李 云 張 成 許宇航 李曉巖

(東北林業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，哈爾濱 150040)

世界衛(wèi)生組織最新公布數(shù)據(jù)表明，全球每年有800萬人死于癌癥，占全球每年死亡總?cè)藬?shù)的近六分之一。每年有1 400多萬新發(fā)癌癥病例，預(yù)計到2030年這一數(shù)字將增加到2 100多萬。癌癥已成為威脅人類生命的主要原因之一。目前，治療癌癥的方法主要有放射療法、化學(xué)療法、溫?zé)岑煼吧锆煼ǖ?，但普遍存在治愈率不高等特點。因此，開辟新的治療方式十分必要。近年來，以免疫檢查點為藥物靶點的免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICB)治療癌癥受到越來越多科研工作者的青睞。然而臨床研究結(jié)果表明，許多癌癥患者因接受免疫藥物治療而出現(xiàn)不同程度的免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)，最終不得不提前終止治療。

目前，寄居在人體內(nèi)的腸道菌群因其與宿主的共生關(guān)系被更多的人關(guān)注。最近，兩個大型國際計劃——人類微生物組計劃(the Human Microbiome Project,HMP)和人類腸道宏基因組計劃(Metagen-omics of the Human Intestinal Tract,MetaHit)在研究人體微生物與人體健康的關(guān)系上取得重大進(jìn)展[1-3]。最新研究結(jié)果表明，腸道菌群可以影響ICB治療癌癥,能夠極大地改善患者對該療法的響應(yīng)程度。本文將結(jié)合近幾年的研究成果，對腸道菌群影響ICB治療癌癥的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期能夠給研究腸道菌群與癌癥治療的關(guān)系提供理論依據(jù)。

1 ICB治療癌癥存在局限性

“腫瘤免疫監(jiān)視學(xué)說”認(rèn)為免疫逃逸是腫瘤發(fā)生的重要原因。因此，激活人體自身免疫機(jī)能殺死腫瘤細(xì)胞的免疫療法成為近年來的研究熱點。其中，以免疫檢查點為藥物靶點的免疫檢查點療法成為熱點中的熱點。T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中起著核心作用，大量研究結(jié)果表明，T細(xì)胞的免疫應(yīng)答反應(yīng)受到一些共刺激信號或共抑制信號——即“免疫檢查點”調(diào)控，從而保護(hù)周圍正常組織不受傷害，維持對自身組織的耐受，避免自身免疫反應(yīng)[4]。人體內(nèi)重要的兩種共抑制信號是細(xì)胞毒淋巴抗原-4(Cytotoxic-T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4)和細(xì)胞程序性死亡蛋白-1(Programmed cell death 1，PD-1)，它們與相應(yīng)的配體(CTLA-4的配體：B7分子；PD-1的配體：Programmed cell death ligand 1，PD-L1)結(jié)合，可以抑制T細(xì)胞的進(jìn)一步活化和增殖分化[5]。腫瘤細(xì)胞通過控制這些免疫檢查點的不正常表達(dá)而使機(jī)體免疫能力下降，巧妙躲避免疫細(xì)胞及免疫效應(yīng)分子的攻擊?；谶@種免疫逃逸的腫瘤發(fā)生機(jī)制，以免疫檢查點為藥物靶點的免疫檢查點抑制劑(CTLA-4單抗和PD-1/PD-L1單抗)成為治療癌癥的前景藥物。這類藥物通過與CTLA-4或PD-1/PD-L1分子結(jié)合，能夠有效阻止共抑制信號分子對T細(xì)胞的抑制作用。T細(xì)胞進(jìn)一步活化、增殖和分化，最終完成對腫瘤細(xì)胞的清除作用。目前，經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and drug administration,FDA)批準(zhǔn)上市的以免疫檢查點為藥物靶點的單抗有Ipilimumab (抗CTLA-4抑制劑)、 Pembrolizumab和Nivolumab(抗PD-1抑制劑)[6-8]。

然而一些臨床數(shù)據(jù)表明，許多癌癥患者對免疫檢查點抑制劑藥物的響應(yīng)率不高?；颊咧委熜Ч^差，甚至還會出現(xiàn)副作用，使其不得不提前終止治療。研究表明，在一定的檢測時間內(nèi)，采用CTLA-4單抗藥物—ipilimumab治療的癌癥患者響應(yīng)率約為15%[9,10]，而靶向PD-1/PD-L1藥物治療的患者響應(yīng)率很少能超過40%，甚至有些還只是局部應(yīng)答[11-13]。另外，接受這些免疫檢查點抑制劑藥物治療的患者常常會出現(xiàn)諸如結(jié)腸炎、腹瀉、皮炎、肝炎、內(nèi)分泌疾病等的免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)，甚至有可能影響機(jī)體組織[14]。因此，該療法存在一定的局限性。

1.1皮膚不良反應(yīng) 皮膚相關(guān)不良反應(yīng)在免疫療法治療癌癥患者中最為常見，也相對最早出現(xiàn)。研究顯示，接受Ipilimumab、Pembrolizumab、Nivolumab治療的癌癥病人分別在3.1周、9周和2.8個月后出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)[15]。該類疾病在抗PD-1和抗CTLA-4治療患者的發(fā)生率約為30%和45%[15]。病人身上會出現(xiàn)不同程度的紅色皮疹,1級不良反應(yīng)者皮疹小于占全身體表面積10%，同時伴有輕度瘙癢。2級不良反應(yīng)者全身有重度間接性瘙癢，皮疹擴(kuò)展到全身體表面積30%。3級不良反應(yīng)者皮疹面積繼續(xù)擴(kuò)展超過30%，更加嚴(yán)重者則出現(xiàn)全身重度持續(xù)性瘙癢。

1.2胃腸道不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)是免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)中的第二常見疾病。出現(xiàn)該類反應(yīng)的癌癥患者在接受免疫檢查點抑制治療初期會出現(xiàn)腹瀉等副作用，而腹瀉被認(rèn)為是潛在的結(jié)腸炎癥狀，最后會導(dǎo)致腸梗阻和穿孔[16]。臨床研究結(jié)果表明，3級或4級結(jié)腸炎在抗CTLA-4(7%)治療過程中發(fā)病率高于抗PD-1(1.8%)治療[17]。

1.3內(nèi)分泌不良反應(yīng) 研究表明，約有5%～10%的病人在接受免疫檢查點抑制劑(CTLA-4單抗、PD-1/PD-L1單抗)治療后會出現(xiàn)不同程度的內(nèi)分泌免疫相關(guān)不良反應(yīng)[13,18]。內(nèi)分泌不良反應(yīng)較其他免疫不良反應(yīng)具有一定特殊性，因為該類疾病很難被診斷出來。一些常見的病狀，例如疲勞、惡心、停經(jīng)、血壓過低、低鈉血癥、低血糖、嗜酸粒細(xì)胞增多等都有可能是內(nèi)分泌功能障礙所致。垂體炎和甲狀腺機(jī)能減退是最常見的內(nèi)分泌類疾病，抗CTLA-4治療的病人中有高達(dá)10%的患者會出現(xiàn)這兩種疾病[19]。

2 腸道菌群概述

人體腸道內(nèi)寄居著大約1014個細(xì)菌，該數(shù)量是人體細(xì)胞總數(shù)的10倍之多。這些細(xì)菌統(tǒng)稱為“腸道菌群”[20]。據(jù)估計，人體內(nèi)的腸道菌群包括約300～1 000種不同的細(xì)菌[21,22]，其中99%以上均為厭氧菌，但在盲腸中，好氧菌密度最高[23]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道內(nèi)這些重達(dá)2公斤的菌群負(fù)載的所有基因組的基因數(shù)是人類基因組內(nèi)基因的100倍[24]。人體自出生起腸道內(nèi)就開始有了微生物生長，這些腸道菌群的數(shù)量隨人體飲食、營養(yǎng)狀況、環(huán)境變化、疾病和用藥情況(如是否使用抗生素)等有所波動[25]。腸道菌群與人體的互惠共生關(guān)系使得其作為一個聯(lián)合體，被看作是宿主的一個重要器官[26]。腸道菌群參與人體內(nèi)的諸多生理過程。腸道菌群可以產(chǎn)生一些必要的維生素，如維生素K、維生素B12、葉酸和維生素B7[27]；腸道菌群能夠產(chǎn)生次級膽汁酸來幫助人體消化脂肪[28]；腸道菌群還能產(chǎn)生與宿主代謝有關(guān)的具藥理活性的信號分子。例如腸道菌群可以將人體內(nèi)的膳食纖維發(fā)酵為短鏈脂肪酸，這些脂肪酸作為一類信號分子，協(xié)同G蛋白偶聯(lián)受體共同影響脂肪細(xì)胞和外周器官的胰島素敏感性，從而調(diào)節(jié)宿主的能量代謝[29]；腸道菌群可以和外援病菌競爭營養(yǎng)并產(chǎn)生抗菌物質(zhì)來阻止病原菌的繁殖。

近年來，Nature、Science和Cell三大科學(xué)期刊紛紛報道腸道菌群在人體健康和疾病發(fā)生中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。Rakoffnahoum等[30]發(fā)現(xiàn)一種被稱作卵形擬桿菌(Bacteroides ovatus)的細(xì)菌可以消化膳食中的多糖——菊粉，給其他細(xì)菌提供食物；Coyte等[31]發(fā)現(xiàn)腸道菌群之間的相互競爭關(guān)系有利于維持腸道的生態(tài)穩(wěn)定，從而維護(hù)人體的健康；Chevalier等[32]研究發(fā)現(xiàn)低溫脅迫可以改變小鼠腸道內(nèi)的菌群組成，而菌群的改變對于脂肪燃燒、改善葡萄糖代謝及減肥等具有非常關(guān)鍵的作用；此外，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注腸道菌群影響癌癥免疫治療效果等方面的研究，以期能夠改善ICB治療癌癥局限性等問題。

3 腸道菌群影響免疫檢查點抑制劑治療癌癥

越來越多的研究證實，寄居在人腸道內(nèi)的菌群與宿主有著密切的互惠共生關(guān)系，且腸道菌群與宿主的免疫應(yīng)答密切相關(guān)。宿主免疫系統(tǒng)在調(diào)節(jié)腸道菌群動態(tài)平衡中起著重要的作用，同時這些腸道菌群對宿主的免疫應(yīng)答也起著關(guān)鍵性作用[33]。另外，腸道菌群在調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)及自發(fā)性免疫疾病等方面發(fā)揮著重要作用。

3.1腸道菌群與免疫應(yīng)答

3.1.1分節(jié)絲狀菌誘導(dǎo)小腸產(chǎn)生輔助性免疫細(xì)胞Th17 分節(jié)絲狀菌(Segmented filamentous bacteria，SFB)是一類革蘭氏陽性產(chǎn)孢子菌，黏附于腸上皮細(xì)胞，與宿主的免疫機(jī)制有著密不可分的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)分節(jié)絲狀菌(SFB)可以誘導(dǎo)小腸內(nèi)產(chǎn)生TH17輔助免疫細(xì)胞[34]，引發(fā)易感小鼠的自身免疫性關(guān)節(jié)炎[35-38]。腸道菌群中的SFB刺激產(chǎn)生的TH17細(xì)胞表面有結(jié)合抗原的特異性T細(xì)胞受體(T cell receptor,TCR)，當(dāng)SFB黏附于上皮細(xì)胞上時，TH17識別的特異性抗原會優(yōu)先被宿主細(xì)胞攝取，從而引發(fā)炎癥的發(fā)生。一般來說，輔助性T細(xì)胞分為兩類，輔助性T細(xì)胞1型主要產(chǎn)生IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子，參與細(xì)胞免疫；輔助性T細(xì)胞2型主要產(chǎn)生IL-4、IL-5等因子，協(xié)助體液免疫過程。不同于以上兩種亞型，輔助性TH17細(xì)胞可以分泌IL-17A、IL-17F、IF-22刺激腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生抗菌蛋白[39]。TH17細(xì)胞產(chǎn)生的主要效應(yīng)因子IL-17是一種致炎細(xì)胞因子，會促進(jìn)炎性反應(yīng)。IL-17分子可以刺激機(jī)體上皮細(xì)胞、纖維細(xì)胞等分泌細(xì)胞因子如IL-6、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞刺激因子(Granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)、化學(xué)增活素及細(xì)胞黏附分子(Cell adhesion molecules,CAM)-1等來刺激炎癥的產(chǎn)生。另外，IL-17與炎癥因子TNF-α具有協(xié)同作用，能夠通過釋放前炎性細(xì)胞因子來擴(kuò)大炎癥反應(yīng)[40,41]。

除了促炎作用外，SFB誘導(dǎo)產(chǎn)生的Th17細(xì)胞還有助于Th17細(xì)胞介導(dǎo)的黏膜保護(hù)免疫作用。Klaasen等[42]發(fā)現(xiàn)，給無菌小鼠分別移植含SFB菌群和不含SFB菌群后，移植了含SFB菌群的小鼠體內(nèi)IgA含量有明顯增加。Cao等[43]研究發(fā)現(xiàn)小鼠腸道內(nèi)缺失了IL-17R后，體內(nèi)IgA數(shù)量顯著下降，而移植了Th17細(xì)胞后IgA水平有所提高。因此推測Th17細(xì)胞維持腸道免疫平衡可能與IgA抗體有關(guān)。此外，Kinnebrew等[44]研究發(fā)現(xiàn)SFB可以誘導(dǎo)TLR5(+)吞噬細(xì)胞CD103(+)CD11b(+)DC(Dendritic cells)分泌IL-23，促進(jìn)Th17細(xì)胞對腸道的免疫調(diào)節(jié)功能。

3.1.2腸道菌群影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞免疫功能 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory cells，Tregs)是一類具抑制功能的T細(xì)胞亞群，通過不同途徑作用于多種靶細(xì)胞后對機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用[45]。該細(xì)胞通過抑制效應(yīng)T細(xì)胞的感應(yīng)和增殖來抑制免疫反應(yīng)，從而幫助維持人體對自身抗原的耐受性，防止自身免疫性疾病的發(fā)生[46]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)的生物標(biāo)志為CD4+、 FOXP3+和CD25+，其中，F(xiàn)OXP3+是重要的轉(zhuǎn)錄因子。Tregs控制自身免疫反應(yīng)的分子機(jī)制目前尚不清晰，現(xiàn)有的實驗研究證明，TGF-β和IL-10與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能有密切關(guān)系。機(jī)體在應(yīng)對病原菌(諸如檸檬酸桿菌,Citrobacter rodentium)侵害時，會產(chǎn)生免疫反應(yīng)，腸道內(nèi)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞就可以有效保護(hù)周圍組織不受損傷[47]。

一系列研究發(fā)現(xiàn)，某些腸道菌群可以影響宿主體內(nèi)Tregs的免疫功能。Mazmanian等[48]發(fā)現(xiàn)脆弱擬桿菌可以促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的誘導(dǎo)功能，保護(hù)宿主不受免疫炎癥的侵害。脆弱擬桿菌細(xì)胞壁含有一類多糖A成分(Polysaccharide A，PSA)，該物質(zhì)可以通過TLR-2(Toll-like receptors-2)激活Treg，使其分泌IL-10，下調(diào)腸道的炎性反應(yīng)[49]；Aterashi等[50,51]發(fā)現(xiàn)梭狀芽孢桿菌(Clostridium prazmowski)參與了誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫應(yīng)答過程。梭狀芽胞桿菌可以誘導(dǎo)已活化的TGF-β因子和其他一些能協(xié)同樹突狀細(xì)胞(DC)促進(jìn)Tregs細(xì)胞在結(jié)腸內(nèi)積累的細(xì)胞因子釋放出來，從而促進(jìn)Tregs的免疫調(diào)節(jié)過程；Jeremiah等[52]發(fā)現(xiàn)嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacterium infantis)和脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)可以促進(jìn)CD4+T細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的轉(zhuǎn)換。

3.1.3腸道菌群多樣性可以影響機(jī)體免疫功能 不同人患病的概率不同，有些人更容易出現(xiàn)自身免疫疾病,針對此現(xiàn)象，已有大量研究證明腸道菌群是塑造和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)免疫應(yīng)答的重要因素，腸道菌群一旦失調(diào)，將會出現(xiàn)一些自身免疫性及免疫介導(dǎo)的疾病[53-55]。Schirme等[56]研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群的多樣性使菌體的代謝產(chǎn)物具有多樣性，進(jìn)一步對宿主免疫系統(tǒng)帶來不同的影響。在這項研究中，研究人員希望找到病原體免疫應(yīng)答的個體差異、腸道菌群差異及這兩個因素之間的相互影響模式，他們將搜集到的500個健康人體的免疫細(xì)胞暴露在三種細(xì)菌刺激物和兩種念珠菌屬真菌下，通過檢測細(xì)胞因子的產(chǎn)生來反應(yīng)應(yīng)答情況。最后他們發(fā)現(xiàn)組成不同的腸道菌群可以調(diào)節(jié)病原體誘導(dǎo)的TNF-α和IFN-γ的產(chǎn)生。如在白色念珠菌(Candida albicans)的刺激下，Dorea屬(人體腸道中的主要產(chǎn)氣菌)豐富的機(jī)體內(nèi)細(xì)胞因子IFN-γ含量增加，而另一種未經(jīng)分類的Dorea屬細(xì)菌卻抑制IFN-γ因子的釋放；假鏈狀雙歧桿菌(Bifidobacterium pseudocat-enulatum)可以誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)IFN-γ因子的產(chǎn)生；而青春雙歧桿菌(Bifidobacterium adolescentis)與TNF-α因子的產(chǎn)生呈負(fù)相關(guān)。研究人員已證實，腸道菌群差異性會影響機(jī)體出現(xiàn)不同的免疫應(yīng)答反應(yīng)，這或許有助于我們解釋每個病人的疾病易感性，以找到更好的靶向治療方法，但具體的作用機(jī)制有待進(jìn)一步的研究。

3.2腸道菌群影響ICB治療癌癥 免疫檢查點CTLA-4、PD-1/PD-L1在免疫療法中作為藥物靶點，在Ipilimumab等ICB作用下可以使T細(xì)胞不再被抑制，提高免疫系統(tǒng)功能，達(dá)到消除腫瘤細(xì)胞的目的。然而臨床研究表明，接受該類藥物治療的患者經(jīng)常出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)。2016年11月6日在利物浦召開的NCRI(National Council Of Rural Institutes，NCRI)癌癥會議中，MD Anderson癌癥中心的科學(xué)家們通過對200多個來自黑色素瘤患者的口腔微生物組織樣本及超過100份腸道微生物組樣本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，響應(yīng)癌癥免疫療法的患者腸道中細(xì)菌類型更加多樣化，而響應(yīng)和不響應(yīng)免疫療法的患者體內(nèi)腸道細(xì)菌類型也存在顯著差異[57]。這一新研究表明，在接受免疫療法之前調(diào)節(jié)患者的腸道細(xì)菌(如給予抗生素、益生菌或者糞便移植)能夠增加治療的益處。而早期的小鼠研究實驗已經(jīng)證實腸道菌群確實可以改善ICB治療癌癥。

3.2.1腸道菌群對ICB治療癌癥的影響

3.2.1.1擬桿菌屬與CTLA-4 接受靶向藥物CTLA-4單抗抑制劑(ipilimumab)治療的癌癥患者體內(nèi)接觸共生微生物的地方常常會出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)，尤其是腸道[58]。Vétizou等[59]在研究腸道菌群對CTLA-4單抗抑制劑治療癌癥的影響時發(fā)現(xiàn)，CTLA-4單抗對無菌(Germ Free,GF)和使用廣譜抗生素小鼠體內(nèi)的MCA205肉瘤均無效，且在這些小鼠體內(nèi)CTLA-4單抗誘導(dǎo)的CD4+效應(yīng)T細(xì)胞和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(Tumor-infiltration lympho-cyte，TIL)數(shù)量均顯著下降。后經(jīng)16sRNA的高通量測序發(fā)現(xiàn)，CTLA-4單抗的抗腫瘤作用依賴于腸道內(nèi)擬桿菌屬(Bacteroides species)，如多形擬桿菌(B.thetaiotaomicron)、脆弱擬桿菌(B.fragilis)和洋蔥伯克霍爾德菌(B.Burkholderia cepacia)等的多樣性[60]。研究人員將富含免疫原性擬桿菌屬(尤其是脆弱擬桿菌,B.fragilis)的人類糞便移植給GF及使用廣譜抗生素的小鼠后發(fā)現(xiàn)，CTLA-4單抗的治療效果有所恢復(fù)。他們還發(fā)現(xiàn)將脆弱擬桿菌(B.fragilis)和洋蔥伯克霍爾德菌(B.Burkholderia cepacia)移植給GF小鼠后可以改善CTLA-4單抗的黏膜毒性，降低結(jié)腸炎的發(fā)生頻率[59]。

3.2.1.2雙歧桿菌屬和PD-1/PD-L1 Sivan等[61]以來自杰克遜實驗室(JAX)和農(nóng)場(TAC)的兩類患有相同黑色素瘤的C57BL/6小鼠(這兩類小鼠有著不同的腸道菌群)為實驗對象，擬研究腸道菌群與免疫檢查點抑制劑治療癌癥之間的關(guān)系。研究者發(fā)現(xiàn)，來自JAX和TAC的小鼠體內(nèi)黑色素瘤增長速度有顯著差異。小鼠體內(nèi)腫瘤特異性T細(xì)胞的免疫反應(yīng)強(qiáng)度不夠，以及瘤內(nèi)抗原特異性CD8+T細(xì)胞的無法積累使得來自TAC的小鼠體內(nèi)黑色素瘤增長迅速。用PD-1/PD-L1單抗藥物處理過后，來自JAX小鼠體內(nèi)腫瘤生長率較來自TAC的小鼠有明顯的降低。然后研究人員將JAX小鼠的糞便移植給了TAC的小鼠，結(jié)果來自TAC的小鼠體內(nèi)腫瘤生長率也有明顯下降。同時研究人員發(fā)現(xiàn)，來自JAX的小鼠和接受了糞菌移植的TAC小鼠體內(nèi)的腫瘤特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答和瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞均有上升。之后他們確定了腸道內(nèi)的雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)是出現(xiàn)這種現(xiàn)象的主要原因。研究人員給來自TAC的小鼠口服雙歧桿菌或者將兩類小鼠共同飼養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有所恢復(fù)[61]。進(jìn)一步研究證實，口服雙歧桿菌和接受PD-1單抗治療的小鼠抗腫瘤能力均有增強(qiáng)，而兩者結(jié)合使用時腫瘤可以被完全控制。這個實驗證明了腸道菌群確實影響了ICB治療癌癥。研究者認(rèn)為這些腸道菌群可以增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells,DC)的功能，從而使腫瘤微環(huán)境中更多的CD8+T細(xì)胞(細(xì)胞毒性T細(xì)胞)被活化和積累，最終增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答能力，提高這種抗癌藥物的治療效果。

3.2.2腸道菌群與ICB治療癌癥引發(fā)的胃腸道毒性有關(guān) ICB作用下的免疫應(yīng)答不僅可以在外周免疫器官中恢復(fù)機(jī)體的免疫監(jiān)視作用，還可以在腸道等微生物大量繁殖的地方發(fā)生反應(yīng)。Ipilimumab治療的患者會產(chǎn)生一些與免疫相關(guān)不良反應(yīng)有關(guān)的抗微生物的抗體[62-65]。這或許與腸道菌群有關(guān)，抗癌藥物作用下，機(jī)體將腸道菌群當(dāng)作病原微生物，引發(fā)自身免疫性反應(yīng)，產(chǎn)生免疫毒性。研究發(fā)現(xiàn)與無菌(GF)小鼠相比，CTLA-4單抗治療引發(fā)的亞臨床型結(jié)腸炎在無特定病原體(Specific-pathogen-free，SPF)的小鼠體內(nèi)更易發(fā)生,說明了體內(nèi)寄生的共生菌群對CTLA-4單抗引發(fā)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)產(chǎn)生一定影響。但是研究又發(fā)現(xiàn)對使用廣譜抗生素的小鼠而言，腸道內(nèi)的某些菌群如脆弱擬桿菌(B.fragilis)和洋蔥伯克霍爾德菌(B.Burkholderia cepacia)不但不會使炎癥加強(qiáng)，反而會改善ICB的抗癌療效，誘導(dǎo)機(jī)體對腸道病變的保護(hù)作用[47]。這種保護(hù)作用被認(rèn)為與脆弱擬桿菌(B.fragilis)調(diào)動樹突狀細(xì)胞(DC)，促進(jìn)黏膜表皮上的ICOS+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖有關(guān)[66]。研究表明，給CTLA-4單抗處理過的無菌(GF)小鼠喂養(yǎng)脆弱擬桿菌(B.fragilis)后，腸系膜淋巴結(jié)上的樹突狀細(xì)胞(DC)會積聚并成熟[67]。同樣，Dubin等[52]發(fā)現(xiàn)擬桿菌門(B.phylum)在ipilimumab引發(fā)的大腸炎中有保護(hù)作用。綜上所述，如何區(qū)分腸道內(nèi)的保護(hù)菌群與引發(fā)毒性的菌群成為ICB治療癌癥的關(guān)鍵。

近年來，科學(xué)家們將免疫檢查點抑制劑和各種輔助療法相結(jié)合，以期能夠改善其持久性、療效等特性，降低臨床的異質(zhì)性。目前，對腸道菌群的操縱已經(jīng)引起科學(xué)家們的普遍關(guān)注，人類微生物組計劃(HMP)和人類腸道宏基因組計劃(MetaHit)提供的宏基因組學(xué)和環(huán)境轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析對人類腸道菌群有關(guān)基因進(jìn)行了詳細(xì)地歸類[68,69]，研究人類腸道菌群與免疫療法治療癌癥便有了更強(qiáng)有力的依據(jù)。另一方面，有學(xué)者認(rèn)為，飲食、益生菌或選擇性抗生素的管理以及特殊菌株或其產(chǎn)物的補充應(yīng)該被考慮為一種新型的組合策略，用以支持腸道免疫力，刺激有效的抗癌免疫監(jiān)視[66]。

4 展望

腸道菌群能夠改善ICB治療癌癥引起的不良反應(yīng)，為癌癥的治療帶來了新的曙光。這或許可以在將來幫助我們更好地解決癌癥問題，改善癌癥治療的異質(zhì)性。然而，關(guān)于腸道菌群我們?nèi)杂泻芏嗟囊蓡?。如何改變腸道菌群組成使抗癌藥物響應(yīng)率更高？如何區(qū)分腸道中可以引發(fā)自身免疫疾病的菌群？因此，更加深刻地了解腸道菌群與宿主的關(guān)系，了解腸道菌群-代謝-癌癥的關(guān)系模式，闡明腸道菌群與宿主相互作用的具體機(jī)制，將會使人類在對抗癌癥的道路上越來越明晰、越來越堅定。

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