呂 曼

(北京市西城區(qū)西長安街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心全科，北京 100031)

氫氯噻嗪和厄貝沙坦是治療高血壓的常用藥物，小劑量氫氯噻嗪聯(lián)合厄貝沙坦不但具有協(xié)同降壓的作用，且不良反應(yīng)少見。氫氯噻嗪為排鉀利尿劑，可以有效避免長期服用厄貝沙坦引起高鉀血癥的發(fā)生，兩者對血尿酸的影響也可以相互抵消，很少引起高尿酸血癥。本研究將小劑量氫氯噻嗪聯(lián)合厄貝沙坦治療高血壓與單用厄貝沙坦相比，觀察2組的降壓效果，以及對血糖、血脂、電解質(zhì)和尿酸的影響，為利尿劑的應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年5月到2017年5月在北京市西城區(qū)西長安街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心確診的原發(fā)性高血壓患者94例為研究對象，用數(shù)字表法隨機分為試驗組(氫氯噻嗪聯(lián)合厄貝沙坦組)和對照組(厄貝沙坦組)，每組各47例。入組治療前，所有患者均充分知情并簽署知情同意書。

納入標準：①所有患者符合《中國高血壓防治指南2010》[1]中高血壓診斷標準和分級標準；②年齡18～85歲；③近3個月內(nèi)未使用利尿劑者；④能夠配合醫(yī)護人員者。

排除標準：①繼發(fā)性高血壓患者；②嚴重心、腦、肝、腎等組織器官疾病者；③合并糖尿病、高脂血癥、痛風、惡性腫瘤患者；④對氫氯噻嗪或厄貝沙坦過敏者；⑤妊娠或哺乳期婦女。

1.2 研究方法

所有患者進入試驗前停服降壓藥1周，進行藥物清洗，安排患者上午8∶00～10∶00在診室用標準袖帶式血壓計測3次坐位血壓，取3次收縮壓(systolic blood pressure， SBP)和3次舒張壓(diastolic blood pressure， DBP)的平均值、身高、體質(zhì)量，抽取空腹血查血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、血鈉(Na+)、血氯(Cl-)、血鉀(K+)和尿酸(uric acid,UA)，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index， BMI)=體質(zhì)量/身高2(kg/m2)。

對照組患者服用厄貝沙坦150 mg[商品名：安博維，150 mg, 國藥準字J20130049，賽諾菲(杭州)制藥有限公司)]，每日1次，晨起空腹口服，連續(xù)口服2周后SBP>140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)DBP>90 mmHg者，劑量可增加至300 mg，根據(jù)血壓波動情況，分1～2次口服，此劑量為每日最大服用劑量。試驗組患者在服用厄貝沙坦150 mg每日1次的基礎(chǔ)上，加服氫氯噻嗪12.5 mg(氫氯噻嗪片，25 mg，國藥準字H32021683，常州制藥廠有限公司)，服用2周后血壓反應(yīng)不足者，可增加厄貝沙坦至最大劑量300 mg，分1～2次口服，2組患者在接受藥物治療的同時均接受合理運動、低鹽低脂飲食指導，治療8周后安排患者在上午8∶00～10∶00在診室用標準袖帶式血壓計測3次坐位血壓，取均值，抽取空腹血查血糖、血脂、尿酸和電解質(zhì)，治療期間密切觀察患者臨床癥狀和血壓變化，詢問患者不良反應(yīng)。

1.3 降壓療效標準判斷

根據(jù)心血管藥物臨床研究指導原則[2]評定降壓療效。顯效:經(jīng)治療后舒張壓下降≥10 mmHg，且降至正常范圍，或舒張壓下降≥20 mmHg；有效:經(jīng)治療后舒張壓下降<10 mmHg，但已降至正常范圍，或舒張壓下降10～19 mmHg，或收縮壓下降≥30 mmHg；無效:未達到以上標準?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

對照組47例，其中男性28例，女性19例，年齡32～85歲，平均年齡(64.34±12.90)歲，BMI為(25.36±3.14)kg/m2，高血壓Ⅰ級10例，Ⅱ級26例，Ⅲ級11例；試驗組47例，其中男性29例，女性18例，年齡35～85歲，平均年齡(67.87±11.19)歲，BMI為(25.42±3.61)kg/m2，高血壓Ⅰ級9例，Ⅱ級27例，Ⅲ級11例。2組患者性別、年齡、BMI及高血壓分級情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。

2.2 兩組治療前后血壓比較

兩組患者的SBP、DBP治療后均較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，試驗組下降幅度明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳見表2。

2.3 降壓效果比較

治療8周后隨訪發(fā)現(xiàn)試驗組患者治療顯效26例，有效19例，無效2例，治療總有效率為95.74%；對照組患者顯效17例，有效20例，無效10例，治療總有效率為78.72%，試驗組總有效率高于對照組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳見表3。

2.4 生物化學指標比較

兩組患者治療前、治療后觀察指標如血清空腹血糖、血脂、電解質(zhì)及尿酸相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，試驗組患者治療前后的各項指標差異也均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表4。小劑量氫氯噻嗪聯(lián)合厄貝沙坦治療2個月后未對患者的空腹血糖、血脂和尿酸產(chǎn)生明顯影響。

GroupNumberofcases(male/female)Age/aBMI/(kg·m-2)ClassificationofhypertensionGradeⅠGradeⅡGradeⅢControlgroup47(28/19)64.34±12.9025.36±3.14102611Studygroup47(29/18)67.89±11.1925.42±3.6192711

Controlgroup: irbesartan only;Studygroup: low-dose hydrochlorothiazide combining with irbesartan;BMI: body mass index.

表2

兩組患者治療前后血壓比較

Tab

.

2

Comparision

of

blood

pressure

between

2

groups

of

patients

GroupNumberofcasesTimeSBPDBPControlgroup47Beforetreament167.87±10.66102.04±6.4347Aftertreatment139.85±13.89*△88.02±8.77*△Studygroup47Beforetreament168.74±10.58102.51±5.9747Aftertreatment132.15±12.30△82.89±7.26△ Controlgroup:irbesartanonly;Studygroup:low-dosehydrochlorothiazidecombiningwithirbesartan;SBP:systolicbloodpressure;DBP:diastolicbloodpressure;*P<0.05vsaftertreatmentofstudygroup,△P<0.01vsbeforetreatmentinthesamegroup,1mmHg=0.133kPa.

表3 兩組患者治療效果比較Tab.3 Comparision of curative effect between 2 groups of patients n(%)

Controlgroup: irbesartan only;Studygroup: low-dose hydrochlorothiazide combining with irbesartan.

ItemControlgroupBeforetreatmentAftertreatmentStudygroupBeforetreatmentAftertreatmentFPG5.29±0.645.31±0.605.16±0.575.14±0.60TC4.52±0.564.58±0.494.59±0.664.54±0.70TG1.40±0.721.44±0.761.31±0.401.28±0.36HDL-C1.30±0.281.32±0.291.33±0.301.31±0.29LDL-C2.72±0.572.89±0.622.98±0.602.84±0.58Na+140.14±2.60140.31±2.69140.81±2.11140.61±2.10Cl-106.65±2.16106.12±2.70105.77±2.32106.28±1.86K+4.22±0.264.26±0.294.21±0.224.17±0.19UA266.41±39.68265.66±35.57273.56±39.92272.43±43.84

Controlgroup: irbesartan only;Studygroup: low-dose hydrochlorothiazide combining with irbesartan;FPG: fasting plasma glucose;TC: total cholesterol;TG: triglyceride;HDL-C: high density lipoprotein-cholesterol;LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol;UA: uric acid.

2.5 不良反應(yīng)

試驗組2例患者出現(xiàn)頭暈乏力，1例患者頭痛，1例血鉀輕度下降；對照組1例患者發(fā)生頭暈乏力，2例患者腿腫，均未影響治療。

3 討論

目前高血壓治療中，單藥治療效果差，大多數(shù)患者需要在改善生活行為習慣的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用2種或2種以上降壓藥物才能將血壓控制在目標水平以下，聯(lián)合用藥已經(jīng)成為治療高血壓的常用方法。血管緊張素受體拮抗劑類藥物聯(lián)合噻嗪類利尿劑是最常用的降壓組合之一，兩者聯(lián)用能夠提高患者的血壓達標率，同時具有靶器官保護作用，減少高血壓引起的心腦血管、腎臟等重要臟器的損害，改善疾病預(yù)后[3-7]。

厄貝沙坦是種有效、長效、穩(wěn)定、毒性小、高選擇性的血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, AngⅡ)Ⅰ型受體(angiotensin type 1, AT1)拮抗劑，與 AngⅡ競爭性結(jié)合AT1，阻斷AT1受體介導AngⅡ的作用，減弱AngⅡ的收縮血管、水鈉潴留、致交感神經(jīng)興奮等作用，并能促使血管內(nèi)皮緩激肽釋放，使得血管擴張劑一氧化氮合成增加，進一步降低血壓和保護內(nèi)皮。此外，還能夠抑制血管和左室肥厚，阻止或逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)，保護心臟功能，減輕心力衰竭；通過增加腎小球濾過率和腎臟血漿流量，保護腎臟功能，減輕蛋白尿，尤其適合于合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心功能不全、2型糖尿病的高血壓患者[8-11]。

氫氯噻嗪抑制腎小管對水、電解質(zhì)的重吸收，降低細胞外液和血容量，降低血壓。但由于氫氯噻嗪減少Na+潴留，降低血管容量，會引起反射性腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)系統(tǒng)的激活，厄貝沙坦阻斷了RAS系統(tǒng)激活產(chǎn)生的生理作用，降低血壓。長期使用氫氯噻嗪可能會引起低鉀血癥、血脂代謝紊亂、糖耐量異常和高尿酸血癥等。研究[12-17]顯示，氫氯噻嗪的不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量有正相關(guān)關(guān)系，而長期小劑量氫氯噻嗪未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，安全性高。氫氯噻嗪價格低廉，能夠降低治療成本，提高患者依從性。厄貝沙坦能夠減弱氫氯噻嗪引起的低鉀血癥和血尿酸增高，與低劑量氫氯噻嗪長期聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同降壓作用，降壓效果比單一用藥明顯提高，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，能降低單一藥物用量。

本研究結(jié)果中，試驗組在厄貝沙坦用藥基礎(chǔ)上加用小劑量氫氯噻嗪，降壓總有效率為95.74%，效果明顯高于對照組的78.72%，說明小劑量氫氯噻嗪聯(lián)合厄貝沙坦降壓效果更加顯著?？紤]到長期應(yīng)用利尿劑會引起糖代謝異常、血脂代謝紊亂、電解質(zhì)紊亂、尿酸代謝異常等不良反應(yīng)，筆者檢測了治療前后2組患者空腹血糖、血脂、電解質(zhì)和尿酸等生物化學指標，結(jié)果顯示治療前后上述指標均差異無統(tǒng)計學意義，說明小劑量氫氯噻嗪治療8周未見明顯血糖升高、血脂紊亂、低鉀血癥、高尿酸血癥，降壓治療安全有效。

小劑量氫氯噻嗪聯(lián)合厄貝沙坦治療原發(fā)性高血壓臨床效果顯著，安全性高，值得在臨床上推廣。

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