商曉紅

山東大學(xué)附屬山東省立醫(yī)院(250021)

近年來(lái)因兒童肥胖的流行，代謝異常的聚集狀態(tài)越來(lái)越多地見(jiàn)于兒童群體，隨之而來(lái)的患病率逐年上升，兒童代謝性疾病已成為國(guó)內(nèi)外共同關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。而肥胖兒童也成為代謝綜合征(MS) 、2型糖尿病 、脂代謝紊亂以及心腦血管疾病等慢性疾病的后備人群，這些疾病既是常見(jiàn)的代謝性疾病，也是心、腦血管病變的病理基礎(chǔ)及高危因素。加強(qiáng)對(duì)這些疾病的早期干預(yù)，可以有效降低心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 。

1 肥胖的定義與兒童肥胖的現(xiàn)狀

肥胖的定義是指人體內(nèi)細(xì)胞增多或細(xì)胞體積增大導(dǎo)致體內(nèi)脂肪成分顯著增高的一種能量代謝障礙疾病，是在基因、環(huán)境、行為(靜息生活方式)、社會(huì)(飲食結(jié)構(gòu))、經(jīng)濟(jì)、文化等多種因素相互作用下導(dǎo)致機(jī)體能量?jī)?chǔ)存過(guò)多引起的疾病。調(diào)查顯示: 我國(guó)肥胖人口已達(dá)7000萬(wàn), 兒童單純性肥胖已達(dá)2000萬(wàn)，并以每年 5% 的速度遞增。

兒童肥胖中95%以上為單純性肥胖，而兒童單純性肥胖即是以營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、消耗不足和生長(zhǎng)發(fā)育異常，造成全身脂肪組織過(guò)度積聚為特征表現(xiàn)的慢性疾病，與生活方式密切相關(guān)。兒童肥胖癥是全球的公共衛(wèi)生問(wèn)題，在我國(guó)其發(fā)病率也日趨嚴(yán)峻。目前兒童肥胖癥已在全球呈流行態(tài)勢(shì)，美國(guó)肥胖兒童占總美國(guó)兒童數(shù)量的17%，且近30年來(lái)，美國(guó)學(xué)齡前期2～5歲肥胖兒童數(shù)量增加了4倍，6～11歲肥胖兒童數(shù)量增加了3倍。然而，令人關(guān)注的是我國(guó)兒童、青少年的超重和肥胖呈流行趨勢(shì)。2006年進(jìn)行的第3次全國(guó)兒童肥胖流行病學(xué)調(diào)查顯示，10年來(lái)我國(guó)0～6歲兒童超重和肥胖總檢出率分別為19.8%和7.2%。從我國(guó)兒童、青少年肥胖分布的特點(diǎn)來(lái)看：城市高于農(nóng)村； 沿海及經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)高于內(nèi)地及經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)；大城市高于小城市；男生高于女生； 10～12歲年齡組是兒童肥胖高發(fā)年齡段。北京、上海等大城市的兒童肥胖率已接近世界發(fā)達(dá)國(guó)家水平。兒童單純性肥胖人數(shù)不斷增加, 已嚴(yán)重威脅兒童身心健康。

2 兒童肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)兒童肥胖癥的診斷，目前國(guó)際上多用體質(zhì)量指數(shù)(BMI，kg/m2)為標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)際上，定義成人正常 BMI值為18.5～22.9 kg/m2。由于兒童和青少年(<18歲)生長(zhǎng)發(fā)育的特征，從出生到成年間身體形態(tài)的不斷變化，兒童期體質(zhì)量指數(shù)值不是一個(gè)靜態(tài)的范圍，且存在性別差異。為避免固定 BMI值診斷兒童肥胖的局限性，采用同年齡同性別的 BMI百分位數(shù)做為診斷兒童肥胖的標(biāo)準(zhǔn)已得到國(guó)際廣泛認(rèn)同。目前臨床及公共衛(wèi)生監(jiān)督組織多將兒童BMI≥同年齡同性別兒童85百分位數(shù)定義為超重，BMI≥同年齡同性別兒童95百分位數(shù)定義為肥胖，該診斷標(biāo)準(zhǔn)也已為我國(guó)所接受并應(yīng)用于兒科臨床。

3 肥胖對(duì)兒童內(nèi)分泌代謝的影響

3.1 脂代謝紊亂

肥胖的始動(dòng)原因是高脂飲食增加脂肪貯存，脂肪組織不只是儲(chǔ)存能量的組織，亦是機(jī)體最大的內(nèi)分泌組織。脂肪細(xì)胞本身能分泌許多脂肪細(xì)胞因子，如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)酯素、促酰化蛋白、TNF、IL-6 和IL-18等，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，與食欲控制、能量消耗、炎性反應(yīng)、糖代謝和脂代謝等均有密切關(guān)系。

當(dāng)脂肪組織容積增大時(shí)，血漿中上述脂肪細(xì)胞因子水平大多數(shù)顯著增高，這些因子功能異常，未能正常發(fā)揮抑制攝食及分解脂肪等作用，從而導(dǎo)致患者脂代謝紊亂。肥胖兒童高脂血癥，主要表現(xiàn)為三酰甘油水平升高和高密度脂蛋白水平降低。肥胖患者大都有高非酯化脂肪酸。高水平非酯化脂肪酸是導(dǎo)致胰島素抵抗(IR)的主要機(jī)制之一。研究證實(shí)，兒童期血脂紊亂在成年期疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

3.2 糖代謝紊亂

肥胖癥存在著明顯的IR。IR是機(jī)體對(duì)一定濃度的胰島素生物反應(yīng)性降低, 即對(duì)胰島素不敏感, 這種不敏感主要表現(xiàn)在調(diào)節(jié)機(jī)體的糖代謝方面。由于機(jī)體對(duì)胰島素調(diào)節(jié)糖代謝作用的敏感性下降, 為了維持正常的血糖水平, 勢(shì)必分泌出大量的胰島素, 以代償這種不敏感所造成的胰島素相對(duì)不足。而肥胖患者中有糖尿病遺傳易感性的個(gè)體，早期出現(xiàn)IR 時(shí)，胰島β細(xì)胞代償性分泌增多，引發(fā)高胰島素血癥；當(dāng)β細(xì)胞分泌胰島素不能完全代償IR時(shí)，出現(xiàn)餐后血糖水平升高，進(jìn)入糖耐量異常期； 當(dāng)IR 進(jìn)一步加重時(shí)，高葡萄糖的毒性作用可抑制β細(xì)胞分泌胰島素，而β細(xì)胞因長(zhǎng)期過(guò)度代償也發(fā)生了功能衰竭，糖代謝進(jìn)一步惡化，發(fā)展為2型糖尿病。

肥胖導(dǎo)致糖尿病的機(jī)制可能為脂肪因子分泌異常及骨骼肌、肝臟的脂質(zhì)沉積等干預(yù)胰島素信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而參與IR的發(fā)生，肌肉和其他組織對(duì)葡萄糖的利用降低，最后發(fā)展為糖尿病。IR是肥胖及糖尿病的共同基礎(chǔ)。也有研究表明，脂肪組織可分泌多種蛋白激素以及炎癥細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-8、CRP等，這些因子參與調(diào)節(jié)胰島素作用、糖脂代謝等過(guò)程。有研究顯示，肥胖兒童存在高血糖、高胰島素血癥、糖耐量受損及IR，糖耐量受損及IR的發(fā)病率與兒童肥胖程度密切相關(guān)，肥胖程度越重，糖耐量受損及IR的發(fā)病率越高。

3.3 肥胖對(duì)內(nèi)分泌軸的影響

內(nèi)分泌軸對(duì)處于生長(zhǎng)發(fā)育期的兒童有著至關(guān)重要的作用，而通過(guò)代謝、激素、體液等諸多因素的相互作用，兒童肥胖對(duì)其正常的內(nèi)分泌作用產(chǎn)生了諸多影響。

3.3.1肥胖對(duì)下丘腦-垂體-甲狀腺軸的影響研究發(fā)現(xiàn)，肥胖貓血清游離甲狀腺素( fT4) 顯著升高。其發(fā)生機(jī)制是脂肪酸抑制了細(xì)胞攝取甲狀腺激素和(或)抑制甲狀腺激素與垂體甲狀腺激素受體結(jié)合，導(dǎo)致甲狀腺激素抵抗。在非糖尿病成人的研究中發(fā)現(xiàn)，隨著血清促甲狀腺激素(TSH)水平和 IR 的增加，血脂異常發(fā)生率相應(yīng)增加。在糖尿病人群的研究中也發(fā)現(xiàn)，血清 TSH 水平與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平呈負(fù)相關(guān)，與其他血脂水平呈正相關(guān)。研究表明，IR 可影響甲狀腺功能和血清膽固醇的關(guān)系。肥胖易出現(xiàn)甲狀腺功能異常，甲狀腺功能異常又可促進(jìn)肥胖發(fā)展為MS。

3.3.2肥胖對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的影響HPA軸的最終產(chǎn)物—皮質(zhì)醇可以拮抗胰島素、生長(zhǎng)激素和性激素作用，促進(jìn)腹部脂肪的堆積。通常庫(kù)欣綜合征患者分泌皮質(zhì)醇增多，表現(xiàn)為過(guò)度的中心性肥胖，而單純性肥胖患者也有皮質(zhì)醇分泌和 HPA軸功能的異常。一般認(rèn)為，內(nèi)臟脂肪組織中糖皮質(zhì)激素受體(GR)密度比其他部位脂肪組織高，皮質(zhì)醇-受體復(fù)合物通過(guò)與脂蛋白脂酶基因結(jié)合激活其活性，促進(jìn)三酰甘油貯存在脂肪細(xì)胞內(nèi)，形成腹型肥胖。研究顯示，腹型肥胖者 GR 功能可能有缺陷，HPA 軸功能的異常會(huì)加重過(guò)量皮質(zhì)醇給機(jī)體帶來(lái)的不利影響。腹型肥胖是心腦血管疾病和2型糖尿病的危險(xiǎn)因素。

3.3.3肥胖對(duì)下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸的影響青春發(fā)動(dòng)、月經(jīng)初潮均需要有臨界的體質(zhì)量和體脂。與肥胖發(fā)生密切相關(guān)的攝食行為、能量平衡與性腺軸共同接受許多相同的神經(jīng)內(nèi)分泌因子調(diào)控，脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子也可能通過(guò) HPG 軸影響性腺功能。有研究認(rèn)為輕中度肥胖女童性發(fā)育多數(shù)提前，月經(jīng)初潮年齡較正常體質(zhì)量者提前; 排除多囊卵巢綜合征后的重度肥胖少年女性多數(shù)月經(jīng)也滯后或不規(guī)則。肥胖男童性發(fā)育部分正常，多數(shù)滯后。與同齡正常體質(zhì)量者比較，肥胖男童睪丸體積較小，陰莖相對(duì)短小，陰毛、腋毛、胡須等發(fā)育明顯滯后。

4 肥胖與兒童代謝性疾病

以肥胖為始發(fā)因素，常見(jiàn)的兒童代謝性疾病有MS、2型糖尿病、高血壓等；少見(jiàn)的有下丘腦綜合征、垂體瘤(促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤、生長(zhǎng)激素瘤)、皮質(zhì)醇增多征、多囊卵巢綜合征以及有遺傳因素的Prader-Willi 綜合征等內(nèi)分泌疾病，多因內(nèi)分泌脂代謝紊亂和內(nèi)分泌器官病理性改變及激素分泌異常所致。本文重點(diǎn)敘述常見(jiàn)的兒童代謝性疾病，尤其是MS。

MS是以腹型肥胖、血脂異常、血壓增高和糖代謝異?；騃R等為特征的一組臨床綜合征,在世界范圍內(nèi)發(fā)病率逐年上升, MS 的定義提示多種代謝異常組分在同一個(gè)體的聚集狀態(tài)及各組分之間的相互關(guān)聯(lián)。國(guó)外報(bào)道MS的發(fā)病率為4.2%，其中在正常體質(zhì)量、超重和肥胖人群中的發(fā)生率分別為0.1%、7.1%和 32.1%；國(guó)內(nèi)報(bào)道 MS 的發(fā)病率為 3.7%，在上述3組兒童中的發(fā)生率分別為 2.3%、23.4%和 35.2%。可見(jiàn)，在正常體質(zhì)量和超重兒童中，我國(guó)MS的發(fā)生率明顯高于國(guó)外報(bào)道。

MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)在不同的學(xué)術(shù)組織、不同國(guó)家都有所不同，最為經(jīng)典和常用的是2003年由 Cook所制定的標(biāo)準(zhǔn)。2007年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)提出不同年齡段兒童的MS診斷的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)相關(guān)專家組于2012年達(dá)成共識(shí)，提出“中國(guó)兒童青少年代謝綜合征定義和防治建議”。該建議以2007年IDF的兒童MS診斷標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，對(duì)10歲及其以上兒童提出明確的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)。即中心性肥胖：腰圍大于或等于同年齡同性別兒童腰圍的90百分位數(shù)(P90)為兒童青少年MS基本和必備條件，同時(shí)至少具備下列2項(xiàng)：①高血糖，空腹血糖≥5.6mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2h血糖≥7.8mmol/L，但<11.1mmol/L，或2型糖尿病。②高血壓，收縮壓大于或等于同年齡同性別兒童血壓的95百分位值或舒張壓≥同年齡同性別兒童血壓的95百分位值。③低高密度脂蛋白膽固醇<1.03mmol/L，或高非高密度脂蛋白膽固醇 ≥3.76mmol/L。 ④ 高三酰甘油(≥1.47mmol/L)。該定義考慮到年齡和發(fā)育對(duì)兒童代謝水平及人體測(cè)量指標(biāo)的影響，對(duì)≥6歲及<10歲兒童不建議診斷MS。

目前認(rèn)為肥胖作為 MS 的主要始發(fā)因素誘導(dǎo) IR 的發(fā)生，繼而誘導(dǎo)機(jī)體葡萄糖耐受異常、高血壓及血脂異常等。脂質(zhì)代謝異常是 MS 發(fā)病機(jī)制的核心，游離脂肪酸代謝異常和脂肪組織內(nèi)分泌功能的紊亂是IR的重要病理生理機(jī)制，而IR又加重血脂紊亂，如此形成惡性循環(huán)，更加重對(duì)臟器的損害。

綜上所述，肥胖兒童的代謝性疾病在兒童和青少年階段已經(jīng)嚴(yán)重危害心血管。早期預(yù)防和治療兒童青少年代謝性疾病意義重大。建議動(dòng)態(tài)關(guān)注監(jiān)測(cè)兒童代謝性危險(xiǎn)因素的水平變化，從而有助于篩查高危個(gè)體并早期干預(yù)，以防止進(jìn)一步發(fā)展為疾病狀態(tài)；同時(shí)通過(guò)生命早期綜合干預(yù)、對(duì)肥胖兒童長(zhǎng)期綜合追蹤干預(yù)，防止和逆轉(zhuǎn)兒童MS，有效降低心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。