林景熠 程柳

【摘 要】目的：近年來(lái)程序死亡分子（programmed death-1，PD1）/PD1配體（PD1 ligand，PD-L1）抑制劑在黑色素瘤的治療中取得了突破性進(jìn)展，并迅速應(yīng)用到其他類(lèi)型腫瘤，其中包括肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、消化道腫瘤、婦科腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤以及骨髓瘤和淋巴瘤等多種惡性腫瘤，許多臨床試驗(yàn)證明了PD1/PD-L1治療可顯著改善癌癥患者生存期[1]。研究顯示[2]，抗PD1通路治療的有效性及近期的安全性，遠(yuǎn)期副反應(yīng)（特別是遠(yuǎn)期慢性組織器官的免疫損傷）及自身免疫疾病影響尚不清楚，護(hù)理個(gè)案中出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，現(xiàn)將護(hù)理經(jīng)驗(yàn)整理分享，以利于在使用PD1治療肝癌患者結(jié)合沙利度胺用藥的過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)給予更好的護(hù)理，減少病痛，增強(qiáng)患者治療的信心，提升護(hù)理質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】程序死亡分子配體1；沙利度胺；護(hù)理

【中圖分類(lèi)號(hào)】R55.46 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1005-0019（2018）20--01

原發(fā)性肝癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率為全球第5位，死亡率為癌癥相關(guān)死亡的第三位。我國(guó)是肝癌大國(guó)，肝癌患者占全球的55%，雖然數(shù)十年來(lái)肝癌的手術(shù)治療取得了進(jìn)展，但多數(shù)病人就診時(shí)已發(fā)展至進(jìn)展期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，已經(jīng)失去了手術(shù)機(jī)會(huì)而難以達(dá)到理想療效，預(yù)后極差。近年來(lái)，隨著對(duì)有創(chuàng)手術(shù)以及細(xì)胞毒（放、化療）治療的副作用、局限性認(rèn)識(shí)不斷深入，微創(chuàng)以及免疫治療日益得到重視和更多的臨床應(yīng)用，以期通過(guò)更小的創(chuàng)傷或調(diào)動(dòng)、調(diào)節(jié)人體自身的免疫系統(tǒng)來(lái)達(dá)到以往常規(guī)治療相近或更好的效果。程序死亡分子（PD1）是CD28家族的一種Ⅰ型跨膜蛋白，表達(dá)在人類(lèi)的T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表面，向激活的T細(xì)胞提供抑制信號(hào)；PD-L是PD1的配體，包括PD-L1、PD-L2，是B7家族的細(xì)胞表面Ⅰ型跨膜蛋白，作為一種重要的免疫抑制分子，表達(dá)在腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1，與腫瘤微環(huán)境中浸潤(rùn)的T細(xì)胞表面PD1結(jié)合，下調(diào)腫瘤特異性T細(xì)胞活性，或滅火T細(xì)胞，阻斷免疫應(yīng)答，使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫逃逸，以致于集體免疫功能減弱甚至不能對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊和殺傷[3-5]。目前研究顯示PD1治療療效取得顯著效果，PD-1/PD-L1抗體總體安全性良好，藥物相關(guān)不良事件總體發(fā)生率40%左右，3級(jí)以上不良事件率6%—14%，藥物相關(guān)死亡罕見(jiàn)，主要死因?yàn)樗幬锵嚓P(guān)性肺炎[6]。常見(jiàn)的不良反應(yīng)在皮膚表現(xiàn)為瘙癢、紅斑、斑疹、色素異常；胃腸道表現(xiàn)為腹瀉、結(jié)腸炎、腹痛；內(nèi)分泌表現(xiàn)為甲狀腺、垂體及腎上腺功能的異常；肝臟可有轉(zhuǎn)氨酶升高和肝炎；呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)為肺炎和肺水腫?，F(xiàn)將此例患者治療護(hù)理經(jīng)驗(yàn)分享如下。

1 資料

一般資料

吳某，女，61歲，肝占位性病變，2016年10月23日入我院，

2016年11月2日于我院行肝右前葉切除，膽囊切除，淋巴結(jié)清掃、肝囊腫去頂引流術(shù)，術(shù)中病理提示肝細(xì)胞肝癌伴壞死，中分化，腹膜后淋巴結(jié)見(jiàn)腫瘤細(xì)胞巢片狀、梁索狀生長(zhǎng)，胞漿較寬，透明，伴大片壞死。出院后于2016年12月23日于我院行肝右動(dòng)脈腫瘤栓塞化療術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好。復(fù)查發(fā)現(xiàn)肝癌術(shù)后肋骨轉(zhuǎn)移，2017年6月5日行右側(cè)第三肋骨部分切除術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好。后腫瘤指標(biāo)上升，結(jié)合上腹部增強(qiáng)核磁提示病情進(jìn)展，于2017年8月28日行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，術(shù)后上腹部CT提示肝內(nèi)腫瘤大部分液化壞死，目前患者腫瘤標(biāo)記物持續(xù)下降，證實(shí)介入治療有效。鑒于術(shù)后10-14天為腫瘤壞死后免疫激活最高峰，而PD1可以增強(qiáng)免疫應(yīng)答]，因此給予PD1治療?；颊叩谝淮蜳D1治療后出現(xiàn)發(fā)熱達(dá)38.7℃，對(duì)癥治療后緩解。2017年9月28日輸注PD1。9月29日上腹部增強(qiáng)核磁提示肝內(nèi)腫瘤壞死良好，腫瘤指標(biāo)繼續(xù)下降，治療有效。全身骨掃描提示右髂骨骨轉(zhuǎn)移，給予唑來(lái)磷酸治療，暫無(wú)不良反應(yīng)。2017年10月12日，訴瘙癢1周，皮疹起自頂部，起病后皮疹逐漸加重，現(xiàn)頭頸部、胸背部及上肢呈發(fā)疹樣片狀分布的紅疹及斑丘疹，表面中度鱗屑，自述起疹前口服沙利度胺1周。給予口服撲爾敏片外用潤(rùn)膚產(chǎn)品對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。分別于10月24日給予輸注PD1治療。10月30號(hào)給予PD1輸注，病情平穩(wěn)。11月18日PD1治療。最后一次PD1輸液治療后患者出現(xiàn)腹瀉，給予蒙脫石散口服對(duì)癥治療后癥狀緩解。12月14日檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)新出現(xiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)，多發(fā)腫大淋巴結(jié)，于12月15日行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，術(shù)后3日，惡心、腹脹，未排便，給予灌腸、止吐對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。

2 護(hù)理問(wèn)題及護(hù)理措施

2.1 發(fā)熱 發(fā)熱屬治療不良反應(yīng)其一，但也是積極現(xiàn)象，說(shuō)明治療激發(fā)了自身免疫系統(tǒng)。在體溫38.5以下均可以耐受，大于38.5給予對(duì)癥退熱治療。向患者及家屬交代發(fā)熱為正向治療后反應(yīng)，患者及家屬表示接受，理解，在發(fā)生發(fā)熱后能夠有效調(diào)節(jié)自身適應(yīng)能力。當(dāng)高于38.5時(shí)，給予患者退熱對(duì)癥處置，有效緩解高熱給患者帶來(lái)的不適程度，正確得當(dāng)?shù)墓芾砀邿?，是?duì)治療效果及患者自身狀態(tài)的更好的護(hù)理，而不是盲目退熱，提倡用藥后適度發(fā)熱，更有效的激發(fā)免疫系統(tǒng)的活躍性。

2.2 皮疹 患者在第二次PD1輸液治療后，出院回家結(jié)合口服沙利度胺后出現(xiàn)皮膚紅疹，皮疹起自頂部，后逐漸加重，頭頸部、胸背部及上肢呈發(fā)疹樣片狀分布的紅疹及斑丘疹，表面中度鱗屑。沙利度胺副作用其中包含過(guò)敏、皮疹等，PD1的常見(jiàn)不良反應(yīng)在皮膚表現(xiàn)為瘙癢、紅斑、斑疹、色素異常；胃腸道表現(xiàn)為腹瀉、結(jié)腸炎、腹痛；內(nèi)分泌表現(xiàn)為甲狀腺、垂體及腎上腺功能異常；肝臟可有轉(zhuǎn)氨酶升高和肝炎；呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)為肺炎和肺水腫。結(jié)合兩種藥物的不良反應(yīng)，考慮此次皮疹可能由兩藥聯(lián)合使用導(dǎo)致的皮膚不良反應(yīng)。結(jié)合藥物宣教，講解藥物可能存在的不良反應(yīng)，患者可接受，心理接受良好，同時(shí)給予患者賽膚潤(rùn)涂抹皮疹部位，觀察效果。賽膚潤(rùn)的主要功效可以防止皮膚干燥、皸裂、瘙癢、淡化色素，鞏固表皮屏障，還能加快膚細(xì)胞修復(fù)，增強(qiáng)皮膚的抵抗力。患者訴皮疹自頭頂頭皮處開(kāi)始，頭皮是神經(jīng)末梢，頭皮的神經(jīng)傳遞可迅速到達(dá)大腦，故指導(dǎo)患者將賽膚潤(rùn)涂抹至頭皮瘙癢處，治愈頭皮敏感，可有效降低全身過(guò)敏樣信號(hào)傳遞。使用賽膚潤(rùn)第一天，患者訴瘙癢感減弱，片狀紅疹范圍縮小，第二天紅疹漸退，頭皮瘙癢有效控制，連續(xù)使用5天后全身過(guò)敏樣癥狀已基本改善，經(jīng)驗(yàn)證實(shí)賽膚潤(rùn)對(duì)皮膚瘙癢過(guò)敏癥狀的護(hù)理有效?；颊呓箲]的心情明顯降低。

2.3 腹瀉 患者在第四次PD1治療后，發(fā)生腹瀉癥狀，腹瀉1日，護(hù)理人員告知醫(yī)生后給予口服蒙脫石散對(duì)癥治療，癥狀緩解。PD1不良反應(yīng)也有胃腸道的反應(yīng)，其中包含腹瀉。另外，肝臟與腸道在解剖和功能上存在廣泛而密切的聯(lián)系，構(gòu)成“腸肝軸”。肝臟疾病時(shí)，腸道血供及免疫狀態(tài)等也明顯受影響，腸道微環(huán)境發(fā)生改變，影響腸道微生態(tài)平衡狀態(tài)，導(dǎo)致菌群失衡。目前許多研究指出腸道菌群失衡參與肝臟疾病各種并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。肝臟疾病導(dǎo)致腸道菌群失衡和集體免疫功能低下導(dǎo)致腸道細(xì)菌移位，腸道細(xì)菌或其產(chǎn)物過(guò)腸壁進(jìn)入腸系膜淋巴結(jié)，繼而進(jìn)入機(jī)體循環(huán)。腸道細(xì)菌移位可引起腸道局部乃至全身免疫異常，刺激機(jī)體過(guò)量產(chǎn)生各種炎癥因子。腸道細(xì)菌移位除了直接導(dǎo)致細(xì)菌感染發(fā)生之外，還會(huì)激發(fā)全身炎癥反應(yīng)，影響機(jī)體血流狀態(tài)，誘發(fā)肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。故給予患者心理疏導(dǎo)，講解保持腸道穩(wěn)態(tài)對(duì)疾病治療及長(zhǎng)期健康的重要性，指導(dǎo)患者養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，少吃多餐，飯吃七分飽，忌暴飲暴食，戒食辛辣刺激食物，不吃過(guò)酸、冷等刺激性強(qiáng)的食物，不飲酒，少飲濃茶、咖啡，多吃素菜和粗纖維食品如芹菜、香菇等。同時(shí)給予患者口服我院營(yíng)養(yǎng)科維樂(lè)夫膳食纖維調(diào)理腸道菌群狀態(tài)，保證腸道的菌群穩(wěn)態(tài)。膳食纖維可三倍增殖有益菌，增強(qiáng)腸粘膜屏障，促進(jìn)腸功能及早恢復(fù)。后患者再未出現(xiàn)腹瀉癥狀，并主訴食欲得到改善。

2.4 心理護(hù)理 癌癥本身就會(huì)給病人帶來(lái)巨大的精神壓力，它不僅影響一個(gè)人的正常生活，也危害其家庭，不僅破壞機(jī)體正常功能，也可造成身體形象的改變，以及病人在家庭、社會(huì)工作中角色的轉(zhuǎn)換，加重了恐懼、憤怒、抑郁、絕望等情緒反應(yīng)，這些消極負(fù)面情緒度對(duì)機(jī)體免疫功能有抑制作用，可某種程度上致使癌細(xì)胞活躍，腫瘤發(fā)展。因此，給予患者心理疏導(dǎo)，心理支持可幫助建立積極的情緒，鍛煉堅(jiān)強(qiáng)的意志和對(duì)生活的希望。護(hù)理過(guò)程中發(fā)現(xiàn)治療的并發(fā)癥、藥物的副作用、家庭成員的照護(hù)支持、病室的環(huán)境舒適度都是影響患者心理情緒的因素，故護(hù)理可以做到的是盡可能保證住院環(huán)境、病房環(huán)境的安靜、整潔、明亮等舒適度，做好與病患家屬的交流，使之鼓勵(lì)、支持患者，陪伴是對(duì)患者的最大鼓舞與支撐，并保持家屬的心理良好的狀態(tài)，不焦不燥，保持情緒平穩(wěn)；另排護(hù)理人員心理輔導(dǎo)班，與患者及家屬講解藥物的作用、副作用，治療后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，充分建立信任感，使患者充分了解治療的過(guò)程，在心理上做好各種應(yīng)激改變的心理調(diào)適，保持愉悅的心情。在陽(yáng)光溫和的天氣，鼓勵(lì)患者于病區(qū)陽(yáng)光充足的休息場(chǎng)地曬太陽(yáng)，接受光明、溫度，可有效緩解焦慮與不。此例患者反復(fù)入院接受PD1治療，與病區(qū)護(hù)理人員成為好朋友，每次入院心情舒暢，不良反應(yīng)都能在短時(shí)間內(nèi)得到有效改善，心理支持度高。使用Beck 抑郁量表（BDI）測(cè)評(píng)：該量表包括 20 個(gè)條目，信度為0.89。各項(xiàng)均采用0～3分4級(jí)評(píng)分法，癥狀越輕分值越小。評(píng)分0～9分為正常，10～29分為輕度抑郁，30分以上為重度抑郁，分?jǐn)?shù)越高證明抑郁程度越高。該患者第一次入院時(shí)抑郁量表調(diào)查得分26分，出院調(diào)查13分，第二次之后的住院期間的入院及出院前的抑郁量表測(cè)得得分均在9分以下，證實(shí)心理支持有效。

3 結(jié)論

腫瘤免疫療法是21世紀(jì)腫瘤治療領(lǐng)域中最具前景也是最重要的成果之一，被《Science》評(píng)為2013年十大科學(xué)突破只首。但PD-1/PD-L1通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制及與其他致瘤途徑相互作用等方面的研究仍處于早期階段，日后通過(guò)對(duì)腫瘤微環(huán)境中具有療效預(yù)測(cè)作用的生物標(biāo)記物的檢測(cè)可以篩選出適宜人群，避免盲、擴(kuò)大的免疫治療，避免不必要的毒副反應(yīng)，更有效率的應(yīng)用PD1/PD-L1治療。從而實(shí)現(xiàn)免疫生物療法的個(gè)體化精準(zhǔn)定制。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念與技術(shù)的發(fā)展，必將帶動(dòng)肝癌免疫生物治療的個(gè)體化定制。

通過(guò)對(duì)此例患者經(jīng)過(guò)1次手術(shù)切除術(shù)后，1次TACE治療，4次PD1治療聯(lián)合口服沙利度胺治療的護(hù)理過(guò)程，回顧總結(jié)治療方案有效控制了疾病發(fā)展，腫瘤標(biāo)記物指標(biāo)得到有效控制。在PD1結(jié)合其他藥物治療的過(guò)程中，每個(gè)個(gè)體表達(dá)出的不良反應(yīng)均有差異，針對(duì)此例患者出現(xiàn)的發(fā)熱、過(guò)敏、胃腸道反應(yīng)，給予個(gè)體化的護(hù)理方案，結(jié)合心理干預(yù)，有效控制不良反應(yīng)，增強(qiáng)患者治療信心，保持積極的治療態(tài)度，

同時(shí)可以延長(zhǎng)肝癌術(shù)后存活期。提高了治療效果及護(hù)理質(zhì)量，也得到了患者高度就醫(yī)認(rèn)同感。在未來(lái)PD-1/PD-L1的免疫療法的研究發(fā)展的同時(shí)，不斷總結(jié)積累護(hù)理問(wèn)題，將同步配合精準(zhǔn)治療給予高質(zhì)量個(gè)性化護(hù)理方案，更是醫(yī)護(hù)配合提高患者治療效果的佳選。

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