Kartagener綜合征1例并文獻回顧

杜昆鈺

【摘要】 Kartagener綜合征是具有支氣管擴張、鼻竇炎和內(nèi)臟轉(zhuǎn)位三聯(lián)征的綜合征，臨床少見。早期診斷及積極治療本病可影響KS患者的預后。本文報道1例KS患者的臨床資料，回顧相關(guān)文獻并總結(jié)，以期提高臨床醫(yī)生對KS的認識。

【關(guān)鍵詞】 Kartagener綜合征； 原發(fā)性纖毛不動運動障礙； 支氣管擴張； 鼻竇炎

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.34.080 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2017）34-0162-03

Kartagener綜合征（KS），又稱支氣管擴張-鼻竇炎-內(nèi)臟轉(zhuǎn)位綜合征，是一種少見的先天性常染色體隱性遺傳疾病。該病發(fā)病率低，存在大量漏診、誤診情況。為提高對該病的認識及早期診斷，現(xiàn)就筆者所在醫(yī)院收治的1例患者臨床資料，報道如下。

1 病例介紹

患者，男，37歲，因反復咳嗽，咳痰20年，氣促7年，再發(fā)伴發(fā)熱4 d至筆者所在醫(yī)院住院治療?；颊?年來反復咳嗽，咳黃膿痰，伴活動后胸悶，氣促，曾多次于外院住院治療，診斷為支氣管擴張，經(jīng)抗感染等治療后癥狀可改善。4 d前患者無明顯誘因上述癥狀再發(fā)加重，陣咳，咳大量黃色膿痰，伴間斷發(fā)熱，體溫最高時達39.7 ℃，靜息下即感胸悶氣促明顯，無胸疼、咯血，無長期午后低熱、盜汗等癥狀，于外院輸頭孢他啶針治療，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，遂入筆者所在醫(yī)院。既往史：無“高血壓、糖尿病、冠心病”病史，否認“肝炎、結(jié)核”等傳染病史。無煙酒等不良嗜好?；颊吒改阁w健，非近親結(jié)婚，否認家族遺傳病史，24歲結(jié)婚，育有一子，體健。入院時查體：神清，消瘦，體溫37.3 ℃，脈搏84次/min，呼吸22次/min，血壓105/64 mm Hg，未吸氧下血氧飽和度68%，口唇及指端明顯發(fā)紺，鼻腔未見膿性分泌物，氣管居中，胸廓對稱無畸形，雙側(cè)呼吸動度一致，觸覺語顫減弱，雙肺呼吸音粗，可聞及散在濕啰音及干啰音，劍突下可見心臟搏動，心尖搏動位于第五肋間右鎖骨中線外1 cm，叩診心臟位于胸腔右側(cè)，心界向右側(cè)擴大，P2亢進，三尖瓣區(qū)聞及3/6級收縮期雜音，腹平軟，叩診肝臟位于左上腹，脾臟未觸及，雙下肢不腫，其余查體未見異常。入院后完善相關(guān)檢查，胸部+鼻竇CT平掃提示：（1）雙肺紋理增多、模糊，多發(fā)點結(jié)影，雙肺支氣管多發(fā)擴張并多發(fā)滲出，肺門影增大，見圖1；（2）鏡面右位心，臟器全轉(zhuǎn)位，心包少量積液，見圖2；（3）雙側(cè)篩竇、上頜竇炎征象，見圖3。心臟彩超提示：（1）鏡面右位心；（2）右房右室內(nèi)徑增大，右室前壁增厚，主動脈內(nèi)徑增寬，肺動脈壓增高。血常規(guī)：白細胞14.47×109/L，中性粒細胞百分數(shù)85.4%。動脈血氣分析：pH7.395，PaO2 58.1 mm Hg，

PaCO2 66 mm Hg，BE 7.72 mmol/L。入院后經(jīng)相關(guān)檢查確診為：（1）內(nèi)臟逆位-鼻竇炎-支氣管擴張綜合征；（2）慢性肺源性心臟病，右心擴大，竇性心律，心功能Ⅰ級；（3）Ⅱ型呼吸衰竭。給予積極抗感染、化痰、平喘及氧療等對癥支持治療2周后，患者癥狀緩解，好轉(zhuǎn)出院，囑患者隨訪。

2 討論

1933年，Kartagener報道了以支氣管擴張，鼻竇炎和內(nèi)臟轉(zhuǎn)位三聯(lián)征為特征的病例，隨后該病被正式命名為Kartagener symdrome。1976年，Afzelius[1]研究PCD合并不育癥患者呼吸道黏膜纖毛運動時，在電鏡下發(fā)現(xiàn)相關(guān)細胞的纖毛動力蛋白臂缺失。

目前，KS被認為是原發(fā)性纖毛運動障礙（primary ciliary dyskinesia，PCD）的一個亞型，約50%PCD患者可合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)位[2]，其發(fā)病原因尚不明確，一般發(fā)病年齡為10～20歲，發(fā)病率無明顯差異，有家族遺傳傾向。我國尚缺乏流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)，國外報道人群發(fā)病率為1/30 000～1/60 000，但這個數(shù)字低于實際發(fā)病率，因為本病的誤診及漏診率較高。近親結(jié)婚的發(fā)病率高達20%～30%[3]。

KS的病變基礎(chǔ)為包括氣道、鼻、耳、輸卵管、輸精管、精子鞭毛、腦和脊髓在內(nèi)的全身各組織器官，其黏膜纖毛超微結(jié)構(gòu)缺陷導致的纖毛運動障礙，或纖毛先天性減少。人體內(nèi)的纖毛根據(jù)是否具有運動性，以及是否具有中心的微管，可將其分為以下4種類型：9+2運動型，9+2不動型，9+0運動型，9+0不動型，其中以9+2運動型最多，分布于呼吸道表面、室管膜、輸卵管和精子鞭毛等，其他類型纖毛則存在于胚胎時期、內(nèi)耳、腎、膽道胰腺、骨、軟骨和眼[4]。9+2運動型纖毛最中心是一對中心微管，中心微管通過輻條結(jié)構(gòu)和外圍微管相連接，相鄰的雙聯(lián)體微管束之間依靠連接絲連接，內(nèi)外動力臂分別分布在雙聯(lián)體微管束的內(nèi)外兩側(cè)[5]。由于纖毛運動障礙影響胚胎發(fā)育，導致胎兒體內(nèi)臟器分布紊亂，使內(nèi)臟的定向旋轉(zhuǎn)變?yōu)殡S機旋轉(zhuǎn)，隨機的發(fā)生鏡面轉(zhuǎn)位，特別是10～15d時，內(nèi)臟發(fā)生左旋轉(zhuǎn)代替正常的右旋轉(zhuǎn)[6]，引起本例患者的內(nèi)臟完全性鏡面轉(zhuǎn)位。此外，由于纖毛功能障礙引起的黏液清除功能異常，纖毛無清除功能，分泌物和細菌不能及時排出，導致感染持續(xù)或反復出現(xiàn)，形成慢性炎癥，除表現(xiàn)為典型的支氣管擴張、鼻竇炎之外，常合并有慢性中耳炎、傳導性耳聾、嚴重的慢性頭痛等癥狀[7]。由于纖毛運動不良，可使精子運動不良而出現(xiàn)男性不育癥等，女性不孕癥相對較為少見[8]。

典型的KS診斷并不困難，臨床特征可作為診斷PCD的第一級證據(jù)[9]?；加新钥人?、咳痰，伴或不伴咯血病史的患者，應完善高分辨胸部CT。若有雙肺彌漫性的支氣管擴張并右位心，就應考慮KS可能，應詳細詢問患者有無鼻塞、流膿涕及嗅覺減退等癥狀，同時行鼻竇副鼻竇CT，若患者同時具備支氣管擴張，鼻竇炎及內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，即可確診為完全型KS，如只具備支氣管擴張及內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，可診斷為不完全型KS。

KS患者支氣管擴張的影像學特征為擴張支氣管近端管壁增厚，少見黏液聚集，遠端囊狀擴張伴黏液聚集，邊界相對清晰，呈“棒狀”、“水滴狀”影，以雙下肺基底段常見。其他伴隨病變?yōu)閺浡约氈夤苎?、肺氣腫、肺大皰和肺間質(zhì)性改變，持續(xù)性的肺不張和肺實變[10]，最常受累的是中葉和舌葉，其次為雙肺下葉，上葉受累提示已處于疾病后期[11]。endprint

有一些篩查方法有助于本病的早期診斷。透射電鏡或高速數(shù)字視頻成像下對纖毛形態(tài)和功能觀察一直被認為是診斷PCD的金標準[6]，檢測對象為呼吸道纖毛上皮細胞，一般在下鼻甲、中鼻甲或上頜竇初通過鼻刷或鼻活檢取材，也可經(jīng)支氣管鏡在支氣管內(nèi)取材。透射電鏡檢測的是纖毛結(jié)構(gòu)，可以觀察纖毛上皮細胞的纖毛軸，包括外周微管、中央微管、內(nèi)動力臂、外動力臂、輻射臂及連接蛋白等結(jié)構(gòu)是否正常。高速數(shù)字視頻成像檢測的是纖毛功能，通過實時觀察纖毛擺動幅度和纖毛擺動頻率，呼吸道表面纖毛運動是否方向一致，擺動頻率需在6～12 Hz時，才能有效清除附著于呼吸道表面細菌及黏液[4]。

本病是常染色體隱性遺傳疾病，基因檢測能幫助早期診斷PCD，特別是不伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)位的患者。2013年Knowies等[12]發(fā)表的回顧性文獻中，有21個基因已經(jīng)被證實可以導致PCD。之后又陸續(xù)有11個突變基因被發(fā)現(xiàn)與PCD的發(fā)病有關(guān)。在這32個已知基因中，DNAH5和DNAI1是最常見的突變基因，它們編碼外動力臂的結(jié)構(gòu)蛋白，突變可導致外動力臂缺失。基因DNAAF1突變可導致內(nèi)外動力臂均缺失。基因RSPH1、RSPH4A和RSPH9突變可致纖毛中央微管缺失[13]。

許多研究已證實PCD患者鼻腔呼出氣NO較正常人群明顯降低，且該檢查有非侵入性、簡單、易操作、費用相對低廉等優(yōu)點，故該檢查已廣泛應用于篩查PCD患者。但值得注意的是，據(jù)最新報道顯示，約有10%的確診PCD患者鼻腔呼出氣NO在正常范圍內(nèi)[14]，如單憑鼻腔呼出氣NO正常就排除PCD，可能導致患者漏診。

目前還沒有能恢復纖毛功能，達到根治KS的治療方法，現(xiàn)階段仍以對癥治療為主。早期確診本病，能放緩疾病的發(fā)展。由于纖毛運動異?？蓪е職獾婪烙δ芟陆岛头磸偷母腥?，故KS患者呼吸系統(tǒng)的表現(xiàn)尤為突出，反復的急性發(fā)作會使得支氣管擴張進展，加速肺功能的下降，引起肺動脈高壓，最終形成慢性肺源性心臟病。當患者存在呼吸道急性感染時，應當及時經(jīng)驗性使用抗生素，并及時根據(jù)藥敏試驗結(jié)果調(diào)整抗生素方案控制感染，并輔以稀釋痰液、擴張氣道、促進黏液排出，合并缺氧者給予氧療，有肺動脈高壓的患者，酌情給予降肺動脈壓治療。當合并支氣管擴張合并咯血時，應積極給予藥物止血，如出血量大者，應首選垂體后葉素止血治療，當藥物止血效果不佳時，可考慮支氣管動脈造影栓塞止血。非急性感染期的患者，一般不主張預防性的使用抗生素。大環(huán)內(nèi)酯類藥物可以直接作用于重要的炎性細胞因子和炎性介質(zhì)，減輕炎癥反應，并能破壞和抑制細胞生物膜的形成，利于其他抗菌藥物殺滅致病菌，抑制銅綠假單胞菌等致病菌的耐藥。Yoshioka等[15]報道表明長期使用克林霉素對PCD患者的呼吸系統(tǒng)病變有明顯的改善。吸入糖皮質(zhì)激素可以減輕氣道炎癥反應，降低痰液中的炎癥細胞及炎性介質(zhì)水平，減輕咳嗽、咳痰癥狀，有部分病例報道顯示長期吸入糖皮質(zhì)激素可使KS患者獲益。由于KS患者支氣管擴張病變多為雙肺彌漫性分布，一般不主張手術(shù)治療。在KS非急性感染期，可對患者日常生活進行指導，如免疫接種以及戒煙等措施，可以預防支氣管擴張的進展及肺功能的惡化。

KS鼻竇病變黏膜存在纖毛運動障礙，既往的觀點是手術(shù)后易復發(fā)，一般不主張手術(shù)治療。隨著鼻內(nèi)鏡手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，開始有人主張可在內(nèi)鏡下切除不可逆的黏膜病變，術(shù)前及術(shù)后糖皮質(zhì)激素噴鼻，達到改善鼻腔通氣和鼻黏膜形態(tài)功能的目的。對于KS患者因精子活動性差及輸卵管無法運送卵子而導致的不孕不育，試管嬰兒是有效的治療手段。

KS的病因和發(fā)病機制尚不十分明確，臨床少見，多數(shù)患者被誤診為肺結(jié)核、支氣管哮喘、慢性支氣管炎、慢性鼻竇炎等疾病。大量的誤診和漏診源于部分臨床醫(yī)生對本病的認識不足。其實，只要患者存在特征性的三聯(lián)征（內(nèi)臟轉(zhuǎn)位、支氣管擴張和鼻竇炎），本病診斷十分明確。總之，經(jīng)過積極治療，本病的預后并不差。臨床醫(yī)生應加強對本病的正確認識，降低誤診和漏診，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，改善KS患者的生活質(zhì)量和終止疾病的進展。

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