陳兆斌，張 博，劉秀敏，黃樹明

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，哈爾濱 150040）

焦慮癥（AD）是一種精神性疾病，臨床常見的有廣泛性焦慮（GAD）和驚恐障礙（PD）兩種形式。廣泛性焦慮是以持續(xù)的緊張不安，伴有自主神經(jīng)功能紊亂和過分警覺為特征的一種慢性心理疾病。驚恐障礙是以反復(fù)出現(xiàn)的心悸、出汗、震顫等自主神經(jīng)癥狀，并伴有莫名的擔(dān)心產(chǎn)生不幸后果的驚恐為特征的一種急性焦慮障礙。流行病學(xué)研究顯示焦慮癥的發(fā)生與遺傳有關(guān)，焦慮癥患者的家族中其發(fā)病率高達(dá)15%，為普通人的3倍[1]。焦慮癥的發(fā)病機(jī)制尚未明了，涉及多系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)紊亂?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中，比較被認(rèn)可的有神經(jīng)遞質(zhì)假說、內(nèi)分泌功能紊亂假說以及免疫功能紊亂假說，文章就中醫(yī)以及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)假說分別對(duì)焦慮癥的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 中醫(yī)對(duì)廣泛性焦慮癥的認(rèn)識(shí)

1.1 病因病機(jī) 廣泛性焦慮障礙屬于中醫(yī)學(xué)情志范疇，因此與中醫(yī)的七情密切相關(guān)。通過總結(jié)各醫(yī)家的觀點(diǎn)，通常認(rèn)為本病的基本病機(jī)為情志失調(diào)、肝郁化火并伴脾虛，不外虛、實(shí)以及虛實(shí)夾雜3個(gè)方面，虛證多為心氣不足、心陽虛損、心神失養(yǎng)，或驚恐傷腎，腎之陰不能上達(dá)于心而致心腎不交；實(shí)證則由情志不暢導(dǎo)致少陽樞機(jī)不利，肝氣郁結(jié)，氣滯則血運(yùn)不暢、心脈瘀阻、心失所養(yǎng)；或因陽虛不能化水，水濕內(nèi)停，上凌于心而發(fā)，屬虛實(shí)夾雜之證。從中醫(yī)“心藏神、肝藏魄、腎藏志”的理論出發(fā)，本病與心、肝、腎三臟功能失調(diào)密切相關(guān)。正如《素問·靈蘭秘典論》所云：“心者，君主之官也，神明出焉?！毙牟厣?，主司意識(shí)、思維、情志等精神活動(dòng)，統(tǒng)帥全身臟腑、經(jīng)絡(luò)、形體、官竅的生理活動(dòng)?！鹅`樞·本神》又云：“所以任物者謂之心也”。情志所傷，首傷心神。所以《靈樞·邪氣臟腑病形》說：“愁憂恐懼則傷心?！?/p>

1.2 治則治法 各醫(yī)家從不同的病因病機(jī)為出發(fā)點(diǎn)，對(duì)本病進(jìn)行臨床辨證論治。通過聚類分析焦慮癥的臨床證型總結(jié)為肝郁氣滯型、肝郁脾虛型、肝腎陰虛夾痰型、心脾兩虛型、陰虛火旺型5種證型組合。石向東[2]根據(jù)患者癥狀辨證施治，將本病分為：1）心脾兩虛型，方用歸脾湯加減。2）肝陽上亢型，方用杞菊地黃丸加味。3）肝氣郁結(jié)型，方用柴胡疏肝散加減。4）心腎兩虛型，方用六味地黃丸加減。經(jīng)臨床驗(yàn)證，治療效果顯著。周德生[3]將本病分為氣陰兩虛、燥熱擾神證，陽虛不固、神不守舍證，痰熱瘀滯證和瘀血內(nèi)結(jié)證4型，分別予自擬龍齒雪蓮湯，鹿自擬角巴戟煎，溫膽湯，血府逐淤湯加減，取得了良好的療效。除此之外，許多非藥物療法包括針灸、推拿等療法亦占據(jù)重要地位，但臨床仍處于試探性階段，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)制尚不清楚。陳錚等[4]以養(yǎng)血安神鎮(zhèn)靜法治療焦慮癥，舒肝養(yǎng)血安神法的作用比單純應(yīng)用西藥黛力新效果好，有著不良反應(yīng)少、起效快，病情復(fù)發(fā)率低的特點(diǎn)。姚曉燕等[5]以針刺神門、內(nèi)關(guān)、足三里、天樞、太沖、腎俞、命門、曲池等，并輔以艾條懸灸針刺的穴位，治療焦慮性神經(jīng)癥取得一定療效。而孫慶等[6]則采用推拿中脘、關(guān)元、氣海、心俞、胃俞、肝俞、脾俞、陽陵泉、足三里等穴位，治療廣泛性焦慮癥患者的軀體癥狀和情緒的改善效果顯著。

廣泛性焦慮癥其病位涉及心、肝、膽、腎、脾等臟腑，病機(jī)以氣郁、痰濁、陰虛等居多，治法則主要以養(yǎng)心安神、疏肝解郁、補(bǔ)益心脾、交通心腎、養(yǎng)陰清熱等為主，方藥以經(jīng)方加減較多，同時(shí)也有現(xiàn)代研發(fā)的中成藥為焦慮癥的治療提供了更多選擇。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)廣泛性焦慮癥的認(rèn)識(shí)

2.1 腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的改變對(duì)焦慮的影響 中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）是以突觸的形式進(jìn)行信息傳遞，其中最主要的是化學(xué)性突觸傳遞?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，焦慮癥的發(fā)病與突觸間隙單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度的改變密切相關(guān)，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)元分布于腦的許多不同區(qū)域及核團(tuán)，參與情緒的調(diào)節(jié)。當(dāng)各種原因?qū)е碌纳窠?jīng)突觸間隙單胺類神經(jīng)遞濃度異常時(shí)，個(gè)體會(huì)表現(xiàn)出焦慮[7-9]。而對(duì)突觸間隙焦慮相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的調(diào)節(jié)被認(rèn)為是焦慮治療研究的重要切入點(diǎn)。

2.1.1 5-羥色胺 5-羥色胺（5-HT）是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)[10]，5-HT神經(jīng)元和其受體大量分布于與焦慮相關(guān)的腦區(qū)，如大腦邊緣系統(tǒng)、海馬、中縫核以及隔核等，參與個(gè)體情緒的調(diào)節(jié)過程。有研究表明，受體亞型5-HT1AR激動(dòng)劑注射于海馬及杏仁核部位后，可通過激動(dòng)脊核突觸前受體而起到抗焦慮作用[11-12]；而該激動(dòng)劑注射于中縫背核，則會(huì)激動(dòng)突觸后受體而產(chǎn)生致焦慮作用[13]。可見5-HT1AR存在部位的不同所產(chǎn)生的效應(yīng)也不同。謝正研究發(fā)現(xiàn)，將小鼠腦內(nèi)的5-HT1AR基因敲除后，小鼠表現(xiàn)出焦慮樣的行為[13]。在海馬和紋狀體組織特異性表達(dá)5-HT1AR可以治療小鼠5-HT1AR敲除導(dǎo)致的焦慮[14]。剌激邊緣系統(tǒng)突觸后膜5-HT2R也引起回避行為和焦慮[13]。5-HTR中6個(gè)亞型5-HT1R、5-HT1AR、5-HT1BR、5-HT2BR、5-HT2CR和5-HT3R可介導(dǎo)焦慮情緒的產(chǎn)生。有研究資料表明，將小鼠的5-HT1A和5-HT1B這兩種受體敲除之后，小鼠表現(xiàn)的更加焦慮[15]。若敲除全部腦區(qū)的5-HT1AR，中縫核神經(jīng)元活性提高，錐體細(xì)胞上的5-HT2AR激活，導(dǎo)致焦慮癥狀加重[16]。此外，5-HT還通過改變其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能，如去甲腎上腺素能和多巴胺能神經(jīng)，起到抗焦慮的作用[17-18]。

2.1.2 多巴胺 多巴胺（DA）在認(rèn)知、情緒調(diào)節(jié)中具有重要作用，近年來許多研究證實(shí)多巴胺能系統(tǒng)參與焦慮情緒的調(diào)節(jié)。腦中杏仁核被認(rèn)為是腦內(nèi)處理情感刺激最重要的部位，焦慮癥、孤獨(dú)癥、應(yīng)激和恐懼癥等都與杏仁核功能異常有關(guān)。杏仁核中分布有多巴胺受體D1R和D2R，多巴胺可通過激動(dòng)這些受體，抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，引起環(huán)磷酸腺苷（Camp）減少，繼而抑制蛋白激酶A和環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）活性，引起生物效應(yīng)而發(fā)揮對(duì)情緒的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺D2R的拮抗劑舒必利對(duì)焦慮癥模型動(dòng)物具有抗焦慮作用[19-21]。β-乳鐵蛋白為具有抗焦慮樣活性的神經(jīng)降壓肽（NTS）NTS2受體激動(dòng)劑，有研究表明，多巴胺D1R的拮抗劑可以阻斷β-乳鐵蛋白的抗焦慮樣活性。提示β-乳鐵蛋白可能通過NTS2R，進(jìn)而通過多巴胺D1R表現(xiàn)出抗焦慮活性[22]。有報(bào)道，新生SD大鼠缺氧缺血性腦損傷（HIBD）所引起的成熟期焦慮樣異常行為是由于HIBD導(dǎo)致腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)元損傷所致，而在HIBD幼鼠出生時(shí)使用DAR拮抗劑后，可緩解HIBD對(duì)DA能神經(jīng)元的損傷作用，從而改善SD大鼠青春期焦慮樣行為[23]。

2.1.3 去甲腎上腺素 參與情緒調(diào)節(jié)的去甲腎上腺素（NE）能神經(jīng)元主要分布在腦干的藍(lán)斑核團(tuán)，有神經(jīng)纖維投射到海馬，杏仁核，邊緣葉和額葉皮質(zhì)，參與情緒的調(diào)節(jié)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，電刺激藍(lán)斑區(qū)域使其興奮時(shí)會(huì)增加NE的釋放，可產(chǎn)生明顯的恐懼和焦慮癥狀[24]。在上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)中，激活NEα1受體可以引起焦慮的癥狀，而許多抗精神藥物，如氯丙嗪、阿米替林等就是通過阻斷α1受體來發(fā)揮鎮(zhèn)靜和抗焦慮的作用。Gresack等[25]研究發(fā)現(xiàn)，給予動(dòng)物驚恐刺激時(shí)，腦內(nèi)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）釋放增加并誘導(dǎo)NE的釋放，而NE對(duì)CRF具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，兩者相互作用、共同調(diào)控情緒。

2.1.4 γ-氨基丁酸 γ-氨基丁酸（GABA）是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)[26]，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的GABAAR通過與苯二氮卓類藥物相互作用，從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜、治焦慮及抗驚厥的作用[27]。在相關(guān)區(qū)域GABAAR被激活時(shí)，細(xì)胞膜超級(jí)化，致使去極化過程更加緩慢，來抑制神經(jīng)元的興奮性，從而表現(xiàn)抗焦慮活性[28]。此外，腦內(nèi)存在的致焦慮肽（DBI）可通過下調(diào)GABAAR表達(dá)，減少GABAAR與配體結(jié)合，產(chǎn)生致焦慮作用[29]。

2.1.5 神經(jīng)肽Y 神經(jīng)肽Y（NPY）是一種由36個(gè)氨基酸所組成的肽，廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，NPY具有抗癲癇、抗焦慮等作用。NPY通過與其受體相結(jié)合而發(fā)揮作用，其受體主要有Y1至Y66種類型，均為G蛋白耦聯(lián)受體，其中具體那種受體與焦慮發(fā)生相關(guān)尚不完全清楚。其中Y1R主要分布在大腦皮質(zhì)、丘腦及杏仁核。Li等[30]研究證實(shí)，NPY可以通過Y1R發(fā)揮抗焦慮的作用。Herman等[31]研究提出，當(dāng)Y2R敲除后可以減少小鼠大腦某些區(qū)域神經(jīng)元的興奮性，從而降低焦慮行為的發(fā)生。而在Enman等[32-33]的研究中也印證了該說法，在敲除小鼠Y2R后，提高了機(jī)體對(duì)應(yīng)激狀況的應(yīng)對(duì)能力，與對(duì)照組小鼠相比，在應(yīng)激環(huán)境中表現(xiàn)出相對(duì)輕微的焦慮行為。Painsipp等[34]實(shí)驗(yàn)則表明，當(dāng)小鼠Y4R的基因缺失時(shí)，也會(huì)減少與焦慮和抑郁相關(guān)的行為的發(fā)生。另有Farzi等[35]研究表明，在小鼠的Y2R和Y4R同時(shí)被敲除后則表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗焦慮作用。上述研究分別提示Y1受體興奮可以產(chǎn)生抗焦慮效應(yīng)，而Y2，Y4受體興奮則產(chǎn)生致焦慮效應(yīng)。

2.2 內(nèi)分泌功能的紊亂與焦慮癥 內(nèi)分泌功能的紊亂會(huì)引起的心理或行為方面的改變，焦慮的發(fā)生通常源于外界刺激產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)，而這種應(yīng)激反應(yīng)會(huì)引起人體內(nèi)的內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變。

2.2.1 下丘腦-垂體-腎上腺軸 應(yīng)激反應(yīng)是機(jī)體對(duì)環(huán)境刺激做出的反應(yīng)，而該反應(yīng)可刺激下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，引起促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和皮質(zhì)醇（CS）釋放增加。在應(yīng)激狀態(tài)時(shí)下丘腦通過釋放CRF刺激垂體前葉分泌ACTH，進(jìn)而刺激腎上腺皮質(zhì)釋放CS，而CS又會(huì)負(fù)反饋調(diào)節(jié)CRF和ACTH。Musselman等[36]研究發(fā)現(xiàn)，焦慮癥患者血漿中ACTH水平較健康人高，當(dāng)HPA軸功能異常亢進(jìn)時(shí)，患者則會(huì)表現(xiàn)為垂體和腎上腺體積增大，腦脊液中的促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子濃度增高等。

2.2.2 下丘腦-垂體-甲狀腺軸 有研究表明，在患有焦慮癥的病人體內(nèi)可以觀察到下丘腦-垂體-甲狀腺（HPT）軸上發(fā)生的改變，甲狀腺功能異常會(huì)誘發(fā)情緒反應(yīng)[37]。許多研究均表明，甲狀腺功能減退會(huì)引起焦慮[38-40]。Montero-Pedrazuela[41]等研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退的大鼠表現(xiàn)出相對(duì)較強(qiáng)的焦慮樣行為，并提示成年人由甲狀腺機(jī)能衰退所引起的情緒障礙可能是神經(jīng)受損所致。Richard等[42]發(fā)現(xiàn)，患者在焦慮狀態(tài)下血清中甲狀腺激素濃度，包括游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、甲狀腺素（T4）和反向三碘甲狀腺原氨酸（rT3）與健康受試者相比，均顯著降低。肖迎光等[43]研究也發(fā)現(xiàn)，焦慮患者血清中FT3和FT4的含量呈現(xiàn)下降的趨勢。此外，甲狀腺激素的合成和分泌主要是受下丘腦-垂體-甲狀腺軸來調(diào)節(jié)，當(dāng)血清中FT3、FT4水平降低時(shí)會(huì)觸發(fā)機(jī)體的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，引起下丘腦釋放促甲狀腺激素釋放激素（TRH）以及垂體前葉分泌促甲狀腺激素（TSH）。

2.2.3 下丘腦-垂體-性腺軸 下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸調(diào)控人體性激素的分泌。心理及軀體應(yīng)激會(huì)損害HPG軸，從而影響性激素釋放的調(diào)節(jié)[44]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，更年期群體更容易產(chǎn)生焦慮或抑郁等癥狀，其原因可能是性激素水平降低所導(dǎo)致的。Nú?ez-Pizarro等[45-46]的研究表明，在更年期婦女由于雌激素含量降低，使得HPG軸失調(diào)，從表現(xiàn)出焦慮、抑郁以及認(rèn)知障礙等癥狀。生長激素（GH）在調(diào)節(jié)動(dòng)物生長發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，Bot M,Elbornsson等[47-48]研究證實(shí)，GH通過刺激肝、腎和肌肉組織產(chǎn)生胰島素樣生長因子（IGFs），IGFs家族中包括兩種低分子多肽（IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ），而GH主要通過IGF-Ⅰ來提高更年期男性的雄性激素水平。由此推測，GH可能參與到焦慮情緒的調(diào)節(jié)過程。此外，Arranz等[49]通過對(duì)比焦慮癥患者與正常人體內(nèi)釋放的GH含量變化，證實(shí)焦慮癥患者體內(nèi)GH水平降低，表明GH可能通過影響HPG軸參與到焦慮情緒的調(diào)控過程。

2.3 免疫功能紊亂與焦慮癥 臨床研究發(fā)現(xiàn)，焦慮患者多伴有免疫功能紊亂的現(xiàn)象[50-51]。Grosse等[52]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，焦慮患者的免疫功能紊亂多表現(xiàn)在T細(xì)胞功能的異常，將GAD患者與健康正常人比較，體外細(xì)胞培養(yǎng)中前者T細(xì)胞的活化減少，而腫瘤壞死因子（TNF）-α 和白細(xì)胞介素-17（IL-17）的水平顯著升高。Kim等[53]研究表明，單胺類遞質(zhì)的活性也會(huì)受到分布在神經(jīng)中樞的IL-1β、IL-2和TNF-α所影響，其中IL-1β和TNF-α水平上升會(huì)產(chǎn)生明顯的病理性焦慮。田瑋等[54]研究表明，伴有焦慮情緒的哮喘患兒細(xì)胞免疫功能明顯降低。Herkenham等[55]研究發(fā)現(xiàn)，將慢性心理應(yīng)激組與其對(duì)應(yīng)的非應(yīng)激對(duì)照組比較，前者胸腺指數(shù)和淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率均明顯下降，同時(shí)出現(xiàn)胸腺細(xì)胞凋亡率升高和胸腺組織病理損傷加重。

3 結(jié)語

綜上所述，焦慮癥的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，從中醫(yī)角度來說，其病機(jī)為肝氣郁結(jié)、郁而化熱、心神失養(yǎng)所致，而從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度來看，其發(fā)病涉及到突觸間隙單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度的改變、內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫功能紊亂等。焦慮癥為常見疾病，由于其發(fā)病機(jī)制不清，臨床治療上只能以緩解癥狀為主。隨著以后研究的不斷深入，相信焦慮癥的發(fā)病機(jī)制終將被闡明，并可為尋找根治焦慮的藥物奠定理論基礎(chǔ)。

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