雙重作用，也許與HCC腫瘤的異質(zhì)性、腫瘤細(xì)胞狀態(tài)、腫瘤存在環(huán)境均相關(guān)。因此，HCC發(fā)生自噬的復(fù)雜性或需要個(gè)性化的管理方法。雖然研究表明自噬調(diào)節(jié)劑可作為HCC的高潛力治療方法，但這些自噬調(diào)節(jié)劑的效果與安全性仍需臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。關(guān)于自噬的多樣化和復(fù)雜過程尚未確定，臨床仍需確定自噬的具體分子機(jī)制，以尋找新的治療靶點(diǎn)，并克服對(duì)當(dāng)前治療的耐藥性。另外，相關(guān)生物調(diào)節(jié)劑及自噬相關(guān)生物標(biāo)記因子仍待發(fā)掘。

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