藺婷婷，魏傳梅，孫紹偉，竇 冕，馬 靜

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濱州 256603)

卡馬西平是常用抗癲癇藥，也用于治療三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛及情感障礙等[1]。但是卡馬西平使用不當(dāng)，會(huì)引起中毒而產(chǎn)生多種不良反應(yīng)。現(xiàn)報(bào)道臨床藥師參與的1例急性誤服卡馬西平中毒患兒的治療實(shí)踐，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)卡馬西平中毒解救用藥相互作用，尤其是奧美拉唑可導(dǎo)致卡馬西平蓄積，影響中毒解救，以及血藥濃度監(jiān)測(cè)在中毒解救中的作用進(jìn)行探討。

1 病例資料

2017年12月21日，某2歲男性患兒，約3 h前有誤服“卡馬西平”可能，出現(xiàn)意識(shí)不清，呼之不應(yīng)，精神反應(yīng)差；1 h前間斷出現(xiàn)抽搐，抽搐3次，表現(xiàn)為意識(shí)不清，頸后仰，雙眼上翻，唇周無青紫，口吐泡沫，四肢強(qiáng)直，尿失禁，持續(xù)約5 min緩解，緩解后仍意識(shí)不清，立即在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院靜脈滴注“地塞米松5 ml、20%甘露醇100 ml”、靜脈注射“苯巴比妥0.1 g”；由120急診送入濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院。入院體格檢查：體溫36.7 ℃，脈搏110次/min，呼吸25次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)101/49 mm Hg，體質(zhì)量15 kg。患兒入院后完善必要輔助檢查，立即給予吸氧(氧流量3 L/min)、心電監(jiān)護(hù)，建立靜脈通路。入院診斷：(1)“癲癇持續(xù)狀態(tài)”；(2)“藥物中毒(卡馬西平)？”；(3)“腦炎？”。

2 主要治療經(jīng)過

因不能除外藥物中毒，故給予患兒0.9%氯化鈉注射液洗胃；同時(shí)，給予納洛酮促醒，呋塞米減輕水鈉潴留，維生素C、奧美拉唑保護(hù)胃腸道，還原性谷胱甘肽護(hù)肝，補(bǔ)液維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，甘露醇減輕腦細(xì)胞水腫等治療。入院當(dāng)日，通過血藥濃度檢測(cè)確定卡馬西平中毒，轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科病房進(jìn)行連續(xù)性血液凈化12 h；入院第2日，進(jìn)行連續(xù)性血液凈化9 h，血漿置換500 ml。給予患兒血液濾過治療，縮短卡馬西平半衰期，快速降低卡馬西平血藥濃度，改善患兒臨床癥狀，減少卡馬西平對(duì)組織器官的損害。入院第2日清晨，復(fù)查卡馬西平血藥濃度較前下降，考慮目前治療有效，繼續(xù)給予血漿置換，爭(zhēng)取盡早徹底清除毒物。經(jīng)治療，患兒神志轉(zhuǎn)清，病情平穩(wěn)，復(fù)查卡馬西平血藥濃度為3.2 μg/ml，于12月24日出院。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 卡馬西平血藥濃度監(jiān)測(cè)

患兒入院急查卡馬西平血藥濃度為18.5 μg/ml(安全范圍為4～12 μg/ml)，確證中毒診斷；血液凈化治療19 h后監(jiān)測(cè)血藥濃度1次，卡馬西平血藥濃度為11.3 μg/ml；血液凈化治療32、40 h后分別監(jiān)測(cè)血藥濃度1次，卡馬西平血藥濃度分別為4.6、3.2 μg/ml。

3.2 卡馬西平中毒解救用藥分析

(1)苯巴比妥可加速卡馬西平代謝，將其的半衰期縮短至9～10 h。(2)納洛酮可以拮抗急性卡馬西平中毒等應(yīng)激狀態(tài)下引起的大量?jī)?nèi)源性阿片肽所產(chǎn)生的病理生理效應(yīng)，特別是逆轉(zhuǎn)呼吸、循環(huán)抑制和意識(shí)障礙，提高搶救成功率，效果良好[2]。(3)呋塞米屬于強(qiáng)效袢利尿藥，能加快患者排尿，增加排尿量，促進(jìn)患者體內(nèi)的卡馬西平排泄。(4)還原性谷胱甘肽保護(hù)肝臟?？R西平經(jīng)肝臟代謝，研究結(jié)果顯示，5%～19%的服用卡馬西平的患者發(fā)生肝功能異常，多為一過性表現(xiàn)。本案例中，患兒短期大劑量服用卡馬西平致急性中毒，對(duì)肝臟有一定程度的影響，雖然其丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶均在正常范圍內(nèi)，但給予注射用還原型谷胱甘肽治療，可加速毒物排泄，保護(hù)肝臟，避免發(fā)生肝損傷。(5)奧美拉唑鈉保護(hù)胃腸道。奧美拉唑?yàn)橘|(zhì)子泵抑制劑，可以有效地抑制胃酸分泌，是臨床上治療消化性潰瘍的首選藥物。但其會(huì)通過酶抑制作用減弱卡馬西平的代謝，使卡馬西平在體內(nèi)聚集、半衰期延長(zhǎng)、血藥濃度升高，不利于解救卡馬西平中毒[3]。因此，臨床藥師建議醫(yī)師停用注射用奧美拉唑鈉。(6)咪達(dá)唑侖?；純涸谶M(jìn)行血液凈化和血漿置換中發(fā)生躁動(dòng)時(shí)，給予咪達(dá)唑侖注射液微量泵泵入，可使患兒持續(xù)鎮(zhèn)靜狀態(tài)。此外，咪達(dá)唑侖與卡馬西平聯(lián)合應(yīng)用，由于肝微粒體酶的誘導(dǎo)，使卡馬西平和(或)咪達(dá)唑侖的血藥濃度降低、清除半衰期縮短[4]。(7)藥用炭片吸附胃腸道毒物?；钚蕴课蒋煼ㄒ殉蔀閲?guó)外解救中毒的第一線處理，可明顯提高卡馬西平清除率，且不會(huì)有任何反彈效應(yīng)，給藥方法最好采用鼻飼管給藥，使用劑量為毒物量的5～10倍[5]。(8)維持電解質(zhì)平衡。給予患者維生素C、維生素B6、氯化鉀注射液、硫酸鎂溶液及葡萄糖酸鈣注射液等進(jìn)行補(bǔ)液，促進(jìn)毒物排出。在把握出入量平衡的前提下，通過較大量的補(bǔ)液能夠增加尿量，加快入血的藥物從腎臟排泄，充分發(fā)揮腎臟的排毒功能，減少血液灌流中氨基酸、蛋白質(zhì)和體內(nèi)生物活性物質(zhì)的丟失。同時(shí)，補(bǔ)液可稀釋中毒藥物的血藥濃度，減慢其吸收速度，穩(wěn)定病情。

4 討論

卡馬西平口服吸收緩慢且不規(guī)則，口服后2～8 h血藥濃度達(dá)峰值，但個(gè)體差異大；達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間為8～55 h，生物利用度為75%～80%；可迅速分布至全身組織，血漿蛋白結(jié)合率約為74%～82%[6-7]。卡馬西平單次給藥時(shí)的半衰期為25～65 h，長(zhǎng)期服用會(huì)誘發(fā)自身代謝，其半衰期可降為12～17 h?？R西平中毒無特效解救藥。中毒體外治療工作組指南建議，滿足以下任一條件者，推薦使用血液凈化治療：(1)重癥卡馬西平中毒；(2)患者存在難治性多重癲癇；(3)出現(xiàn)危及生命的心律失常；(4)長(zhǎng)時(shí)間昏迷或需要機(jī)械通氣的呼吸抑制；(5)使用大劑量活性炭及生命支持治療后，血漿卡馬西平濃度仍持高不降或仍存在明顯中毒癥狀。終止血液凈化治療的指征為：患者臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)；血清卡馬西平濃度<42 μmol/L。首選間歇性血液透析，也可選用血液灌流[7]。

4.1 血藥濃度監(jiān)測(cè)的應(yīng)用價(jià)值

血藥濃度監(jiān)測(cè)可以通過測(cè)定治療指數(shù)窄、毒性作用強(qiáng)和個(gè)體差異大的藥物在血液中的濃度，用以評(píng)價(jià)療效或確定給藥方案，使給藥方案?jìng)€(gè)體化，以提高藥物治療水平，達(dá)到臨床安全、有效用藥的目的。本案例中，血藥濃度監(jiān)測(cè)還可以在中毒患兒的解救中起到較好的作用。對(duì)于不明原因的抽搐及昏迷患者，應(yīng)考慮到藥物中毒的可能，盡早進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)，一旦證實(shí)為藥物中毒，應(yīng)迅速進(jìn)行血液透析加血液灌流治療，以有效清除體內(nèi)藥物，挽救患者生命。通常典型的卡馬西平中毒癥狀發(fā)生在血藥濃度>40 μg/ml時(shí)，也有一些患者在更低血藥濃度下出現(xiàn)中毒癥狀[8]。監(jiān)測(cè)血藥濃度，可準(zhǔn)確判斷是否為卡馬西平中毒以及中毒程度和估計(jì)預(yù)后，可指導(dǎo)采取綜合措施盡早徹底清除胃內(nèi)及血中的藥物，使藥物殘留時(shí)間縮短，有利于合理應(yīng)用血液濾過、血漿置換，提高搶救成功率，減少不良反應(yīng)的發(fā)生、減少住院費(fèi)用和縮短住院時(shí)間。雖然卡馬西平中毒案例已有報(bào)道，如王文靜[9]報(bào)道的卡馬西平中毒致深度昏迷，房劍英等[10]報(bào)道的高劑量卡馬西平中毒引起患者意識(shí)障礙、失語(yǔ)和尿失禁，陳霞等[11]報(bào)道的卡馬西平中毒致表皮壞死松懈癥，全斌等[12]報(bào)道的急性卡馬西平中毒，上述患者均有卡馬西平用藥史，自行服用大劑量卡馬西平導(dǎo)致中毒。但是兒童卡馬西平中毒的報(bào)道少見。本案例更為罕見，患兒為沒有癲癇病史以及沒有口服卡馬西平用藥史的2歲兒童，因出現(xiàn)抽搐、癲癇持續(xù)狀態(tài)，外院未明確卡馬西平中毒的診斷，使用苯巴比妥鈉后癥狀未見好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)入我院后懷疑卡馬西平中毒，通過血藥濃度檢測(cè)確證了卡馬西平中毒的診斷，血藥濃度監(jiān)測(cè)在急救過程中發(fā)揮了重要的作用。

4.2 卡馬西平與奧美拉唑的相互作用機(jī)制

由于卡馬西平和奧美拉唑均通過肝藥酶CYP系統(tǒng)代謝，因此，二者合用時(shí)的相互作用備受關(guān)注。卡馬西平代謝主要通過肝藥酶CYP系統(tǒng)及尿苷三憐酸葡萄糖酸酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)，其中CYP3A4亞家族發(fā)揮著重要作用[13]。查閱文獻(xiàn)可知，奧美拉唑會(huì)通過酶抑制作用減弱卡馬西平的代謝，使卡馬西平在體內(nèi)聚集、半衰期延長(zhǎng)。研究結(jié)果顯示，奧美拉唑的治療引起了卡馬西平血藥濃度的升高，并使其半衰期從(17.2±5.9) h顯著延長(zhǎng)至(37.3±22.8) h[3]。奧美拉唑在體內(nèi)主要經(jīng)過肝藥酶CYP2C19、CYP3A4代謝，其為脂溶性弱堿性藥物，易濃集于酸性環(huán)境中，主要經(jīng)肝藥酶CYP2C19代謝產(chǎn)生5-羥-奧美拉唑，然后經(jīng)肝藥酶CYP3A4進(jìn)一步代謝為5-羥-磺基-奧美拉唑[14-15]；也可先經(jīng)過肝藥酶CYP3A4代謝產(chǎn)生磺基奧美拉唑，再經(jīng)過肝藥酶CYP2C19代謝為5-羥-磺基-奧美拉唑[16]。有研究通過分析肝藥酶CYP系統(tǒng)對(duì)質(zhì)子泵抑制劑及奧美拉唑、潘普拉唑的代謝情況，評(píng)估藥物相互作用的結(jié)果，從肝藥酶CYP2C19和CYP3A4 的基因多態(tài)性分析了奧美拉唑與卡馬西平等藥物的相互作用機(jī)制[3]。因此，臨床藥師建議服用卡馬西平的患者避免服用奧美拉唑，尤其是卡馬西平中毒的患者禁止應(yīng)用奧美拉唑，以免影響患者的解救。

綜上所述，在本案例中，臨床藥師查閱大量文獻(xiàn)，更加深入地了解了奧美拉唑與卡馬西平的相互作用機(jī)制及特點(diǎn)，并及時(shí)與醫(yī)師溝通交流，權(quán)衡利弊為患兒選擇最佳治療方案，充分發(fā)揮了臨床藥師的作用，體現(xiàn)出臨床藥師的職業(yè)價(jià)值。同時(shí)，臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)長(zhǎng)期口服卡馬西平患者的用藥教育，告知患者注重藥物間的相互作用，對(duì)于此類易導(dǎo)致中毒的高危藥品，切記遠(yuǎn)離兒童，避免兒童接觸。我院開展血藥濃度監(jiān)測(cè)，為患者提供個(gè)體化給藥服務(wù)，有效避免了不良反應(yīng)發(fā)生，達(dá)到了安全、有效用藥的目的。