曾桄?zhèn)?陳靜娟 劉國志 張正輝 李云波

1)廣東佛山市第一人民醫(yī)院同濟康復(fù)醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科，廣東 佛山 528000 2)廣東佛山市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 佛山 528000

僵人綜合征(Stiff-person syndrome，SPS)是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，于1956年由MOERSCH首先報道[1]，以持續(xù)性或波動性軀干和下肢肌肉過度收縮，僵硬及痛性肌肉痙攣為特征，易由外刺激引發(fā)，臨床表現(xiàn)形式多樣，早期缺乏特異性，容易誤診。隨著該疾病抗谷氨酸脫羧酶65(GAD65)自身抗體的發(fā)現(xiàn)，有研究將該疾病被歸類為免疫介導(dǎo)的運動障礙[2-4]?，F(xiàn)將廣東佛山市第一人民醫(yī)院同濟康復(fù)醫(yī)院收治的1例患者結(jié)合文獻復(fù)習(xí)報告如下。

1 臨床資料

1.1一般資料患者男，49歲。因“反復(fù)腰部、雙下肢肌肉僵硬3 a”于2015-04入院?；颊哂? a前無明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)腰部肌肉僵硬疼痛，嚴重時難忍受，伴大汗淋漓，漸出現(xiàn)雙側(cè)下肢肌僵硬，受聲音刺激或驚嚇時加重，癥狀明顯時下蹲困難、行走困難，休息放松后能減輕；于快速通過馬路或跑步時易跌倒。入院1 a前加重，姿勢步態(tài)異常如孕婦走路，腹部僵硬，嚴重時如鐵皮樣僵硬強直。多次于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷：腰椎間盤突出，周圍神經(jīng)病變，原發(fā)性側(cè)索硬化癥，給予營養(yǎng)神經(jīng)、硝基安定等治療，癥狀反復(fù)?；颊咂鸩∫詠?，睡眠欠佳，大、小便正常。體格檢查：雙下肢肌張力增高，四字征陽性，左側(cè)Babinski征自發(fā)陽性，余神經(jīng)系統(tǒng)無陽性體征。

1.2影像學(xué)檢查頭顱MRI未見異常，頸椎、胸椎、腰椎MRI：腰4/5、腰5/骶1椎間盤膨出，雙側(cè)神經(jīng)根管輕度受壓狹窄。脊髓未見明確異常，椎管未見占位。肌電圖檢查：左腓腸肌、右脛前肌靜息期呈持續(xù)性正常運動單位電位發(fā)放；右股內(nèi)側(cè)肌靜息期可見正常運動單位電位發(fā)放。左腓總神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。右脛神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。左及右腓淺神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。左及右脛神經(jīng)H反射潛伏期正常。

1.3實驗室檢查谷氨酸脫羧酶抗體GAD陽性(+)，抗核抗體 ANA陽性(+) 1：100。ANA染色模型：ANA模式 均質(zhì)型；抗雙鏈DNA抗體 ds-DNA抗體 陰性，抗心磷脂抗體(IgG)ACL-IgG 陰性；抗心磷脂抗體(IgM)ACL-IgM 陰性。補體C3 、C4、CH50 正常。 腫瘤指標(biāo)陰性。

1.4治療及預(yù)后入院后診斷為SPS，給予安定5 mg tid，氯硝安定1 mg qn，鹽酸乙哌立松50 mg tid治療，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，行走穩(wěn)健，肌張力恢復(fù)正常，四字征陰性，病理征陰性。復(fù)查肌電圖：右腓腸肌、雙脛前肌肌電圖靜息期狀態(tài)未見失神經(jīng)電位，未見持續(xù)性的正常運動單位電位，運動單位平均波幅、時限、多相波正常。右脛神經(jīng)、右腓總神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度及波幅正常。右腓淺神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度及波幅正常。右脛神經(jīng)F波潛伏期及出現(xiàn)率正常。隨訪觀察18個月，目前患者病情穩(wěn)定，生活自理，療效滿意。

2 討論

SPS是以GABA抗體介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)損害，導(dǎo)致軀干和四肢肌肉不隨意性收縮、波動性僵硬及伴肌痛性痙攣為特征的少見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。這種疾病好發(fā)于30～60歲人群，80%以上典型的SPS的患者有抗谷氨酸脫羧酶65(GAD65)自身抗體[5]，部分患者伴隨1型糖尿病[6]，部分有風(fēng)濕因子陽性[3]及腫瘤指標(biāo)陽性[4，7]。

SPS病因及發(fā)病機制目前尚未完全清楚，可能與遺傳、神經(jīng)生理、免疫反應(yīng)等有關(guān)[2]。該病多為散發(fā)型，神經(jīng)生理方面主要為兒茶酚胺神經(jīng)系統(tǒng)與GABA系統(tǒng)失衡[8]，脊髓運動神經(jīng)元失去GABA的抑制，當(dāng)運動神經(jīng)元過度興奮后引起突發(fā)性肌強直痙攣。當(dāng)谷氨酸脫羧酶(GAD) 作為蛋白質(zhì)抗原被GAD抗體所結(jié)合，造成GABA合成減少或功能障礙，其對脊髓運動神經(jīng)元的抑制作用減輕，脊髓運動神經(jīng)元持續(xù)過度興奮而出現(xiàn)持續(xù)性僵硬和陣發(fā)性痙攣。 部分報道[9]患者發(fā)病前有感染史，腦脊液中發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白升高及寡克隆帶陽性[8]，血液中可檢出自身免疫性抗體，提示可能與自身免疫異常有關(guān)。

SPS起病隱襲，常為慢性波動性，病程長短不一，為數(shù)天到數(shù)月不等，本例長達數(shù)年。早期主要累及頸部、軀干肌肉，逐步累及四肢近端肌肉，以下肢為主。隨著病情進展，常見軀干、四肢及頸部肌肉持續(xù)性或波動性僵硬，腹肌堅實，由于主動肌和拮抗肌同時受累，可使相應(yīng)部位運動功能障礙、關(guān)節(jié)固定，隨意活動受限，嚴重時關(guān)節(jié)被固定為僵人樣姿勢。精神緊張、聽覺及體感刺激誘發(fā)均可使癥狀加重，引起痛性痙攣發(fā)作。發(fā)作時病人可出現(xiàn)劇烈疼痛、哭喊、驚恐、大聲嚎叫、出汗、心律不齊等表現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)檢查除肌僵硬及由此引起的運動障礙外，尚可出現(xiàn)姿勢步態(tài)異常，有報道可伴有錐體束陽性[10]，其余多無異常體征。肌電圖靜息電位呈持續(xù)性的正常動作電位，肌電活動在入睡或使用地西泮后會減弱或消失?？赡茉谒邥r錐體細胞處于靜息狀態(tài)，錐體束纖維的興奮性沖動亦解除，故此時肌肉松弛，癥狀緩解，肌電圖顯示持續(xù)運動單位消失。頭顱、脊髓MRI大多數(shù)無異常。本病例符合SPS表現(xiàn)，患者出現(xiàn)四字征陽性、Babinski征自發(fā)陽性，治療后體征能消失，可能與下肢肌肉處于持續(xù)收縮狀態(tài)有關(guān)。

SPS應(yīng)與破傷風(fēng)、先天性肌強直、強直性脊柱炎、肌張力障礙、遺傳性共濟失調(diào)、癔病等疾病相鑒別[11-12]，治療方面苯二氮類是目前治療本病的首選藥物，安定可通過提高GABA引起脊髓內(nèi)突觸前抑制來實現(xiàn)其肌松作用[13]。但安定劑量因人而異，需從小劑量開始，逐漸增加，好轉(zhuǎn)后緩慢遞減至停藥。氯硝安定口服效果也較好。因目前傾向于SPS是自身免疫性疾病，有報道用免疫抑制劑(利妥昔單抗)[14]、皮質(zhì)激素、靜脈用免疫球蛋白[14]或血漿置換療法[2]治療有效，此外有應(yīng)用肌肉松弛劑、抗驚厥藥及肉毒毒素有效的報告[10]。本病例使用苯二氮類藥物聯(lián)合肌肉松弛劑治療，效果滿意。

[1] MOERSCH F P，WOLTMAN H W.Progressive fluctuating muscular rigidity and spasm ("stiff-man" syndrome)；report of a case and some observations in 13 other cases[J].Proc Staff Meet Mayo Clin，1956.31(15)：421-427.

[2] BALINT B，VINCENT A，MEINCK H M，et al Movement disorders with neuronal antibodies：syndromic approach，genetic parallels and pathophysiology[J].Brain，2018，141(1)：13-36.

[3] BAE S S，YEUNG S N，CHAN C C.Treatment and Resolution of Filamentary Keratitis in a Patient with Stiff Person Syndrome[J].Cornea，2018，37(2)：258-259.

[4] LIM T T.Paraneoplastic autoimmune movement disord-ers[J].Parkinsonism Relat Disord，2017，44：106-109.

[5] 李澎，尹又，莊建華.僵人綜合征的研究進展[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2016，42(9)：569-571.

[6] 李萍，梁琳瑯，陳若然，等.僵人綜合征合并成人隱匿性自身免疫糖尿病一例及文獻回顧[J].中華糖尿病雜志，2017，9(1)：50-53.

[7] SYS Y，TEO J Y，YONG K P，et al.Paraneoplastic Stiff Person Syndrome Secondary to Pancreatic Adenocarcinoma[J].J Gastrointest Surg，2018，22(1)：172-174.

[8] BAIZABAL-CARVALLO J F，ALONSO-JUAREZ M.Cerebellar disease associated with anti-glutamic acid decarboxylase antibodies：review[J].J Neural Transm (Vienna)，2017，124(10)：1 171-1 182.

[9] 楊會芳，蘇江華，張靜，等.僵人綜合征誤診臨床分析[J].臨床誤診誤治，2016，29(2)：47-49.

[10] 張瑤，李玲，謝春.僵人綜合征8例診療分析[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2016，23(2)：113-116.

[11] RAZMEH S，HABIBI AH，SINA F，et al.Stiff person case misdiagnosed as conversion disorder：A case report[J].Caspian J Intern Med，2017，8(4)：329-331.

[12] FUKUTAKE T.From 'Involuntary Movements' to 'Movement Disorders'[J].Brain Nerve，2017，69(12)：1 359-1 371.

[13] ESPLIN N E，STELZER J W，LEGARE T B，et al.Difficult to Treat Focal，Stiff Person Syndrome of the Left Upper Extremity[J].Case Rep Neurol Med，2017，2017：2580620.

[14] DALAKAS M C，RAKOCEVIC G，DAMBROSIA J M，et al.A double-blind，placebo-controlled study of rituximab in patients with stiff person syndrome[J].Ann Neurol，2017，82(2)：271-277.