張會(huì)仙+馬堃+佟雅婧

[摘要] 系統(tǒng)評(píng)價(jià)補(bǔ)腎活血中藥治療卵巢儲(chǔ)備功能低下（DOR）的有效性及安全性。計(jì)算機(jī)檢索CNKI，WanFang，VIP，CBM，PubMed，EMbase，Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，收集補(bǔ)腎活血中藥治療DOR的隨機(jī)/半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)—2017年6月。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料，采用“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，運(yùn)用RevMan 5.3軟件對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。由于納入研究的觀察組補(bǔ)腎活血中藥不完全一致以及對(duì)照組西藥類(lèi)型不同，進(jìn)行亞組分析或敏感性分析后均采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。最終納入11個(gè)研究，共計(jì)733例患者。Meta分析結(jié)果顯示：補(bǔ)腎活血中藥與西藥相比，在降低FSH、升高AMH、增加AFC和提高中醫(yī)證候療效等方面有明顯優(yōu)勢(shì)；在升高E2方面無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)；在降低FSH/LH比值和提高總有效率方面與不同西藥類(lèi)型相比，分析結(jié)果不一致，尚不能確定其優(yōu)勢(shì)。納入研究中均未報(bào)告補(bǔ)腎活血中藥相關(guān)不良反應(yīng)。補(bǔ)腎活血中藥治療DOR具有一定的臨床療效，且安全性較高，但由于文獻(xiàn)研究質(zhì)量偏低，上述結(jié)論尚需規(guī)范性的多中心、大樣本高質(zhì)量研究加以驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞] 卵巢儲(chǔ)備功能低下； 補(bǔ)腎活血中藥； 隨機(jī)/半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)； 系統(tǒng)評(píng)價(jià)； Meta分析

[Abstract] To systematically evaluate the efficacy and safety of Bushen Huoxue ricipe in treating patients suffering from diminished ovarian reserve. Databases such as CNKI， WanFang， VIP， CBM， PubMed， EMbase and Cochrane Library were searched on randomized controlled trial/quasi-randomized controlled trial about Bushen Huoxue ricipe in treating patients suffering from diminished ovarian reserve form the inception of the study until June 2017. The studies were screened according to inclusion and exclusion criteria. Risk of bias evaluation tools were adopted to conduct quality evaluation. Meta-analysis on outcome indicator was performed by RevMan Version 5.3 Software. Due to the different Bushen Huoxue recipe （observation group） and the different Western medicine（control group） of all included studies， the effect size was combined by the random effect model after the subgroup analysis or sensitivity analysis was performed. Eventually 11 trials were included， including 733 cases of patients. Results of Meta-analysis indicated that， Bushen Huoxue recipe had advantages over Western medicine on lowering FSH， increasing AMH and AFC，enhancing the Chinese medicine symptom curative effect； Bushen Huoxue recipe had no advantages over Western medicine on increasing E2； the advantages of Bushen Huoxue recipe were not clear on reducing FSH/LH and increasing total effective rate because of the different outcomes to compared with the different Western medicine； no serious adverse reaction appering from Bushen Huoxue recipe was reported in the including researches. Bushen Huoxue recipe has the clinical curative effect and high safety suffering from diminished ovarian reserve. However， limited by the poor quantity of studies， these conclusions remain to be examined by more center， more sample and high-quality studies.

[Key words] diminished ovarian reserve； Bushen Huoxue recipe； randomized controlled trial/quasi-randomized controlled trial； systematic review； Meta-analysisendprint

卵巢儲(chǔ)備功能（ovarian reserve， OR）是指卵巢皮質(zhì)區(qū)卵泡生長(zhǎng)、發(fā)育、形成可受精卵泡的能力。皮質(zhì)區(qū)內(nèi)的卵母細(xì)胞數(shù)量減少和（或）質(zhì)量下降，稱為卵巢儲(chǔ)備功能低下（diminished ovarian reserve， DOR）[1]，亦稱卵巢儲(chǔ)備功能下降或卵巢功能減退。臨床以小于40歲女性出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)，經(jīng)量減少，閉經(jīng)以及生育能力下降等為主要表現(xiàn)，如果不及時(shí)治療，可能會(huì)在1～6年[2]進(jìn)一步發(fā)展為卵巢早衰。

西醫(yī)治療DOR主要采用激素周期療法，但停藥后容易復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期服用還會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌等風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)中醫(yī)藥在DOR的治療上顯示出其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，中藥對(duì)DOR的治療也成為研究熱點(diǎn)，相關(guān)研究[3-4]證實(shí)補(bǔ)腎活血中藥可以明確改善患者卵巢功能，顯著提高臨床療效。臨床上常用的補(bǔ)腎中藥有菟絲子、女貞子、淫羊藿、巴戟天、補(bǔ)骨脂、枸杞子等，活血中藥有當(dāng)歸、川芎、丹參、桃仁、牡丹皮、五靈脂、生蒲黃等。目前補(bǔ)腎活血中藥治療DOR的臨床研究已有一定數(shù)量，但尚缺乏系統(tǒng)的分析和評(píng)價(jià)。本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)補(bǔ)腎活血中藥治療DOR的有效性及安全性，以期為補(bǔ)腎活血中藥的臨床治療提供科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

設(shè)計(jì)類(lèi)型：采用隨機(jī)或半隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)方案，無(wú)論是否采用盲法或分配隱藏，文種限中、英文。研究對(duì)象：西醫(yī)符合《婦產(chǎn)科學(xué)》第6版[5]、《實(shí)用婦科內(nèi)分泌學(xué)》第2版[6]DOR的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)符合《中醫(yī)婦科學(xué)》[7]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（試行）[8]有關(guān)“月經(jīng)后期”、“月經(jīng)過(guò)少”、“閉經(jīng)”、“不孕癥”等診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

干預(yù)措施沒(méi)有明確寫(xiě)明是補(bǔ)腎活血中藥或以非補(bǔ)腎活血中藥為主（如以疏肝、健脾、益氣等中藥為主）；干預(yù)措施涉及其他中醫(yī)藥治療手段，如針灸、外敷、灌腸等；合并其他疾病或手術(shù)等造成的卵巢儲(chǔ)備功能低下；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)有誤、數(shù)據(jù)不完整或無(wú)法獲得數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索CNKI，WanFang，VIP，CBM，PubMed，EMbase，Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)—2017年6月。中文檢索詞包括卵巢（儲(chǔ)備）功能低下或下降或減退、補(bǔ)腎活血、中藥、中醫(yī)、中醫(yī)藥，英文檢索詞包括："diminish" and "decreas" and "declin"，"ovarian reserve"，"bushen huoxue"，"Chinese herbal"，"Traditional Chinese Medicine"，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方法；此外，追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，手工檢索以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。

1.4 干預(yù)措施

觀察組為補(bǔ)腎活血中藥，對(duì)照組為西藥。觀察組干預(yù)措施的規(guī)定：研究中明確寫(xiě)明應(yīng)用補(bǔ)腎活血方（湯）或采用補(bǔ)腎活血法組方，無(wú)論是否涉及其他功效的中藥；未明確寫(xiě)明的研究，分析其主方用藥均為補(bǔ)腎活血中藥，不涉及其他功效中藥。補(bǔ)腎活血中藥的方名、劑型、劑量和療程不限。

1.5 結(jié)局指標(biāo)

主要指標(biāo)：促卵泡生成素（FSH）；促黃體生成素（FSH/LH）；雌二醇（E2）；抗苗勒管激素（AMH）；竇狀卵泡數(shù)（AFC）。次要指標(biāo)：總有效率（總有效率=痊愈率+顯效率+有效率）；中醫(yī)證候療效。痊愈：月經(jīng)恢復(fù)正常，其他癥狀基本消失，B超檢查及血清性激素正常；顯效：經(jīng)治療月經(jīng)接近正常，停藥后3個(gè)月內(nèi)自動(dòng)來(lái)潮，其他癥狀減輕，B超檢查及血清性激素接近正常；有效：月經(jīng)尚未恢復(fù)正常，其他癥狀減輕，B超檢查及血清性激素有改善；無(wú)效：治療前后臨床癥狀、B超檢查及血清激素測(cè)定無(wú)明顯變化，甚或加重。中醫(yī)證候療效[治愈：療效指數(shù)≥95%；顯效：療效指數(shù)95%～70%；有效：療效指數(shù)70%～30%；無(wú)效：療效指數(shù)<30%。療效指數(shù)=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%（尼莫地平法）]。同時(shí)關(guān)注不良反應(yīng)。

1.6 文獻(xiàn)篩選與資料提取

將檢索到的全部文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入EndNote X7軟件，排除重復(fù)文獻(xiàn)。通過(guò)閱讀題目和摘要，初步排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)下載全文，通過(guò)閱讀全文，明確符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。提取一般資料，包括研究的基本資料（作者、標(biāo)題、發(fā)表時(shí)間、病例數(shù)、療程等），患者一般情況（年齡、病程等），干預(yù)措施（藥物、劑量等）及結(jié)局指標(biāo)等，運(yùn)用Excel軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)整理。2名研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取資料，并交叉核對(duì)，意見(jiàn)不同時(shí)通過(guò)第3方介入解決。

1.7 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

質(zhì)量評(píng)估應(yīng)用Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0[9]推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”，包括：是否隨機(jī)分配；分配方案是否隱匿；受試者是否使用盲法，資料收集及研究人員是否使用盲法；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整；是否選擇性報(bào)告結(jié)果；是否有其他偏倚。針對(duì)每一項(xiàng)研究結(jié)果，對(duì)上述條作出"low risk"（低偏倚風(fēng)險(xiǎn)）、"high risk"（高偏倚風(fēng)險(xiǎn)）和"unclear risk"（不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)）的判斷。

1.8 統(tǒng)計(jì)分析

使用由Cochrane協(xié)助網(wǎng)提供的Revman5.3版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料效應(yīng)量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示；計(jì)量資料效應(yīng)量采用均數(shù)差（MD）表示，兩者均給出95%可信區(qū)間（CI）。采用I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P>0.10，I2<50%，表示各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。若P≤0.10，I2≥50%，表示各研究間異質(zhì)性較大，通過(guò)亞組分析或敏感性分析尋找導(dǎo)致異質(zhì)性的可能原因，本研究通過(guò)對(duì)照組不同西藥類(lèi)型進(jìn)行亞組分析。本研究由于納入文獻(xiàn)中補(bǔ)腎活血中藥不完全一致，具有臨床異質(zhì)性，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若異質(zhì)性過(guò)大或無(wú)法找尋數(shù)據(jù)來(lái)源時(shí)，僅做描述性分析。采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。endprint

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

對(duì)檢索詞進(jìn)行檢索，共檢索文獻(xiàn)885篇，其中CNKI 311篇，WanFang 209篇，VIP 157篇，CBM 184篇，PubMed 13篇，Embase 7篇，Cochrane Library 4篇。所有文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote X7軟件查重并排除重復(fù)文獻(xiàn)498篇，剩余387篇通過(guò)閱讀題目及摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)353篇，剩余34篇通過(guò)閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)23篇，最終納入11篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程，見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本特征

2.2.1 研究對(duì)象 納入的11個(gè)研究均在中國(guó)大陸進(jìn)行，共納入患者733例，各個(gè)研究中納入患者最多131例，最少40例，觀察組和對(duì)照組納入數(shù)分別在20～70例不等。納入患者平均年齡26.7～39.07歲，見(jiàn)表1。納入研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)中參數(shù)（定義DOR的參數(shù)）情況：有9個(gè)研究[3，10-17]的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用FSH，7個(gè)研究[3，11-15，17]采用FSH/LH，5個(gè)研究[3，10，14，16-17]采用E2，2個(gè)研究[16-17]采用AMH，3個(gè)研究[14，16-17]采用AFC，1個(gè)研究[16]采用INHB，2個(gè)研究[18-19]未明確標(biāo)明診斷標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)表2。

2.2.2 干預(yù)措施 11個(gè)研究的觀察組均以補(bǔ)腎活血中藥為主治療，其中7個(gè)研究[3，10，12-15，17]明確標(biāo)明主方為補(bǔ)/滋腎活血方（湯）或益腎化瘀方，其藥物組成以補(bǔ)腎活血中藥為主，其余4個(gè)研究[11，16，18-19]分別標(biāo)明主方為補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)/沖方、滋腎填精方，其列舉出來(lái)的藥物組成均為補(bǔ)腎活血中藥，無(wú)任何以其他功效為主的中藥，尚不排除有其他功效為主的中藥未列舉出來(lái)的情況，見(jiàn)表3。3個(gè)研究[3，12，15]對(duì)照組為戊酸雌二醇片+地屈孕酮片序貫治療，1個(gè)研究[14]對(duì)照組為戊酸雌二醇片+黃體酮膠囊序貫治療，2個(gè)研究[18-19]對(duì)照組為戊酸雌二醇片+安宮黃體酮序貫治療，2個(gè)研究[10，13]對(duì)照組為戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片序貫治療，2個(gè)研究[16-17]對(duì)照組為脫氫表雄酮治療（其中1個(gè)研究[16]另設(shè)安慰劑組（維生素E組）），1個(gè)研究[11]對(duì)照組為去氧孕烯炔雌醇片序貫治療。僅有1個(gè)研究[15]治療療程為6個(gè)月經(jīng)周期，其余研究均為3個(gè)月經(jīng)周期，見(jiàn)表1。

2.2.3 結(jié)局指標(biāo) 納入的11個(gè)研究均在治療結(jié)束后報(bào)告FSH，E2的變化，8個(gè)研究[3，10-13，15，18-19]報(bào)告FSH/LH，4個(gè)研究[10，13，16-17]報(bào)告AMH，4個(gè)研究[10，13，16-17]報(bào)告AMH，4個(gè)研究[10，14，16-17]報(bào)告AFC，7個(gè)研究[3，10，12，14-17]采用計(jì)數(shù)資料報(bào)告治療前后的總有效率，5個(gè)研究[10-11，13-14，16]采用計(jì)數(shù)資料報(bào)告中醫(yī)證候療效，1個(gè)研究[12]采用計(jì)量資料報(bào)告中醫(yī)證候療效。此外，一些研究對(duì)LH，INHB，OVD，RI，PSV和基礎(chǔ)體溫復(fù)常率等進(jìn)行了觀察，見(jiàn)表1。

2.3 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

隨機(jī)方法：納入11個(gè)研究中，有3個(gè)研究[3，11，17]提及用隨機(jī)數(shù)字表法分組，評(píng)為low risk；7個(gè)研究[12-16，18-19]提到用隨機(jī)分組，但未明確說(shuō)明具體方法，評(píng)為unclear risk；1個(gè)研究[10]采用就診時(shí)門(mén) 診號(hào)隨機(jī)分組，評(píng)為high risk。所有研究均未提到隱匿分組及盲法，均評(píng)為unclear risk。結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性：2個(gè)研究[14-15]提及脫落受試者，但未明確說(shuō)明研究結(jié)果是否對(duì)試驗(yàn)結(jié)局有影響，評(píng)為unclear risk； 9個(gè)研究[3，10-13，16-19]未缺失結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，評(píng)為low risk。是否選擇性報(bào)告結(jié)果：2個(gè)研究[12，16]未報(bào)告預(yù)先設(shè)定的“不良反應(yīng)”情況，評(píng)為high risk；9個(gè)研究[3，10-11，13-15，17-19]未選擇性報(bào)告，均評(píng)為low risk。其他偏倚：11個(gè)研究無(wú)法判斷其他偏倚來(lái)源，均評(píng)為unclear risk，見(jiàn)圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 FSH 11個(gè)研究[3，10-19]均報(bào)道了補(bǔ)腎活血中藥對(duì)FSH的影響，觀察組376例，對(duì)照組357例。根據(jù)西藥對(duì)照組不同用藥類(lèi)型進(jìn)行亞組分析，見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示：補(bǔ)腎活血中藥降低DOR患者FSH水平優(yōu)于西藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD戊酸雌二醇片+地屈孕酮片=-4.75，95%CI（-7.47，-2.03），P=0.000 6；MD戊酸雌二醇片+黃體酮類(lèi)=-2.20，95%CI（-4.29，-0.10），P=0.04；MD戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片=-1.32，95%CI（-2.23，-0.41），P=0.005；MD脫氫表雄酮=-3.08，95%CI（-6.08，-0.08），P=0.04；MD去氧孕烯炔雌醇片=-1.67，95%CI（-3.19，-0.15），P=0.03]。

2.4.2 FSH/LH 8個(gè)研究[3，10-12，13，15，18-19]報(bào)道了補(bǔ)腎活血中藥對(duì)FSH/LH的影響，觀察組294例，對(duì)照組276例。根據(jù)干預(yù)措施不同分為4個(gè)亞組，Meta分析結(jié)果顯示：補(bǔ)腎活血中藥組與戊酸雌二醇片+地屈孕酮片組相比，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.49，95%CI（-0.95，-0.03），P=0.04]；與戊酸雌二醇片+安宮黃體酮組相比，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.34，95%CI（-0.67，-0.01），P=0.04]；與戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片組相比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.12，95%CI（-0.01，0.25），P=0.07]；與去氧孕烯炔雌醇片組相比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.40，95%CI（-0.93，0.13），P=0.14]，見(jiàn)圖4。綜上，補(bǔ)腎活血中藥在降低FSH/LH方面優(yōu)于戊酸雌二醇片+地屈孕酮片和戊酸雌二醇片+安宮黃體酮，但與戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片和去氧孕烯炔雌醇片相比無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，見(jiàn)圖4。endprint

2.4.3 E2 10個(gè)研究[10-14，16-19]報(bào)道了補(bǔ)腎活血中藥對(duì)E2的影響，觀察組306例，對(duì)照組296例。根據(jù)干預(yù)措施不同分為5個(gè)亞組，Meta分析結(jié)果顯示：補(bǔ)腎活血中藥相比西藥而言，在提高E2水平方面無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD戊酸雌二醇片+地屈孕酮片=0.71，95%CI（-4.54，5.96），P=0.79；MD戊酸雌二醇片+黃體酮類(lèi)=-4.08，95%CI（-9.48，1.13），P=0.14；MD戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片=1.16，95%CI（-2.49，4.80），P=0.53；MD脫氫表雄酮=-10.51，95%CI（-22.49，1.47），P=0.09；MD去氧孕烯炔雌醇片=-0.18，95%CI（-24.65，24.29），P=0.99]，見(jiàn)圖5。

2.4.4 AMH，AFC 4個(gè)研究[10，13，16-17]報(bào)道了對(duì)AMH的影響，各研究間異質(zhì)性較大（I2=95%），敏感性分析后排除1個(gè)研究[13]；4個(gè)研究[10，14，16-17]報(bào)道了對(duì)AFC的影響，各研究間異質(zhì)性較大（I2=83%），敏感性分析后排除1個(gè)研究[17]；因存在臨床異質(zhì)性，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果均提示組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明補(bǔ)腎活血中藥治療DOR患者在升高AMH、增加AFC方面優(yōu)于西藥[MDAMH=3.20，95%CI（2.95，3.45），P<0.000 01；MDAFC=0.74，95%CI（0.48，1.00），P<0.000 01]。

2.4.5 總有效率 本研究根據(jù)臨床實(shí)際情況，將痊愈率、顯效率、有效率合并為總有效率，其余為無(wú)效率，將總有效率作為計(jì)數(shù)資料進(jìn)行合并分析。7個(gè)研究[3，10，12，14-17]報(bào)道了補(bǔ)腎活血中藥治療DOR的總有效率，觀察組219例，對(duì)照組152例。進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示RR戊酸雌二醇片+地屈孕酮片=1.45，95%CI（1.06，1.97），P=0.02；RR脫氫表雄酮=1.37，95%CI（1.10，1.70），P=0.004；均提示組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RR戊酸雌二醇片+黃體酮膠囊=1.12，95%CI（0.88，1.44），P=0.36；RR戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片=1.05，95%CI（0.92，1.18），P=0.47，均提示組間差異無(wú) 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖6。綜上，補(bǔ)腎活血中藥治療DOR的總有效率優(yōu)于戊酸雌二醇片+地屈孕酮片和戊酸雌二醇片+黃體酮膠囊，但與戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片和脫氫表雄酮相比無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。

2.4.6 中醫(yī)證候療效 6個(gè)研究[10-14，16]報(bào)道了中醫(yī)證候療效，1個(gè)研究[12]為計(jì)量資料，其余5個(gè)研究[10-11，13-14，16]為計(jì)數(shù)資料，僅對(duì)5個(gè)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行Meta分析。進(jìn)行敏感性分析后排除1個(gè)研究[10]，且具有臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.24，95%CI（1.08，1.43），Z=2.97（P=0.003）]，表明補(bǔ)腎活血中藥治療DOR患者的中醫(yī)證候療效優(yōu)于西藥，見(jiàn)圖7。

2.5 不良反應(yīng)

1個(gè)研究[14]報(bào)道西藥對(duì)照組出現(xiàn)1例肝功輕微升高，停藥后復(fù)查正常；1個(gè)研究[10]報(bào)道無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生；2個(gè)研究[12，17]明確說(shuō)明安全性檢查指標(biāo)為血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功等，但未報(bào)告研究結(jié)果；其余7個(gè)研究[3，11，13，15-16，18-19]均未提及不良反應(yīng)。

2.6 敏感性分析

1個(gè)研究[10]為半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（門(mén)診號(hào)隨機(jī)分組），3個(gè)研究[3，11，17]為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（隨機(jī)數(shù)字表法分組），7個(gè)研究[12-16，18-19]提到隨機(jī)分組，但未說(shuō)明具體方法，不能明確判斷是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)還是半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，故未能依此進(jìn)行敏感性分析。針對(duì)各個(gè)結(jié)局指標(biāo)，逐一剔除一個(gè)研究，對(duì)剩余研究重新做Meta分析，將新的合并效應(yīng)值與未剔除前的結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果顯示在FSH，F(xiàn)SH/LH，E2和總有效率等方面，均對(duì)合并結(jié)果影響不明顯，且仍具有高度異質(zhì)性；在AMH，AFC和中醫(yī)證候療效等方面，剔除某個(gè)研究后，合并結(jié)果前后差異明顯，說(shuō)明此研究可能是相應(yīng)指標(biāo)的異質(zhì)性的來(lái)源。

2.7 發(fā)表性偏倚分析

各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析所納入的文獻(xiàn)均小于10個(gè)[20]，故未作漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)。但可預(yù)知的是，各研究多為陽(yáng)性結(jié)果，且都發(fā)表于內(nèi)地，不排除發(fā)表偏倚的存在。

3 討論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入11個(gè)研究，為了減少臨床異質(zhì)性，采用亞組分析或敏感性分析，按照對(duì)照組不同西藥類(lèi)型分為6組，分別是補(bǔ)腎活血中藥vs戊酸雌二醇片+地屈孕酮片，補(bǔ)腎活血中藥vs戊酸雌二醇片+黃體酮膠囊，補(bǔ)腎活血中藥vs戊酸雌二醇片+安宮黃體酮，補(bǔ)腎活血中藥vs戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片，補(bǔ)腎活血中藥vs脫氫表雄酮，補(bǔ)腎活血中藥vs去氧孕烯炔雌醇片。由于各個(gè)研究采用的補(bǔ)腎活血中藥不完全一致，均用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，補(bǔ)腎活血中藥與西藥相比，在降低FSH、升高AMH、增加AFC和提高中醫(yī)證候療效等方面有明顯優(yōu)勢(shì)；在升高E2方面無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)；在降低FSH/LH比值和提高總有效率方面與不同西藥類(lèi)型相比，分析的結(jié)果不一致，尚不能確定其優(yōu)勢(shì)。納入研究中均未報(bào)告補(bǔ)腎活血中藥相關(guān)不良反應(yīng)。

從本研究的結(jié)果來(lái)看，補(bǔ)腎活血中藥治療DOR療效顯著，是一類(lèi)具有前景的臨床治療藥物，值得進(jìn)一步研究。其原因可能是補(bǔ)腎活血可以促進(jìn)腎中陰陽(yáng)相互轉(zhuǎn)化，使腎精充盛，精化陽(yáng)氣，陰充陽(yáng)長(zhǎng)，陽(yáng)氣內(nèi)動(dòng)[21-22]，既能保證卵子的數(shù)量、質(zhì)量及其順利排出，又能增加子宮內(nèi)膜的容受性?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎中藥有雌激素樣作用，能提高垂體對(duì)下丘腦的反應(yīng)，改善低雌激素環(huán)境，促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)、發(fā)育及成熟；活血中藥有改善盆腔血液流變學(xué)和微循環(huán)的作用，能加強(qiáng)卵巢和子宮的供血，改善內(nèi)環(huán)境，從而使卵泡發(fā)育正常[23]。endprint

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于DOR的診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，常用FSH，F(xiàn)SH/LH，E2，AMH，AFC，OVD，RI等多個(gè)指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)卵巢功能，造成臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)繁多雜亂。Cohen J等[24]在PubMed中對(duì)DOR相關(guān)術(shù)語(yǔ)進(jìn)行檢索（限英、法文，檢索時(shí)間1990—2015年），以評(píng)估DOR定義的同質(zhì)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在用于定義 DOR的各種參數(shù)中，F(xiàn)SH，AMH和AFC是最常用的指標(biāo)，而本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的11個(gè)研究中，僅有2個(gè)研究[16-17]采用AMH，3個(gè)研究[14，16-17]采用AFC。另外，Cohen J納入的14個(gè)研究中有3個(gè)研究采用FSH/LH>3定義DOR，而本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的11個(gè)研究中采用FSH/LH>3.6定義DOR，且有7個(gè)研究[3，10-15，17]將其作為主要定義指標(biāo)。DOR定義的異質(zhì)性嚴(yán)重影響臨床試驗(yàn)研究的實(shí)施與結(jié)果，因此，DOR的診斷標(biāo)準(zhǔn)亟待統(tǒng)一。

綜合考慮國(guó)內(nèi)外DOR評(píng)估指標(biāo)，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)將FSH，F(xiàn)SH/LH，E2，AMH，AFC作為主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析，由于觀察組干預(yù)措施為中藥，同時(shí)將總有效率和中醫(yī)證候療效作為次要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析，未針對(duì)其他觀察指標(biāo)（OVD，RI，INHB等）進(jìn)行分析，故有待進(jìn)一步研究。再者，筆者在臨床中發(fā)現(xiàn)，卵巢儲(chǔ)備功能低下患者來(lái)院就診大多以月經(jīng)失調(diào)、不孕為主要癥狀，而在本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，所檢索文獻(xiàn)的觀察指標(biāo)無(wú)排卵率和妊娠率，這也正是所有原始研究設(shè)計(jì)不完善的地方。分析納入研究的干預(yù)措施發(fā)現(xiàn)，觀察組方名不一及方藥組成不同，無(wú)論是補(bǔ)腎活血湯還是補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方或其他名稱，其治療藥物均以補(bǔ)腎活血類(lèi)中藥為主，治療大法均為補(bǔ)腎活血，對(duì)照組西藥雌孕激素藥物種類(lèi)多樣，但其作用機(jī)制大致相同，故有進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)的意義。

此外，本研究存在一定的局限性：筆者認(rèn)為納入研究存在偏倚的可能性很大，尚不能為補(bǔ)腎活血中藥治療DOR的有效性及安全性提供足夠證據(jù)。原因如下：其一，納入研究數(shù)量較少，樣本量小，研究中心單一；其二，對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果表明納入研究在隨機(jī)、隱匿分組、盲法等方面質(zhì)量不高，大多為低質(zhì)量研究；其三，納入研究均是已發(fā)表過(guò)的文章，沒(méi)有未發(fā)表文章的結(jié)果，可能會(huì)漏掉陰性結(jié)果的研究，有降低論證力度的風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié)論

綜上所述，補(bǔ)腎活血中藥治療DOR有較好的有效性和安全性，但由于文獻(xiàn)研究質(zhì)量偏低，尚需要更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以驗(yàn)證，以保證結(jié)論的科學(xué)性、客觀性以及可靠性，使其更具有說(shuō)服力，為補(bǔ)腎活血中藥治療DOR提供國(guó)內(nèi)外認(rèn)可的臨床依據(jù)。

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[責(zé)任編輯 張燕]endprint