卜聲鏑+陳江明+菜寧

【摘要】 目的：探討重癥地中海貧血患者應(yīng)用去鐵胺與去鐵酮聯(lián)合治療的臨床效果及對患者鐵代謝狀態(tài)的影響研究。方法：選取2014年3月-2016年5月在醫(yī)院接受診治的重癥地中海貧血患者90例為研究對象，根據(jù)治療方案不同分兩組，其中對照組患者43例采用常規(guī)去鐵胺治療，觀察組患者47例采用去鐵胺聯(lián)合去鐵酮治療，以連續(xù)治療12個月為觀察期，比較兩組患者在治療后3、6、12個月的尿鐵排泄（UIE）情況，血清鐵蛋白（SF）、肝內(nèi)鐵濃度（LIC）及促紅細(xì)胞生長素（EPO）等體內(nèi)鐵代謝狀態(tài)水平的變化，同時分析兩組患者的治療總有效率。結(jié)果：兩組患者在治療3、6、12個月后的UIE排泄量均逐漸增多，且觀察組明顯多于對照組（P<0.05）；觀察組患者治療后的SF、LIC、EPO水平均明顯低于對照組（P<0.05）；觀察組患者的治療有效率為93.62%，明顯高于對照組79.07%（P<0.05）。結(jié)論：重癥地中海貧血患者采用去鐵胺和去鐵酮聯(lián)合治療，能夠有效減少機(jī)體內(nèi)鐵過載狀態(tài)，增加鐵尿排泄量，具有顯著的臨床治療效果。

【關(guān)鍵詞】 去鐵胺； 去鐵酮； 重癥地中海貧血； 鐵代謝狀態(tài)； 療效

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical effect of Deferoxamine combined with Deferiprone in patients with severe thalassemia and its effect on iron metabolism in patients.Method：90 patients with severe thalassemia in the hospital from March 2014 to May 2017 were selected.According to the treatment program，they were divided into two groups.43 patients in control group were treated with Deferoxamine，and 47 patients in observation group were treated with Deferoxamine combined with Deferiprone.Continuous treatment for 12 months was observation period.The levels of urinary iron excretion（UIE） in two groups were compared at 3，6 and 12 months after treatment，the levels of iron metabolism in serum ferritin（SF），intrahepatic iron concentration（LIC） and erythropoietin（EPO） of two groups were compared，the total effective rates of two groups were also analyzed.Result：After treatment for 3，6 and 12 months，the UIE excretion of two groups increased gradually，and observation group was significantly more than that of control group（P<0.05）.After treatment，the levels of SF，LIC，and EPO in observation group were significantly lower than those of control group（P<0.05）.The effective rate of treatment in observation group was 93.62%，significantly higher than that of control group of 79.07%（P<0.05）.Conclusion：Deferoxamine combined with Deferiprone in the treatment of severe thalassemia，can effectively reduce the iron overload，increase the urinary excretion，and have significant clinical therapeutic effect.

【Key words】 Deferoxamine； Deferiprone； Severe thalassemia； Iron metabolism； Efficacy

First-authors address：Gongren Hospital of Wuzhou City，Wuzhou 543001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.31.010

地中海貧血是一種由于染色體基因缺陷導(dǎo)致珠蛋白鏈合成障礙的溶血性貧血，此疾病的種類繁多且臨床表現(xiàn)輕重不一，多數(shù)患者為低色素小細(xì)胞貧血[1]。據(jù)報道，這種貧血疾病主要高發(fā)在熱帶地區(qū)，因此得名地中海貧血[2-3]。我國的發(fā)病人群主要集中海南、廣西、廣東等地區(qū)，其發(fā)病率約18.7%[4]。研究調(diào)查，在每100人中就有5～6例攜帶這種缺陷基因，對人類生命健康產(chǎn)生嚴(yán)重威脅，尤其是重癥患者的視力和聽力都有嚴(yán)重影響，逐年升高的致殘率和死亡率都不容忽視[5]。臨床研究表明，機(jī)體內(nèi)鐵離子的蓄積是導(dǎo)致患者肝腎等重要器官損傷的重要原因，應(yīng)用去鐵胺是抑制鐵過載而發(fā)生并發(fā)癥的有效治療方式[6-7]，然而由于患者存在個體差異，目前對于去鐵胺對機(jī)體產(chǎn)生的變態(tài)反應(yīng)和毒副作用并沒有安全的控制措施，許多患者無法承擔(dān)這樣的治療風(fēng)險[8]。經(jīng)過歐美等發(fā)達(dá)國家的實驗研究，F(xiàn)DA獲準(zhǔn)去鐵酮治療地中海貧血患者，用于控制患者體內(nèi)的鐵過載[9]，所以認(rèn)為去鐵胺與去鐵酮聯(lián)合作用應(yīng)該對重癥地中海貧血患者具有更安全有效的臨床效果?，F(xiàn)報道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年3月-2016年5月在醫(yī)院接受診治的重癥地中海貧血患者90例，（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①有地中海家族病史；②患者的臨床特點與實驗室檢測結(jié)果為陽性；③患者血清鐵蛋白含量超過1000 μg/L；④患者對研究知情并簽署同意書[10]。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有眼部疾病或聽力障礙者；②合并肝炎或肝損害者；③精神疾病或意識障礙者；④維生素C嚴(yán)重缺乏者[11]。將上述患者根據(jù)治療方案不同分兩組，對照組患者43例采用常規(guī)去鐵胺治療，觀察組患者47例采用去鐵胺聯(lián)合去鐵酮治療。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 治療方法 對照組患者采用皮下輸液泵持續(xù)注射去鐵胺（廠家：Novartis Pharma Stein AG，Switzerland；進(jìn)口藥品注冊號：H20091043；規(guī)格：0.5 g/瓶）先用5 mL注射用水將0.5 g去鐵胺溶解，在以氯化鈉溶液稀釋置于輸液泵內(nèi)，于患者睡前注射，12 h/次，一周給藥5 d，并口服維C制劑；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合給藥去鐵酮（廠家：加拿大奧貝泰克制藥有限公司，進(jìn)口藥品注冊號：H20030487，規(guī)格：500 mg/片），口服，3次/d，75 mg/（kg·次），一周給藥7 d，兩組患者均需連續(xù)治療12個月。

1.3 樣本采集 患者均在清晨分別抽取外周靜脈血3 mL，置于DD5M型低速離心機(jī)（湖南湘儀）4000 r/min離心15 min后，將分離的血清在零下環(huán)境中保存，并做好標(biāo)記。

1.4 觀察指標(biāo) 在檢測期收集患者24 h內(nèi)的尿液，將累計尿量和患者體重做好標(biāo)記；觀察兩組患者的鐵代謝狀態(tài)指標(biāo)，其中血清鐵蛋白（SF）采用i-2000SR型號鐵蛋白儀器（美國雅培化學(xué)發(fā)光儀）；肝內(nèi)鐵濃度（LIC）采用磁共振測定，結(jié)果以肝臟組織表示；促紅細(xì)胞生長素（EPO）均采用酶聯(lián)免疫吸附法測定，將檢測結(jié)果逐一記錄。

1.5 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 有效：患者SF≤2000 μg/L，比治療前指標(biāo)降低程度至少達(dá)到500 μg/L；顯效：患者的SF≤2000 μg/L，比治療前指標(biāo)下降100～500 μg/L；無效：患者SF持續(xù)升高，且>4000 μg/L?？傆行?有效+顯效。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的尿鐵排泄量（UIE）比較 兩組患者在12個月治療期內(nèi)的UIE均逐漸增多，觀察組在各時間檢測期內(nèi)的UIE均明顯高于對照組（P<0.05），見表2。

2.2 兩組患者的鐵代謝狀態(tài)指標(biāo)比較 治療后，兩組患者的鐵代謝相關(guān)指標(biāo)均較治療前發(fā)生明顯下降（P<0.05），其中觀察組患者的SF、LIC及EPO水平均明顯低于對照組（P<0.05），見表3。

2.2 兩組患者的療效比較 經(jīng)過12個月治療，觀察組患者的治療總有效率明顯高于對照組（P<0.05），見表4。

3 討論

地中海貧血是臨床常見的基因遺傳性疾病，在我國也稱為珠蛋白生成障礙性貧血[12]。目前，全球有160個國家超過1.5億人被發(fā)現(xiàn)屬于攜帶地中海貧血基因的患者[13]。臨床研究表明，地中海貧血的發(fā)生機(jī)制是由于機(jī)體內(nèi)一種或幾種珠蛋白的數(shù)量不足，使紅細(xì)胞容易發(fā)生破裂而產(chǎn)生溶血現(xiàn)象，正常人的血紅蛋白中由4條肽鏈所組成珠蛋白，然而基因的缺失或突變能夠?qū)е码逆湹暮铣烧系K，使得血紅蛋白組分發(fā)生改變而誘發(fā)該病[14]。臨床將地中海貧血根據(jù)肽鏈的缺失分為α、β、γ和δ等4種類型，在我國以α和β-地中海貧血較為常見且危害最大[15]。重癥地中海貧血患者的骨髓造血系統(tǒng)異?；钴S，需要長期輸血以維持生命，受到刺激的胃腸道會增加對鐵離子的吸收，此時患者體內(nèi)會發(fā)生鐵過載，多余的鐵以鐵血黃素的形式存在于機(jī)體的心、肝及各個內(nèi)分泌器官中，長期的鐵過載并在重要臟器沉積會使器官出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p害[16]。所以，去鐵是地中海貧血患者的治療關(guān)鍵。

研究發(fā)現(xiàn)，重癥地中海患者的UIE、SF及LIC均發(fā)生異常改變，這些變化是直接客觀反映機(jī)體鐵狀態(tài)的重要指標(biāo)；EPO能夠誘導(dǎo)血紅蛋白表達(dá)，使紅細(xì)胞快速凋亡，阻礙紅細(xì)胞成熟，貧血患者會發(fā)生組織缺氧，導(dǎo)致促紅細(xì)胞生長素的增加，大量生產(chǎn)超氧自由基與過剩的鐵反應(yīng)而引起機(jī)體細(xì)胞損害[17-19]。過去臨床研究中，去鐵胺被視為治療地中海貧血的一線藥物，然而長期應(yīng)用會使患者出現(xiàn)眼部嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此并不建議單獨使用去鐵胺治療地中海貧血[20]。國內(nèi)外大量研究證實，聯(lián)合去鐵酮對增加患者鐵排泄和降低SF具有明確的臨床效果[21]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者聯(lián)合應(yīng)用去鐵胺和去鐵酮治療后，其UIE明顯高于單獨使用去鐵胺的對照組（P<0.05），并且SF、LIC及EPO水平均明顯低于對照組（P<0.05），表明患者機(jī)體鐵代謝狀態(tài)逐漸恢復(fù)正常，觀察組臨床治療有效率明顯高于對照組（P<0.05）。

綜上所述，采用去鐵胺與去鐵酮聯(lián)合治療重癥地中海貧血患者，有助于患者鐵排泄，穩(wěn)定機(jī)體正常鐵代謝狀態(tài)，避免主要器官發(fā)生損害，是相對安全、有效的治療方案，同時在去鐵治療的同時應(yīng)注意定期肝腎功能及血液檢測，防患不良反應(yīng)的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)

[1]王燕燕，李曉輝，徐西華.地中海貧血診治進(jìn)展與我國現(xiàn)狀[J].中國實用兒科雜志，2013，28（6）：473-474.

[2] Kontoghiorghc C N，Kolnagou A，Kontoghiorghcs G J.Phytochclators intended for clinical use in iron over-load，other diseases of iron imbalance and free radical pathology[J].Molcculcs，2015，20（11）：2 0841-2 0872.endprint

[3]于春藍(lán)，劉容容，賴永榕，等.廣西重型β地中海貧血HBS1 L-MYB基因多態(tài)性與胎兒血紅蛋白的相關(guān)性研究[J].廣西醫(yī)學(xué)，2015，37（5）：589-591.

[4]劉姣娣，雷宇，黃語妹，等.地中海貧血患者氧化應(yīng)激與鐵代謝的關(guān)系[J].臨床血液學(xué)雜志，2017，30（1）：22-25，30.

[5] Fonscca-Nuncs A，Jakszyn P，Agudo A.Iron and canrcr risk-a systematic review and meta-analysis of the epidemiological evidence[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2014，23（1）：12-31.

[6]陸倩倩，楊高暉，賴永榕，等.304例重型β地中海貧血鐵過載狀況臨床分析[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2015，32（3）：454-455.

[7]李惠麗，劉日陽.去鐵胺對重型β地中海貧血患兒個體化祛鐵治療的研究[J].吉林醫(yī)學(xué)，2014，35（20）：4431-4433.

[8] Bayanzay K，Alzocbic L.Reducing the iron burden and improving survival in transfusion-dependent thalasse mia patients：current perspectmes[J].J Blood Mcd，2016，7：159-169.

[9]黃艷環(huán)，陸冷羽，蘇國生，等.β-地中海貧血臨床診治研究進(jìn)展[J].慢性病學(xué)雜志，2014，15（8）：619-622.

[10]中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會.鐵過載診斷與治療的中國專家共識[J].中華血液學(xué)雜志，2011，32（8）：572-574.

[11]張之南，楊天楹，郝玉書.血液病學(xué)[M].北京：北京人民衛(wèi)生出版社，2003：391.

[12]賴永榕，劉寧，劉容容，等.廣西重型β-地中海貧血患者臟器鐵過載的研究[C]//第13屆全國實驗血液學(xué)會議論文摘要，2011：504.

[13] Mahdi G S，Nafiseh E，Masound S，et al.Oxidative stress and agrrclated changes in T cells is thalassemia a model of accelerated immune system aging[J].Cent Eur J lmmuno1，2016，41（1）：116-124.

[14]常春康，張曦，肖超，等.鐵調(diào)素的表達(dá)與調(diào)節(jié)機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國實驗血液學(xué)雜志，2012，20（4）：1030-1033.

[15]陳運春，王海波，吳智明，等.海南省1620例地中海貧血基因突變檢測分析[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2014，22（2）：18-19.

[16] Wood J C，Zhang P，Ricnhoff H，et al.Liver MRl is more precise than liver biopsy for assessing total body iron balance：a comparison of MRI rclaxometry with simulated liver biopsy results[J].Magn Rcson Lmaging，2015，33（6）：761-767.

[17]陳光福，陳娟娟，高紅英，等.51例重型β珠蛋白生成障礙性貧血患兒長期輸血去鐵治療與鐵過載的關(guān)系研究[J].中國實用兒科雜志，2012，27（2）：120-123.

[18] Pennell D J，Udelson J E，Arai A E，et al.Canliovasc；u-lar function and treatment inβ-thalassemia major：a consen-sus statement from the American Heart Association[J].Circulation，2013，128（3）：281-308.

[19]陸華，程道海，雷小光，等.去鐵酮片治療廣西重型β地中海貧血患兒的臨床指標(biāo)觀察[J].中國藥房，2014，25（6）：537-538.

[20] Asif M，Manzoor Z，F(xiàn)arooq M S，et al.Status of oxi-dint，antioxidantand scrum enzymes in thalassacmic children receiving multiple blood transfusions[J].J Pak Mcd Assoc，2015，65（8）：838-843.

[21]張旸.去鐵酮聯(lián)合去鐵胺治療重癥地中海貧血患兒療效及安全性[J].包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，32（6）：52-53.endprint