曹龍飛，沈耽琳，羅丹，徐榕婧，李靜

（四川大學(xué)華西醫(yī)院，成都市610041）

甲基苯丙胺是一種有高度成癮性的精神興奮劑。從2009年到2013年，甲基苯丙胺的全球緝獲量增長了158%。這意味著，甲基苯丙胺的生產(chǎn)和消費(fèi)在世界范圍內(nèi)呈明顯的增加趨勢(shì)[1]。特別是在亞太地區(qū)，甲基苯丙胺的使用量急劇增加。最近幾年，甲基苯丙胺在許多亞太國家中都是主要的非法物質(zhì)。甲基苯丙胺導(dǎo)致的全球死亡率也有所增加，考慮其原因與甲基苯丙胺的使用形式逐漸從粉末變化為更有效的晶體有關(guān)[2]。例如，有報(bào)告表明，從2011年至2013年，美國某些地區(qū)的甲基苯丙胺相關(guān)死亡率增加了70%[3]，而澳大利亞的同期死亡率增長了50%[4]。

然而，并不是所有使用藥物的人都會(huì)上癮，物質(zhì)使用障礙（SUD）的發(fā)展其實(shí)是一個(gè)很復(fù)雜的過程。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約15%的吸毒者會(huì)診斷為SUD[5]，然而，當(dāng)毒品使用發(fā)生在較年輕的時(shí)候，那么發(fā)展成SUD的機(jī)會(huì)明顯增加[6]。這可能與發(fā)展中的大腦比較脆弱，易受毒品影響有關(guān)[7]。研究表明，大腦重要的神經(jīng)重構(gòu)和成熟多發(fā)生在青春期[8]。在青春期，毒品的使用不僅在大腦結(jié)構(gòu)和功能連接的層面上有影響，其在行為和認(rèn)知方面也存在影響，青春期的毒品使用對(duì)大腦的損害可能會(huì)更加的深刻與持久[9]。現(xiàn)實(shí)生活中，包括甲基苯丙胺在內(nèi)大多數(shù)的物質(zhì)使用，多從年輕個(gè)體開始，特別是青少年?？梢?，青少年毒品使用相關(guān)研究是非常重要的。例如，甲基苯丙胺在美國的初始使用平均年齡是18.9歲。如果青春期接觸毒品真的更容易發(fā)展成SUD的話，那么我們應(yīng)該優(yōu)先研究甲基苯丙胺暴露是如何在青春期影響大腦的。但是，既往研究中，無論是臨床還是臨床前的重點(diǎn)均傾向于成年人群，導(dǎo)致其忽略了青少年這一重點(diǎn)人群的相關(guān)研究。

在本篇綜述中，我們將重點(diǎn)描述甲基苯丙胺對(duì)青春期大腦的影響，在很大程度上，我們還參考了關(guān)于成年人群大腦結(jié)構(gòu)的甲基苯丙胺類藥物影響的文獻(xiàn)。我們也將總結(jié)一下甲基苯丙胺對(duì)青春期大腦發(fā)育的神經(jīng)影響，并證實(shí)青春期大腦對(duì)毒品影響的脆弱性是否真的存在以及存在的原因。

1 甲基苯丙胺腦損害神經(jīng)機(jī)制的探索

大腦在青春期發(fā)育時(shí)，神經(jīng)重構(gòu)會(huì)廣泛發(fā)生，從而使其更容易受到外部因素的損害[10]。而且，我們也知道甲基苯丙胺的暴露在成年期動(dòng)物中都會(huì)產(chǎn)生深刻且持久的神經(jīng)效應(yīng)，更何況是青春期。如果甲基苯丙胺導(dǎo)致的神經(jīng)損害主要是針對(duì)青春期變化的腦區(qū)，那就可以解釋上述提出的問題了。然而，本綜述并不是以全面探討青春期的大腦發(fā)育或甲基苯丙胺的影響為目的，因?yàn)檫@些內(nèi)容已經(jīng)在其他文獻(xiàn)中進(jìn)行了很好的闡述[11]。但是，為了解青少年腦結(jié)構(gòu)的脆弱性，很有必要對(duì)甲基苯丙胺誘導(dǎo)神經(jīng)毒性的機(jī)制、損傷發(fā)生的神經(jīng)位點(diǎn)以及這種損害怎樣影響青春期大腦和行為的發(fā)展進(jìn)行深入的探討。

甲基苯丙胺的神經(jīng)毒性作用，首先是因?yàn)樗鼤?huì)導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，從而增加細(xì)胞的凋亡[12]，并進(jìn)一步導(dǎo)致相關(guān)腦區(qū)（包括紋狀體，海馬和前額葉皮質(zhì)）的腦容量發(fā)生變化[13]；其次，是因?yàn)樗矔?huì)導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的特殊變化，特別是（但不僅限于）多巴胺系統(tǒng)。雖然甲基苯丙胺的急性中毒會(huì)導(dǎo)致單胺類物質(zhì)的釋放增加，并伴隨興奮和欣快感。但甲基苯丙胺的長期使用會(huì)導(dǎo)致較多且更加持久的腦部結(jié)構(gòu)及神經(jīng)化學(xué)方面的改變，包括多巴胺纖維的缺失[14]。研究表明上述腦區(qū)和神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛成熟主要發(fā)生在青春期階段。由于它們均參與了犒賞通路的組成[15]，而且SUD與該路徑的失調(diào)有關(guān)[16]。因此，青少年甲基苯丙胺的暴露可能會(huì)干擾犒賞通路的自然成熟，從而導(dǎo)致在其后期發(fā)展成SUD的可能性增加。下面，我們將探索甲基苯丙胺對(duì)人類和動(dòng)物青春期成熟方面的神經(jīng)生物學(xué)影響。

2 甲基苯丙胺對(duì)青春期大腦的影響

人類神經(jīng)影像學(xué)研究表明，在青春期，紋狀體在甲基苯丙胺使用后的神經(jīng)適應(yīng)發(fā)展方面起著重要作用。盡管全腦分析結(jié)果顯示，相比正常對(duì)照，青春期吸毒者的腦灰質(zhì)整體沒有變化，整個(gè)腦容量也沒有顯著差別，但其腦白質(zhì)顯著增加，而且紋狀體的尾狀核、豆?fàn)詈思胺艉耍∟Ac）的體積也存在增加[17]。相比正常對(duì)照青春期吸毒者顯示出左側(cè)紋狀體的體積增加，而且這種增加的幅度與甲基苯丙胺的使用量有關(guān)[18]。更進(jìn)一步的研究表明，吸毒年齡與NAc體積存在相互作用，即與年長的吸毒者相比，年輕吸毒者的NAc體積增加的幅度更大[17]。此外，包括NAc在內(nèi)的腹側(cè)紋狀體也與兒童和成年人的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[19]。綜上所述，青春期接觸毒品后的NAc體積增加可能會(huì)導(dǎo)致甲基苯丙胺獎(jiǎng)賞價(jià)值的增加，從而增加冒險(xiǎn)行為。

紋狀體體積的增加在甲基苯丙胺暴露的動(dòng)物模型中也能觀察的到。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，從青春前期（4周齡）開始，每周向其注射高劑量甲基苯丙胺（8mg/kg），前后共持續(xù)16周?？梢杂^察到，與鹽水處理的對(duì)照相比，實(shí)驗(yàn)組的紋狀體體積明顯增加[20]。成年靈長類動(dòng)物在慢性甲基苯丙胺的反復(fù)暴露中，其右側(cè)殼核的灰質(zhì)明顯增加，且一直持續(xù)到停止毒品使用后的3.5周[21]。

人類殼核的體積在正常青春期發(fā)育期間實(shí)際上是略有下降的，這種體積縮小的缺乏與青春期抑郁癥有關(guān)[22]。因此青春期甲基苯丙胺暴露導(dǎo)致的殼核體積增加可能與情感障礙有關(guān)。此外，甲基苯丙胺導(dǎo)致的紋狀體體積增加與靈長類動(dòng)物[21]、大鼠[23]的認(rèn)知靈活性損傷相關(guān)。如前所述，無論是情感障礙，還是認(rèn)知功能障礙均與SUD的傾向有關(guān)。因此青少年大腦的脆弱性可能通過對(duì)紋狀體的不同作用來改變，但這一假設(shè)仍需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

此外，其他腦區(qū)在吸毒后也會(huì)產(chǎn)生變化，而且這些變化與青春期大腦的發(fā)育存在交互影響。例如，在有物質(zhì)濫用史的被試者身上可以觀察到海馬體積減少[17]。且海馬體積的減少與較差的單詞回憶任務(wù)成績有關(guān)[24]。實(shí)際上，海馬體積在青春期早期就開始增加，17歲左右的時(shí)候能達(dá)到峰值。進(jìn)入成年之后，海馬體積逐漸減少[25]。鑒于上述的變化模式，甲基苯丙胺導(dǎo)致的體積損失可能會(huì)中斷海馬正常的生長和成熟模式。盡管目前尚未明確闡述甲基苯丙胺對(duì)青春期海馬的影響，但有研究表明，青春期毒品暴露會(huì)損害非語言推理和語言記憶相關(guān)的腦區(qū)，且上述損害與海馬功能存在相關(guān)性[26]。上述觀點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了有關(guān)青春期毒品暴露對(duì)海馬影響研究的重要性。

還有研究表明，前額葉皮質(zhì)（PFC）的體積在青春期時(shí)存在雙相變化模式，即在這個(gè)時(shí)期PFC的體積是減小了，但在成年期PFC體積可以再次增加回來[27]。且上述增加與多巴胺受體密度的重組過程密切相關(guān)[28]。動(dòng)物研究表明，PFC也是一個(gè)涉及犒賞機(jī)制的腦區(qū)，其在成年期深受甲基苯丙胺暴露的影響。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，給予大鼠高劑量的甲基苯丙胺注射（每2小時(shí)給予10mg/kg劑量的靜脈注射×4次），結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠PFC的神經(jīng)元嚴(yán)重受損；大鼠的整個(gè)PFC的血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT）和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT）均減少；DAT的減少與大鼠的沖動(dòng)性增加有關(guān)[29]。在吸毒的人群中也同樣發(fā)現(xiàn)了DAT的減少，且年齡越小，DAT的減少越明顯[30]。由于青春期時(shí)腦區(qū)的自然成熟比較容易受影響，我們推測(cè)，甲基苯丙胺更加容易改變PFC的DAT和SERT功能。也就是說，PFC在青春期廣泛發(fā)展時(shí)，DAT和SERT功能發(fā)展的損害可能會(huì)使成年人更傾向于去冒險(xiǎn)。

有研究表明，青春期毒品使用會(huì)抑制13-23歲男性前扣帶皮層（ACC）膽堿化合物的正常增加[31]。而該化合物是大腦正常發(fā)育所需要的乙酰膽堿的前體。我們推測(cè)，上述原因是毒品導(dǎo)致ACC白質(zhì)發(fā)育不足的關(guān)鍵所在。如果確實(shí)如此的話，青春期毒品的使用可能更容易發(fā)展成物質(zhì)濫用?；谏鲜鱿敕?，有一縱向研究發(fā)現(xiàn)ACC體積的減少與酒精使用障礙的早期起病相關(guān)[32]。那么，在成年人中，上述毒品對(duì)ACC膽堿化合物的抑制作用是否同樣存在呢？相關(guān)的研究仍需進(jìn)一步的開展。

綜上所述，在青少年正常發(fā)育時(shí)期，前額葉皮質(zhì)、背側(cè)和腹側(cè)紋狀體、海馬是最容易受甲基苯丙胺影響的腦區(qū)。這種脆弱性大大增加了毒品暴露中斷或交互影響其發(fā)展的空間。至于這種效應(yīng)是否會(huì)影響青春期SUD發(fā)病的可能性，仍需要進(jìn)一步的研究探索?；蛟S直接比較青春期和成年后毒品暴露對(duì)基因組影響的研究會(huì)更具有說服力，但至今尚未有相關(guān)研究報(bào)道。

3 甲基苯丙胺對(duì)成年人多巴胺神經(jīng)元的影響

甲基苯丙胺對(duì)成年人的影響不僅限于多巴胺能系統(tǒng)，但在所有的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)中，其對(duì)多巴胺系統(tǒng)的影響是特別深遠(yuǎn)和具有顯著特點(diǎn)的。例如，甲基苯丙胺會(huì)導(dǎo)致其他單胺類系統(tǒng)的變化，包括血清素（5-HT）和去甲腎上腺素[33]，以及谷氨酸釋放的變化[34]。但此處我們把重點(diǎn)放在多巴胺上，一方面是因?yàn)樗谇嗌倌陼r(shí)期發(fā)生顯著變化，特別是在前面提到的PFC和紋狀體腦區(qū)；更重要的是，已有一些關(guān)于甲基苯丙胺對(duì)青春期多巴胺能系統(tǒng)影響的研究報(bào)道，這也正是下面將要介紹的內(nèi)容。

在成年大鼠中，甲基苯丙胺暴露會(huì)導(dǎo)致多巴胺的持久釋放[35]，長期依賴，對(duì)多巴胺神經(jīng)元能產(chǎn)生特定的毒性[36]。甲基苯丙胺急性暴露會(huì)導(dǎo)致多巴胺過度釋放，其效應(yīng)似乎是通過單胺相關(guān)1受體的激動(dòng)作用所介導(dǎo)的[37]，并導(dǎo)致了DAT活動(dòng)的減少[38]。與此相一致的是，對(duì)大鼠進(jìn)行慢性甲基苯丙胺的暴露后，可在其背側(cè)和腹側(cè)紋狀體及PFC中放射追蹤到DAT的減少[29]。一類似的大鼠實(shí)驗(yàn)（每2小時(shí)給予4mg/kg劑量的靜脈注射×4次）也觀察到了腦區(qū)DAT的表達(dá)減少，且主要集中在PFC、紋狀體和NAc部位[39]。DAT通常在突觸中轉(zhuǎn)移多巴胺，如果此環(huán)節(jié)失效，細(xì)胞外就會(huì)累積過量的多巴胺。從短期來看，這就會(huì)導(dǎo)致甲基苯丙胺的增值性利用，然而它也能啟動(dòng)分子級(jí)別相關(guān)的反應(yīng)，最終損害多巴胺能細(xì)胞[36]。

在使用成年嚙齒類動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)中，慢性、重復(fù)的高劑量冰毒暴露會(huì)導(dǎo)致紋狀體、NAc和PFC等腦區(qū)多巴胺能的減少[40]。這種損害主要源自于選擇性神經(jīng)退行性病變。這種病變的目標(biāo)就是保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，使其完整無損。

而上述效應(yīng)是由神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)多巴胺水平改變引起的。具體來說，就是負(fù)責(zé)將細(xì)胞質(zhì)多巴胺運(yùn)輸至儲(chǔ)存囊泡的單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2 (VMAT2)的功能出現(xiàn)了退化[41]。放射自顯影研究顯示前紋狀體在高劑量冰毒暴露后出現(xiàn)VMAT2水平的持續(xù)下降(每2小時(shí)給予15mg/kg劑量的靜脈注射[42]。與此同時(shí)，冰毒可以通過刺激酪氨酸羥化酶活性，使多巴胺在體外進(jìn)行合成。因此，冰毒可以導(dǎo)致在細(xì)胞質(zhì)中的多巴胺增加，但不能有效地將其隔離在囊泡中。而細(xì)胞質(zhì)中過量的多巴胺會(huì)導(dǎo)致多巴胺的自動(dòng)氧化，活性氧(ROS)形成及神經(jīng)末梢損傷[41]。

事實(shí)上，在冰毒治療中，缺失VMAT2的神經(jīng)元在體外會(huì)表現(xiàn)出更高的ROS水平。而TEMPOL，一個(gè)ROS的清除劑，可導(dǎo)致冰毒使用減少，原因可能是由甲基苯丙胺引起的NAc內(nèi)多巴胺的釋放減少了[43]。這表明增加的ROS可能會(huì)促進(jìn)冰毒的使用。因此，單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2（VMAT2）的下調(diào)， 進(jìn)而導(dǎo)致的ROS增加都會(huì)在冰毒成癮行為的發(fā)展中產(chǎn)生影響。相反地，VMAT2功能的增強(qiáng)可以保護(hù)因冰毒誘導(dǎo)引起的多巴胺能細(xì)胞的凋亡。例如，在注射相同高劑量的冰毒后（每2小時(shí)給予10mg/kg劑量的靜脈注射），與正常野生動(dòng)物相比，VMAT2高功能表達(dá)的小鼠在紋狀體中未出現(xiàn)多巴胺能細(xì)胞的損害[44]。有趣的是，這種VMAT2的增加并沒有影響到冰毒誘導(dǎo)的條件性位置偏愛（CPP），表明VMAT2并不參與冰毒的犒賞機(jī)制[44]。換句話說，VMAT2的變化對(duì)于冰毒慢性使用所致的退行性病變可能更為重要。

4 多巴胺系統(tǒng)的青春期成熟

在青春期時(shí)，甲基苯丙胺通過改變多巴胺神經(jīng)元的密度以及受體分布，從而對(duì)其產(chǎn)生顯著的影響。例如，在使用冰毒的人類[28]及嚙齒類動(dòng)物的前額葉皮質(zhì)中，相比多巴胺受體2，多巴胺受體1是增加的（D1R高于D2R）[45]。在使用線索暴露療法（本質(zhì)是消退學(xué)習(xí)）治療可卡因成癮的青少年患者時(shí)效果差也與這種現(xiàn)象（D1R高于D2R）有關(guān)[46]，而且，這種現(xiàn)象還與青少年的恐懼條件反射密切相關(guān)[47]。這也可以解釋為什么青少年對(duì)SUD的治療更加抵抗。此外，如果在青少年時(shí)期，甲基苯丙胺所誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性使多巴胺系統(tǒng)發(fā)育不良，那么D1R：D2R比率的不平衡可能會(huì)變得更加持久，從而導(dǎo)致青少年長期治療的阻力。然而，以上觀點(diǎn)仍需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)。事實(shí)上，現(xiàn)有的證據(jù)表明，在青春期多巴胺系統(tǒng)可能對(duì)甲基苯丙胺造成的神經(jīng)毒性損害更具有復(fù)原能力。

結(jié)論

雖然關(guān)于冰毒對(duì)成年人大腦及行為負(fù)面影響的文獻(xiàn)越來越多，但也有證據(jù)表明當(dāng)毒品開始使用于青春期時(shí)，其發(fā)展成SUD的終生患病率明顯增加[6]。本篇綜述正是強(qiáng)調(diào)了研究冰毒對(duì)青春期這一階段大腦發(fā)展影響的重要性。盡管如此，既往只有少量合適的對(duì)照研究探索冰毒對(duì)青少年的影響，而且有時(shí)其研究結(jié)果是相互矛盾的。因此，以行為和神經(jīng)科學(xué)為基礎(chǔ)的，有關(guān)青少年冰毒使用障礙的易感性的研究是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足的。既往研究表明，冰毒可能對(duì)青春期某些腦區(qū)的發(fā)育產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。而這些腦區(qū)的功能障礙與SUD導(dǎo)致的認(rèn)知缺陷和相關(guān)行為密切相關(guān)。比如：沖動(dòng)的增加，對(duì)犒賞的敏感性提高，以及焦慮的增加。綜上所述，如果第一次冰毒的使用是發(fā)生在青春期，這種情況有可能會(huì)破壞大腦正常的發(fā)展，從而導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)持久的變化。由此產(chǎn)生的認(rèn)知、情感和犒賞處理能力的缺陷反過來可能會(huì)增加其發(fā)展成SUD的可能性。然而，目前幾乎沒有證據(jù)可以證明相對(duì)于成年后毒品暴露，青春期的暴露更容易出現(xiàn)上述功能的缺陷。此外，幾乎所有的直接比較成年與青少年嚙齒類動(dòng)物的模型，都是極高劑量冰毒暴露下進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)。我們認(rèn)為在更符合倫理的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭羞M(jìn)行類似的比較研究會(huì)更有意義，比如對(duì)冰毒自我給藥以及行為觀察的分析研究。綜上所述，為了更好地理解、預(yù)防和治療這種普遍存在的疾病，我們迫切需要進(jìn)行更多的有關(guān)冰毒對(duì)青少年大腦和行為影響方面的研究。