李亞東 綜述 張樹成 谷翊群* 審校

1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院(100730) 2.國家衛(wèi)生計生委科學(xué)技術(shù)研究所

碘元素是人體必須的微量元素之一，參與甲狀腺激素(TH)合成。具有生物活性的TH包括甲狀腺素(T4)和三碘甲狀腺原氨酸(T3)。在血清中以總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)、總甲狀腺素(TT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)存在。TH在體內(nèi)廣泛參與調(diào)解生長發(fā)育、物質(zhì)代謝及神經(jīng)系統(tǒng)功能等生理過程[1-2]。在人類所生活的自然環(huán)境中，由于地殼碘元素分布不均，造成大部分地區(qū)處于碘缺乏狀態(tài)；同時人體內(nèi)儲存的碘總量有限，在這些碘缺乏地區(qū)外源性補(bǔ)碘必然成為一個持續(xù)的、貫穿生命各個階段的有效方法。碘元素缺乏導(dǎo)致一系列疾病影響甲狀腺機(jī)能和正常的生長發(fā)育、智力發(fā)育等?；谘a(bǔ)碘能有效改善和預(yù)防碘缺乏疾病的發(fā)生，世界衛(wèi)生組織、聯(lián)合國兒童基金、國際碘缺乏理事會(WHO/UNICEF/ICCIDD)提出基于尿碘中位數(shù)(MUI)的人群碘營養(yǎng)狀況評估標(biāo)準(zhǔn)，并建議在食物中加碘[3]。隨著補(bǔ)碘時間的延長，人們?nèi)粘Ｉ钪锌赡芡瑫r攝入多種含碘食物，居住于環(huán)境富碘地區(qū)的居民可能同樣攝取含碘食物，造成部分人群面臨潛在高碘營養(yǎng)狀態(tài)風(fēng)險。這一現(xiàn)象已引起人們的重視，提出應(yīng)加強(qiáng)對高碘的認(rèn)識[4-5]。近年來，高碘對甲狀腺疾病影響的研究受到重視，但對生殖系統(tǒng)和生精能力影響的認(rèn)識尚顯不足。

1 碘元素在體內(nèi)代謝

絕大多數(shù)碘化合物在攝入體內(nèi)后在胃和十二指腸以碘離子形式被很快吸收(>90%)[6]，少數(shù)碘化合物以完整分子結(jié)構(gòu)被吸收。血清碘進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后主要被甲狀腺和腎臟攝取。在甲狀腺中，甲狀腺細(xì)胞根據(jù)血清碘離子濃度攝取碘離子合成一定量TH，未被利用的碘離子通過腎臟排泄；唾液腺、乳腺、脈絡(luò)叢以及胃腸道黏膜等組織器官可以吸收小部分碘離子。在甲狀腺細(xì)胞基底膜上的鈉碘泵(NIS)是碘離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)主要離子通道，NIS使甲狀腺細(xì)胞內(nèi)碘離子濃度高于血清20～50倍，以保證TH的正常合成。根據(jù)WHO/UNICEF/ICCIDD的推薦[3]，成年人每天的攝碘量為150mg(孕婦和哺乳期婦女除外)，但實際臨床中無法準(zhǔn)確計算食物中碘攝取量，故多以尿碘濃度(UIC)代替，當(dāng)UIC≥300μg時被認(rèn)為是碘過量。人體攝入過多碘后甲狀腺細(xì)胞對碘攝入會有“自我調(diào)節(jié)”機(jī)制。Wolff和Chaikoff[7]在1948年就報道,血碘濃度超過一定范圍后碘離子合成甲狀腺素將會被抑制，這種現(xiàn)象被稱為Wolff-Chaikoff效應(yīng)。碘離子濃度繼續(xù)長期維持在高值時，碘抑制甲狀腺素合成釋放作用消失，甲狀腺素隨即大量釋放并恢復(fù)合成，稱之為脫逸效應(yīng)。在補(bǔ)碘撤退后，碘持續(xù)抑制甲狀腺素碘化，脫逸效應(yīng)消失，則導(dǎo)致甲狀腺功能減退；長期碘過量狀態(tài)，甲狀腺大量合成TH導(dǎo)致碘源性甲狀腺功能亢進(jìn)[8]。當(dāng)甲狀腺自我調(diào)節(jié)機(jī)制缺陷，正常甲狀腺功能將受到影響。此外，血清高碘離子濃度除了直接影響TH合成、紊亂下丘腦-垂體-甲狀腺激素軸外，在唾液腺、乳腺、脈絡(luò)叢以及胃腸道黏膜等組織勻漿內(nèi)也可以測出高碘離子水平[6]；精子暴露于自由碘(5～10ppm)中很快便失去活動性[9]，其機(jī)制至今尚不明晰。

2 甲狀腺激素及其受體對睪丸組織的影響

TH在許多器官組織的發(fā)育、生長和維持正常功能方面都發(fā)揮著作用。在睪丸，TH結(jié)合不同種類甲狀腺激素受體(TR)影響著睪丸早期發(fā)育、成熟和功能維持[10]。大量研究證實TH對生殖系統(tǒng)具有重要作用，其失調(diào)最終能夠影響雄性性功能和導(dǎo)致不育[11]。TH與TR結(jié)合通過經(jīng)典基因組途徑發(fā)揮作用。TR由兩個基因(THRA/THRB)分別編碼兩個亞型受體TRα和TRβ，分別分為α1～α3和β1～β4[12]。TR在睪丸組織中的精子、發(fā)育中的各級生殖細(xì)胞、支持細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和管周細(xì)胞均有表達(dá)[10]。能在支持細(xì)胞中檢測到TRα2和TRα3的mRNA，這些受體沒有同T3相結(jié)合的能力[13]，但它們可能與甲狀腺激素抑制受體結(jié)合發(fā)揮負(fù)向作用抑制基因轉(zhuǎn)錄。在TR的亞型中，α1和β1是同T3、T4結(jié)合發(fā)揮主要生理作用的兩種受體，并且在小鼠睪丸發(fā)育過程中支持細(xì)胞和精原細(xì)胞都有表達(dá)的受體[14]；在支持細(xì)胞的發(fā)育過程，大量的α1和β1受體的表達(dá)提示該細(xì)胞即是在睪丸發(fā)育中T3作用的靶點(diǎn)。事實上，TRα也是支持細(xì)胞成熟的標(biāo)志物。

2.1 甲狀腺激素與間質(zhì)細(xì)胞

TH和TR在間質(zhì)細(xì)胞分化、合成雄性激素的過程中發(fā)揮作用。在嚙齒動物中發(fā)現(xiàn)，T3是啟動間充質(zhì)細(xì)胞分化為間質(zhì)細(xì)胞的必要因素，并與其他激素共同作用下促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育[15-16]。TRα/T3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以影響類固醇合成酶基因的表達(dá)。類固醇激素合成過程中有多種重要的酶和蛋白質(zhì)參與，包括類固醇合成快速調(diào)節(jié)蛋白(StAR)、細(xì)胞色素P450側(cè)鏈酶(P450scc)、17α羧化酶(P450c17)、3β羥化類固醇脫氫酶(3β-HSD)等。在睪酮合成過程中，StAR促進(jìn)膽固醇進(jìn)入線粒體內(nèi)膜，P450scc將膽固醇轉(zhuǎn)化為孕酮，孕酮轉(zhuǎn)運(yùn)至滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成睪酮。Eunsook Park證實TRα結(jié)合T3后能直接調(diào)控編碼P450c17基因的啟動子，提高其翻譯產(chǎn)物；間接通過蛋白質(zhì)-基因作用反式激活類Nur77，調(diào)控類固醇合成酶編碼基因的啟動子，調(diào)控表達(dá)產(chǎn)物(如StAR、3β-HSD)；在未結(jié)合T3狀態(tài)下降解Nur77組蛋白反式激活基因表達(dá)。Nur77屬于孤兒核受體，也是在間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)調(diào)控類固醇激素合成酶重要的轉(zhuǎn)錄因子。結(jié)合配體的TRα對于Nur77基因的抑制作用，被認(rèn)為是TRα/T3募集的共同因子對Nur77基因作用的結(jié)果。T3下調(diào)支持細(xì)胞中芳香化酶基因表達(dá)，降低生殖相關(guān)激素間生物轉(zhuǎn)化，進(jìn)而影響生殖激素合成。這些結(jié)果表明支持細(xì)胞內(nèi)合成類固醇激素受到TH的調(diào)控和影響[16]。

2.2 甲狀腺激素與支持細(xì)胞

睪丸支持細(xì)胞為精子生成提供物質(zhì)保障和構(gòu)建封閉環(huán)境，調(diào)控精原干細(xì)胞的增殖和分化[17]。T3在睪丸內(nèi)與受體結(jié)合能力直接影響支持細(xì)胞的增殖水平，表明T3能促使支持細(xì)胞成熟。實驗證明TH通過PI3K信號通路抑制支持細(xì)胞的增殖[18]。觀察發(fā)現(xiàn)幼鼠階段的甲減鼠，在成年后睪丸和附睪重量明顯增加，精子數(shù)目明顯增多。同樣甲減新生兒患者，青春期前睪丸明顯增大。分析顯示T3增加了支持細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞周期抑制蛋白p27和p21，后兩者為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子家族成員，對細(xì)胞周期調(diào)控起負(fù)向作用[19]。TH亦可通過結(jié)合支持細(xì)胞TRα1，調(diào)控Cdk4/JunD/c-myc mRNA水平來影響細(xì)胞增殖[20]。

支持細(xì)胞作為血睪屏障的重要組成部分影響著血睪屏障功能作用，TH也參與其中?？p隙連接是相鄰細(xì)胞進(jìn)行直接信息溝通的細(xì)胞間通道，參與多種細(xì)胞生理過程，如細(xì)胞生長、凋亡和分化[21-22]；聯(lián)接蛋白43(Cx43)是睪丸內(nèi)主要的縫隙連接蛋白，在支持細(xì)胞、精原細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞之間均存在[21,23]。敲除Cx43基因后的小鼠睪丸縮小，精曲小管中有絲分裂活躍的支持細(xì)胞和早期精原細(xì)胞均存在的情況下，但并未找到精子，可能是由于精原細(xì)胞分化為精母細(xì)胞時發(fā)生了障礙[24]。在支持細(xì)胞Cx43基因敲除小鼠的實驗中發(fā)現(xiàn)TRα1mRNA表達(dá)上升，證實敲除或失活Cx43可上調(diào)TRα表達(dá)[25]。上述實驗表明，Cx43在精子生成和睪丸發(fā)育過程中具有重要作用，TH通過直接和(或)間接途徑發(fā)揮作用。

3 高碘對垂體、甲狀腺功能影響

碘過量出現(xiàn)脫逸效應(yīng)后，下丘腦-垂體-甲狀腺激素軸的正常分泌受到影響。首先，慢性碘過量會影響垂體甲狀腺軸功能。生理狀態(tài)下，下丘腦釋放促甲狀腺釋放激素(TRH)作用在垂體，垂體分泌甲狀腺刺激素(TSH)通過調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞合成分泌T3、T4，使機(jī)體TH水平保持穩(wěn)定。下丘腦分泌促性腺釋放激素(GnRH)作用于垂體，使之分泌黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，LH和FSH共同調(diào)節(jié)睪丸類固醇激素促進(jìn)精子生成，并負(fù)反饋抑制GnRH合成和分泌，以保持機(jī)體激素水平。在短時間內(nèi)超生理劑量的碘使血漿TSH濃度上升，但并不影響T3、T4水平；當(dāng)慢性碘過量時，垂體內(nèi)促TH的β-亞單位 mRNA水平上升，表明外界過量碘使TSH在mRNA水平增加；與此同時，碘離子會抑制垂體內(nèi)2型脫碘酶的活性，降低T4轉(zhuǎn)化為T3能力，有生物活性的甲狀腺素下降，從而導(dǎo)致血清TSH增加。最終慢性碘過量表現(xiàn)為TSH增高，T3、T4水平下降。因此，可以說明在碘過量的情況下垂體分泌TSH增加[26-27]。其次，丘腦-垂體-甲狀腺和丘腦-垂體-性腺這兩個激素軸在垂體內(nèi)相互影響[28]，垂體-甲狀腺激素軸的紊亂最終導(dǎo)致垂體-性腺軸的分泌出現(xiàn)異常。高碘狀態(tài)對甲狀腺細(xì)胞功能也存在影響，而TH對睪丸組織細(xì)胞發(fā)育和分化產(chǎn)生重要作用。Hussein Ael-A[29]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)給予大鼠10倍和20倍生理劑量碘劑時，血漿TSH水平上升， T3、T4水平下降。甲狀腺細(xì)胞NIS1型脫碘酶、甲狀腺過氧化物酶(TPO)基因表達(dá)明顯下降。短時間內(nèi)高碘對于甲狀腺細(xì)胞的作用只體現(xiàn)在激素水平，可以通過機(jī)體代償機(jī)制得到調(diào)節(jié)。長時間高濃度碘離子的累積，超過機(jī)體代償能力，繼而發(fā)生臨床或亞臨床甲亢、甲減和自身免疫性甲狀腺疾病[30]。一項對中國4省2147名成年人碘缺乏、碘過量與甲狀腺功能紊亂和甲狀腺疾病的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，臨床甲減在碘過量、碘足量和碘缺乏的人群的發(fā)病率分別是2.56%、 1.18% 和1.05%；亞臨床甲亢、臨床甲亢在碘過量、碘足量和碘缺乏的人群的發(fā)病率分別是1.16%、 0.98% 和 3.44%[31]。

4 高碘對睪丸氧化還原反應(yīng)的影響

睪丸內(nèi)氧化與抗氧化平衡是睪丸細(xì)胞功能調(diào)控的重要環(huán)節(jié)。線粒體氧化產(chǎn)能，轉(zhuǎn)化產(chǎn)物ATP供其他生命活動利用，同樣它在調(diào)節(jié)生精過程中也起著重要作用。睪丸內(nèi)氧化還原反應(yīng)主要包括：活性氧(ROS)調(diào)節(jié)的信號通路，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)氧化蛋白折疊和在精子染色質(zhì)凝聚中的精蛋白磺化氧化。其中外界因素影響ROS干擾生精能力研究最為深入。ROS不僅可以對睪丸組織產(chǎn)生直接損傷，也能調(diào)節(jié)信號通路調(diào)控生精細(xì)胞生理過程。在睪丸組織細(xì)胞中，由于細(xì)胞膜含有大量多不飽和脂肪酸(PUFA)，使得這些細(xì)胞成為ROS攻擊的主要對象。生精細(xì)胞在氧化應(yīng)激情況下啟動P53依賴和非依賴途徑損傷DNA致使細(xì)胞凋亡[10]，當(dāng)這種情況過多存在時，影響生精能力導(dǎo)致男性不育[32]。在精子形成過程中，ROS信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)被認(rèn)為是生精干細(xì)胞有絲分裂的控制信號，并且ROS是使精子獲能、獲得運(yùn)動和活動能力的關(guān)鍵信號介質(zhì)[33]。ROS的啟動由細(xì)胞外刺激引起。Wang[34]等將FRTL-5(一種細(xì)胞系)經(jīng)100μM碘化鉀處理2h后發(fā)現(xiàn)，線粒體內(nèi)過氧化物顯著增多、硫氧還蛋白過氧化物酶3(Prx 3)蛋白表達(dá)、半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3和9表達(dá)增多，說明碘離子能迅速刺激線粒體呼吸鏈產(chǎn)生ROS，并且也刺激增加抗氧化酶表達(dá)。在氧化應(yīng)激的狀態(tài)下，ROS會持續(xù)刺激生精增殖，從而導(dǎo)致生精細(xì)胞向不可控方式轉(zhuǎn)變，即致瘤性增生[35]。一方面高碘能直接刺激細(xì)胞產(chǎn)生ROS，過多ROS產(chǎn)生細(xì)胞毒性和抗增殖的作用；另一方面高碘會抑制NIS[36]和啟動PI3K/Akt信號[37]通路，對其下游產(chǎn)生影響。Chakraborty[38]發(fā)現(xiàn)高碘喂養(yǎng)150天的大鼠睪丸內(nèi)氧化物質(zhì)增多，抗氧化酶失衡，ROS增加，最終損傷大鼠生殖能力，證實了長期高碘對雄性生育力的負(fù)面影響。

5 高碘對脫碘酶的影響

碘作為TH合成的重要原料，機(jī)體長期暴露于高劑量的碘劑下，勢必會對TH及其調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響，從而影響生精能力。各組織和細(xì)胞中均有甲狀腺激素激活酶，碘化甲腺氨酸脫碘酶具有細(xì)胞特異性和受體前調(diào)解TH信號途徑。它將生物效應(yīng)較低的T4通過脫碘作用轉(zhuǎn)化為生物活性高效的T3，在不同靶器官結(jié)合甲狀腺激素結(jié)合受體發(fā)揮作用。碘化甲腺氨酸脫碘酶分為D1、D2、D3三型，D1、D2將T4脫碘轉(zhuǎn)化為T3，D3則失活T3、T4[39]。Wajner[40]等在成年大鼠睪丸組織中發(fā)現(xiàn)D2的高表達(dá)，證實了睪丸生精過程中TH的參與和重要性。此外，長期高碘攝入下，高碘營養(yǎng)狀態(tài)抑制垂體D2。實驗中，對照組攝入10倍和50倍于正常組(200μg/kg)碘元素的wistar大鼠，在飼養(yǎng)8～24周后垂體D2活性受到顯著抑制，血清TSH較正常組增高。說明高碘狀態(tài)能直接抑制D2，使組織內(nèi)TH水平下降，從而影響其生物效應(yīng)[26]。

6 小結(jié)與展望

碘對TH代謝必不可少，TH對下丘腦-垂體-睪丸性腺軸的調(diào)控具有重要作用。適宜水平的碘攝入是男性(雄性)TH和性激素正常代謝必要的條件。睪丸作為男性(雄性)機(jī)體精子發(fā)生和雄激素合成的重要器官，碘對睪丸組織功能、精子生成、雄激素合成與分泌等過程的影響目前尚仍未明確，現(xiàn)有實驗證據(jù)有限。雖然碘對甲狀腺影響的研究充分且深入，但不能因此而推理碘對睪丸存在相同或相似影響。誠然碘缺乏病對人類的危害比碘過量更嚴(yán)重，食物中加碘所帶來的益處也極為重要，但在采取補(bǔ)碘策略時不能“寧多勿少”，更應(yīng)注意微量碘過量(高碘)長期應(yīng)用對生殖帶來的不良影響，應(yīng)針對不同特性的人群采取不同的補(bǔ)碘策略。目前，高碘對生殖的損害和對生精能力影響的報告，多集中在動物實驗和現(xiàn)象報道，對機(jī)體生精能力的分子機(jī)制、作用途徑了解尚不全面。對于正常人群的碘攝入與精液質(zhì)量關(guān)系的評價更應(yīng)引起重視，這將會開啟對機(jī)體必須微量元素認(rèn)識的新思路。

良好的男性(雄性)生精功能是在一系列激素協(xié)同調(diào)控下的“合奏曲”，所有相關(guān)的激素水平在一個穩(wěn)態(tài)下才能達(dá)有良好的生精能力。睪丸組織存在特殊的屏障，睪丸組織特異性與碘離子的關(guān)系認(rèn)識尚不明確，血清高碘離子如何進(jìn)入睪丸組織，睪丸組織內(nèi)高碘濃度對于影響睪丸生精過程中減數(shù)分裂、細(xì)胞凋亡和氧化還原等問題仍需進(jìn)一步探索。

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