朱玲燕+葛衛(wèi)紅+葛宇清+張光霽+程汝濱

[摘要] 白血病干細胞具有自我更新和多向分化的潛能，參與了慢性粒細胞白血病的病程發(fā)展，是導致患者耐藥和復發(fā)的重要原因之一。自噬作為一種保守的溶酶體降解途徑，參與細胞內(nèi)降解和循環(huán)途徑，在維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和功能方面起著關(guān)鍵作用。研究表明，自噬參與了白血病干細胞的分化調(diào)控，與慢性粒細胞白血病的化療敏感性密切相關(guān)。該文就自噬對慢性粒細胞白血病化療敏感性和干細胞功能的調(diào)控進行了系統(tǒng)綜述，為靶向自噬的抗白血病藥物的開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞] 自噬； 慢性粒細胞白血??； 白血病干細胞； 化療敏感性； 研究進展

[Abstract] Leukemia stem cells （LSC） that were found in chronic myeloid leukemia （CML） responsible for the abnormal proliferation with the potential of self-renewal and multi-directional differentiation are involved in the pathophysiological process for drug resistance and relapse of CML. Autophagy， a conservative lysosomal degradation process that mediates cell degradation and recycling process， plays crucial roles in maintaining the homeostasis and function of intracellular environment. Recent studies suggested that autophagy is involved in the regulation of LSC differentiation and also closely related to the chemo-sensitivity of CML. In this review， we focused on the role of autophagy on chemotherapy sensitivity of CML as well as the leukemia stem cell function for the development of new anti-leukemia drugs

[Key words] autophagy； chronic myeloid leukemia； leukemia stem cells； chemosensitivity； research progress

日益嚴重的耐藥現(xiàn)象嚴重制約了伊馬替尼等酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在慢性粒細胞白血?。╟hronic myeloid leukemia，CML）患者中的應用，為CML的臨床治療帶來了巨大挑戰(zhàn)[1]。TKI等藥物不能清除骨髓內(nèi)殘留的白血病干細胞，可在體內(nèi)形成微小殘留病灶，是導致CML耐藥和復發(fā)的重要原因之一。自噬是一個進化上高度保守的溶酶體降解途徑，參與了腫瘤的病程發(fā)展的各個階段，靶向自噬的藥物開發(fā)已成為當今抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點[2]。當細胞處于營養(yǎng)缺乏或者應激狀態(tài)時，為穩(wěn)定自身代謝及細胞器完整，細胞激活自噬途徑完成生理性的自降解，以清除衰老的細胞器及錯誤折疊蛋白質(zhì)，并產(chǎn)生游離氨基酸、脂肪酸供細胞循環(huán)利用，進而維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，提高細胞的適應能力[3]。自噬對腫瘤具有促進和抑制的雙重調(diào)控作用，研究表明，自噬對白血病干細胞具有重要調(diào)控功能，與CML的發(fā)生發(fā)展和耐藥復發(fā)密切相關(guān)，抑制和激活自噬對CML患者的治療具有重要的意義[4]。本文就自噬在CML治療中的調(diào)控作用和靶向自噬的中醫(yī)藥開發(fā)方面的研究進展做一系統(tǒng)綜述，以期為探索針對CML的新型自噬靶向藥物的開發(fā)提供參考。

1 慢性粒細胞白血病與白血病干細胞

慢性粒細胞白血病是一種起源于多能造血干細胞的惡性腫瘤，其最主要的遺傳學特征是出現(xiàn)染色體易位，形成費城染色體，繼而編碼Bcr-abl融合蛋白，該蛋白具有高度的酪氨酸激酶活性，在CML的病程發(fā)展過程中發(fā)揮了重要的調(diào)控功能[5]。目前臨床治療CML的一線藥物伊馬替尼（imatinib）、達沙替尼（dasatinib）、尼羅替尼（nilotinib）均是Bcr-abl的酪氨酸激酶抑制劑，初次治療后細胞遺傳學緩解率均可達80%以上[6]。但隨著臨床應用的增加，日益嚴重的耐藥現(xiàn)象影響了TKI藥物的治療效果，尤其當患者進入加速期和急變期后，細胞將會獲得更強的耐藥潛能[7-8]。鑒于CML患者的耐藥和復發(fā)已經(jīng)制約了TKI的進一步臨床應用，深入研究CML耐藥的分子機制，靶向開發(fā)新的藥物和治療策略提高化療的敏感性，改善TKI的治療效果是當前的研究熱點之一。

白血病干細胞（leukemia stem cells，LSC）是一類具有“干細胞”樣特征的白血病細胞亞群，具有高度自我更新能力和多向分化的潛能，富集于患者骨髓龕中，通常處于靜止或休眠狀態(tài)，是導致CML耐藥和復發(fā)的重要原因之一[9]。Corbin等[10]的研究表明TKI藥物imatinib雖然能夠抑制CML白血病干細胞中Bcr-abl激酶活性，但并不能有效的抑制白血病干細胞的增殖。藥物動力學數(shù)學模型的分析結(jié)果表明TKI藥物不能減少白血病干細胞的數(shù)量，是導致患者耐藥的重要原因[11]。Kinstrie等[12]研究發(fā)現(xiàn)，白血病干細胞的功能和數(shù)量與CML患者的急變期轉(zhuǎn)化和病程發(fā)展密切相關(guān)。Chu等[13]的研究結(jié)果表明，單獨長時間使用imatinib治療，并不能完全清除CML患者體內(nèi)的白血病干細胞。靶向白血病干細胞的治療手段開發(fā)，提高CML患者的TKI化療敏感性，是當前研究的熱點之一。Agarwal等[14]研究證實，酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑WNT974可有效抑制白血病干細胞中WNT信號通路，WNT974聯(lián)合TKI抑制劑尼洛替尼可有效降低體內(nèi)白血病干細胞的數(shù)量，提高白血病模型小鼠治療停藥后的生存周期，其治療效果要顯著優(yōu)化尼洛替尼單獨給藥。Liu等[15]實驗發(fā)現(xiàn)，拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑依托泊苷聯(lián)合伊馬替尼，可誘導白血病干細胞凋亡，但對正常的造血干細胞無影響，為伊馬替尼耐藥患者的臨床治療提供了新的策略和方法。Jin等[16]的研究結(jié)果表明，組蛋白去乙酰化酶抑制劑JSL-1可抑制白血病干細胞中γ-連接素的表達，聯(lián)合伊馬替尼可降低白血病干細胞的存活率和自我更新能力，并影響其體內(nèi)的長期定植。針對白血病干細胞的關(guān)鍵調(diào)控通路靶向開發(fā)新的藥物和治療策略，可降低CML患者的耐藥潛能，提高TKI藥物的化療敏感性，有助于患者生存周期的延長。endprint

2 自噬調(diào)控慢性粒細胞白血病化療敏感性

自噬作為腫瘤細胞在惡劣生存條件下的一種應激反應，參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展和化療耐藥過程，對腫瘤細胞的功能具有促進和抑制的雙重調(diào)控作用，在腫瘤的不同階段發(fā)揮了不同的調(diào)控功能，為腫瘤防治提供了2種截然不同的思路。一方面，可在腫瘤治療過程中使用自噬抑制劑抑制保護性自噬，聯(lián)合放化療技術(shù)增加治療效果；另一方面，可篩選高效的自噬誘導劑，促進腫瘤細胞的自噬性死亡[17]。

伊馬替尼等TKI抑制劑作為CML治療的一線化療藥物，患者化療敏感性降低是導致耐藥和治療失敗的主要原因。研究表明，自噬對慢性粒細胞白血病的化療敏感性具有重要調(diào)控功能，化療藥物可誘導CML的保護性自噬，影響治療效果[18]。Can等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，在慢性粒細胞白血病的治療過程中，伊馬替尼可通過提高Beclin 1和ATG5基因的高表達，誘導CML細胞的自噬，從而促進細胞的存活，影響治療效果，抑制自噬則可提高伊馬替尼的藥效。此外，Lu等[20]的研究表明，抗腫瘤藥物替加環(huán)素與自噬抑制劑氯喹聯(lián)用，能夠增強藥物的抗白血病效果，其作用機制與氯喹抑制化療藥物誘導的保護性自噬有關(guān)。Cao等[21]實驗發(fā)現(xiàn)，血紅素加氧酶HO-1與CML的耐藥和自噬密切相關(guān)，在耐藥性CML細胞中，高表達的HO-1可通過抑制mTOR信號通路激活細胞自噬，降低HO-1的表達則可抑制細胞的自噬，提高伊馬替尼的化療敏感性。高遷移率族蛋白HMGB1是一種保守的非組蛋白核蛋白，在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控及穩(wěn)定染色質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能中起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，化療藥物可誘導白血病細胞釋放HMGB1，激活細胞的保護性自噬，提高細胞的耐受性，HMGB1的中和性抗體處理則可提高白血病的化療敏感性[22]。Lu等[23]實驗證實，環(huán)氧合酶-2抑制劑塞來昔布可抑制CML中伊馬替尼誘導的細胞自噬，提高化療敏感性，逆轉(zhuǎn)CML細胞的耐藥。Yang等[24]的研究結(jié)果表明，鈣結(jié)合蛋白S100A8基因與CML細胞的耐藥形成和自噬密切相關(guān)，敲除S100A8基因可通過抑制自噬提高CML細胞的化療敏感性。Zeng等[25]證實，同時抑制Hedgehog信號通路和細胞自噬，能夠逆轉(zhuǎn)Bcr-abl陽性CML細胞的耐藥現(xiàn)象。

另一方面，激活細胞自噬亦可導致自噬性死亡，到達逆轉(zhuǎn)CML細胞耐藥，提高化療敏感性的效果。Shinohara等研究發(fā)現(xiàn)，脂肪酸衍生物AIC-47能引起CML細胞自噬性死亡，其作用機制與PPARγ/β-catenin/bcr-abl/mTOR/hnRNP/PKM等級聯(lián)信號通路有關(guān)[26]。Tong等[27]結(jié)果表明，靶向Beclin 1的溶瘤腺病毒可誘導CML耐藥細胞發(fā)生自噬性死亡，并且能夠提高荷瘤小鼠的存活率，降低移植瘤的體內(nèi)生長速度，為CML耐藥患者的臨床治療提供了潛在的新方法。Xiong等[28]實驗發(fā)現(xiàn)，蓽茇明堿能夠通過激活ROS-p38/JNK通路，誘導CML原代細胞發(fā)生凋亡和自噬性死亡。Robert等[29]結(jié)果證明，AMP依賴型蛋白激酶激活劑Acadesine可通過激活PKC通路誘導CML細胞發(fā)生自噬性死亡從而抑制細胞增殖，且對T315I突變型CML耐藥細胞仍有抵抗作用，其作用機制與細胞凋亡無關(guān)。Lee等[30]實驗表明，當歸龍薈丸中主要有效成分靛玉紅能夠誘導K562細胞發(fā)生自噬性細胞死亡，發(fā)揮抗白血病作用。Puissant等[31]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇在敏感性CML細胞和耐藥性CML中均可誘導自噬性死亡，其作用機制與p62/SQSTM1的表達提高和AMPK通路的活化有關(guān)。

自噬在慢性粒細胞白血病的不同階段發(fā)揮了多方面的調(diào)控功能，抑制CML細胞的保護性自噬和激活細胞的自噬性死亡均可達到逆轉(zhuǎn)細胞耐藥，提高細胞化療敏感性的效果。因此，深入研究不同治療條件下自噬對CML化療敏感性的影響，明確自噬關(guān)鍵的調(diào)控靶點和信號通路，有針對性的聯(lián)合自噬抑制劑和自噬誘導劑，探索不同的自噬調(diào)控途徑的作用，對于提高CML的臨床療效，克服細胞耐藥和復發(fā)，改善CML患者的預后具有重要的意義。

3 自噬調(diào)控白血病干細胞功能

白血病干細胞的存在是導致CML耐藥和復發(fā)的重要原因之一，研究發(fā)現(xiàn)，自噬與白血病干細胞的分化和化療敏感性密切相關(guān)，靶向白血病干細胞的自噬調(diào)控通路，降低其耐藥潛能，將有助于提高CML患者的臨床療效。一方面，腫瘤干細胞自噬調(diào)控通路的激活，可促進其向成熟細胞的分化，提高藥物的化療敏感性。Zhuang等[32]的研究表明雷帕霉素誘導的細胞自噬可以促進膠質(zhì)瘤干細胞的分化，降低細胞自我更新能力，并可提高細胞對放療的敏感性。Singh等[33]利用PKC激酶抑制劑Rottlerin處理胰腺癌干細胞，發(fā)現(xiàn)Rottlerin可通過抑制PI3K/Akt/mTOR通路激活細胞自噬，抑制了胰腺癌干細胞的活性。Fu等[34]的研究表明，白藜蘆醇可通過誘導細胞自噬抑制乳腺癌干細胞活性，其作用機制與Wnt/β-Catenin信號通路有關(guān)。Kumar等[35]實驗發(fā)現(xiàn)，Rottlerin可激活乳腺癌干細胞的自噬通路，介導干細胞的凋亡性死亡，其作用機制與Akt/mTOR/AMPK通路和Bcl-2的凋亡調(diào)控途徑有關(guān)。Wang等[36]證明在急性早幼粒白血病中自噬通路的激活可促進PML-RARα融合蛋白的降解，誘導骨髓細胞的分化。此外，在CML細胞中激活自噬通路可誘導細胞向巨核細胞分化，降低其危害性[37]。

另一方面，抑制白血病干細胞的自噬通路，可提高TKI等藥物的化療敏感性，促進白血病干細胞的完全清除。Bellodi等[38]研究發(fā)現(xiàn)，在原代CML細胞中，抑制自噬調(diào)控通路能夠顯著增加伊馬替尼的藥效，通過自噬抑制劑與酪氨酸激酶抑制劑的聯(lián)合應用，幾乎可以完全清除白血病干細胞，該研究為CML治療策略的研發(fā)工作指明了方向。Carella等[39]結(jié)果表明，自噬抑制劑克拉霉素與TKI藥物具有顯著的協(xié)同作用，可有效增強白血病干細胞對TKI等藥物的敏感性，該結(jié)果進一步證明了抑制自噬是提高CML細胞化療敏感性的重要手段和途徑。Rothe等[40]研究表明，自噬調(diào)控基因ATG4B在白血病干細胞中表達水平顯著提高，ATG4B基因的敲除可抑制細胞自噬，降低CML干細胞和祖細胞的存活率，并可提高其對伊馬替尼的化療敏感性。Jang等[41]實驗表明，在急性白血病干細胞中，靶向AMPK-ULK1介導的自噬調(diào)控通路，抑制細胞自噬可提高BET抑制劑JQ1的化療敏感性，逆轉(zhuǎn)急性髓系白血病的臨床耐藥。Chu等[42]研究結(jié)果證實，同時抑制白血病干細胞中的SIRT1基因和細胞自噬流，可增強FLT3激酶抑制劑的抗白血病效果，提高急性白血病干細胞的清除效率。以上研究表明，自噬對白血病干細胞功能的影響是多方面的，靶向白血病干細胞的自噬調(diào)控的藥物開發(fā)，激活和抑制細胞自噬均可打破白血病干細胞的內(nèi)部“穩(wěn)態(tài)”，促進其向成熟細胞分化，提高TKI等藥物的化療敏感性，改善患者的臨床治療效果。endprint

4 靶向自噬的中醫(yī)藥開發(fā)

自噬在慢性粒細胞白血病的病程發(fā)展和耐藥過程中發(fā)揮了重要調(diào)控功能，靶向自噬的藥物開發(fā)是當前抗白血病藥物研發(fā)的熱點領(lǐng)域之一[3]。隨著化療耐藥現(xiàn)象的普遍出現(xiàn)，傳統(tǒng)的中醫(yī)藥在腫瘤治療中作用引起了越來越多的研究者的關(guān)注。白血病為邪毒內(nèi)侵，損傷臟腑骨髓而致，屬中醫(yī)“虛勞”、“癥瘕”、“積聚”和“痰核”等范疇，應以養(yǎng)陰清熱、驅(qū)邪扶正、益氣活血為治則。研究發(fā)現(xiàn)，多種中藥活性組分可通過調(diào)控CML的自噬通路，提高細胞的化敏感性，改善CML的治療效果。王進等[43]研究發(fā)現(xiàn)，川楝素能通過上調(diào)Beclin 1和LC3-Ⅱ蛋白表達，誘導K562細胞發(fā)生自噬性死亡從而抑制細胞增殖。張萍等[44]實驗表明，青蒿琥酯可通過下調(diào)自噬調(diào)控基因HMGB1和Beclin 1的表達，抑制自噬體的融合降解，激活細胞的自噬通路從而促進K562細胞的死亡。Goussetis等[45]研究發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷可促進Bcr-abl蛋白的自噬性溶解而發(fā)揮抗白血病的作用，為CML的治療提供了潛在的策略和方法。Chen等[46]研究表明，藤黃酸可通過調(diào)控Beclin 1和LC3基因的表達誘導細胞自噬，促進K562細胞的自噬性死亡。此外，人參皂苷Rh2、白藜蘆醇和高三尖杉酯堿等多種中藥活性產(chǎn)物均有調(diào)控細胞自噬和抗白血病的相關(guān)報告，提示從中醫(yī)藥中開發(fā)自噬調(diào)節(jié)劑，提高CML患者的臨床療效，具有廣闊的應用和開發(fā)前景[31，47-48]。

隱丹參酮（cryptotanshinone，CPT）是從丹參中分離出來的一種脂溶性二萜醌類化合物，在白血病和其他多種腫瘤中顯示了良好的抗腫瘤效果。Hao等[49]研究發(fā)現(xiàn)，CPT可通過增加胞內(nèi)的活性氧水平激活JNK信號通路，誘導肺癌細胞發(fā)生自噬性死亡。Park等[50]的結(jié)果表明，在肝癌細胞HepG2中，CPT可誘導腫瘤細胞發(fā)生G1周期阻滯和自噬性死亡，其作用機制與AMPK信號通路的激活有關(guān)。課題組長期致力于白血病等惡性腫瘤的中醫(yī)藥防治技術(shù)開發(fā)，前期研究發(fā)現(xiàn)隱丹參酮可通過抑制STAT3和eIF4E信號通路的活性，提高白血病細胞K562對伊馬替尼的化療敏感性，為其后續(xù)的藥物開發(fā)奠定了基礎(chǔ)[51-52]。在前期研究的基礎(chǔ)上，課題組對隱丹參酮調(diào)控白血病干細胞自噬和分化的功能進行了系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)白血病干細胞的自噬調(diào)控與其分化程度密切相關(guān)，分化誘導劑PMA可激活白血病干細胞的自噬水平，降低干性標記物CD34的表達水平，提高LC3和Beclin 1基因的活性，且自噬抑制劑可阻斷PMA對干細胞的誘導效果，該結(jié)果提示白血病干細胞分化過程中，自噬發(fā)揮了重要調(diào)控作用。此外，研究發(fā)現(xiàn)隱丹參酮可有效的提高白血病干細胞中LC3，Beclin 1和ATG3等自噬標記物的表達水平，降低CD34的表達量，促進干細胞向紅系和巨核細胞分化。以上結(jié)果提示，隱丹參酮可激活白血病干細胞的自噬，誘導干細胞向成熟細胞分化，降低其耐藥的潛能，為其在白血病治療領(lǐng)域的進一步開發(fā)利用奠定了基礎(chǔ)。

5 展望

綜上所述，自噬對慢性粒細胞白血病的功能具有雙向的調(diào)控功能，與患者的臨床耐藥和復發(fā)密切相關(guān)。細胞自噬是細胞在惡劣的生存條件下的應激反應，在腫瘤的不同階段發(fā)揮了不同的調(diào)控功能，適度的自噬有助于提高腫瘤細胞對化療藥物的耐受性，阻斷或激活細胞自噬將提高細胞對藥物的敏感性，達到逆轉(zhuǎn)耐藥的效果。白血病干細胞是導致CML耐藥的重要原因，自噬對白血病干細胞的分化和TKI敏感性具有顯著影響，靶向白血病干細胞的自噬調(diào)控通路，可降低其惡性程度，提高伊馬替尼等TKI藥物的化療敏感性，提高藥物對白血病干細胞的清除效率，達到“協(xié)同增效”的目的。

中醫(yī)藥作為當前腫瘤治療的重要手段之一，大量的臨床實踐證明，其治療的主要優(yōu)勢在于改善機體的內(nèi)環(huán)境，重塑腫瘤相關(guān)的微環(huán)境。此外，中醫(yī)藥治療具有多成分、多途徑、多靶點的綜合干預的優(yōu)勢，其臨床療效確切，副作用低。鑒于自噬在慢性粒細胞白血病中的重要調(diào)控作用，在中醫(yī)藥理論的指導下，從中藥資源中尋找開發(fā)自噬調(diào)節(jié)劑，提高CML患者的治療效果，已成為中醫(yī)藥抗腫瘤的熱點研究之一[53-54]。但目前中醫(yī)藥關(guān)于細胞自噬的研究尚處于起步階段，絕大部分的中藥調(diào)控細胞自噬研究，多圍繞促進腫瘤細胞自噬性死亡達到抑制腫瘤而開展，研究多處于實驗室階段，距離臨床應用仍有較長的距離。自噬對腫瘤細胞的雙重調(diào)控作用，與中醫(yī)的“辨證論治”治療思維不謀而合，自噬研究是探索中醫(yī)藥微觀機制的有效途徑[55]。隨著中醫(yī)理論與白血病細胞自噬的關(guān)系研究的不斷深入，揭示中醫(yī)藥調(diào)控CML細胞自噬的作用靶點和機制，通過中醫(yī)藥手段調(diào)節(jié)自噬途徑提高CML患者的治療效果，降低患者的副作用和復發(fā)率，具有廣闊的臨床應用前景。

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[責任編輯 張寧寧]endprint