卵巢癌死亡率居于婦科惡性腫瘤的首位,被診斷為卵巢癌的病人中大約50%的病人大于65歲[1]。我國采用≥60歲作為老年期年齡切點[2],隨著我國老齡化社會的到來,老年女性卵巢癌病人也逐漸增加。卵巢癌早期沒有有效的檢測手段,大約70%的老年卵巢癌病人被診斷時為晚期[3]。年齡越大,老年晚期卵巢癌病人的生存率越低[4-5]。手術(shù)和化療是治療卵巢癌的主要方法,但部分老年晚期上皮性卵巢癌(advanced epithelial ovarian cancer,AEOC)病人多不能獲得手術(shù)和化療。研究表明,老年女性卵巢癌病人比年輕病人接受化療少3倍,接受手術(shù)少3.6倍[5]。是否應該對老年卵巢癌病人進行標準治療?有大量研究得出結(jié)論:年齡不是影響老年AEOC病人臨床預后的主要因素,而是否獲得滿意的減瘤術(shù)是主要影響因素[6-7]。因此,臨床醫(yī)生不能憑經(jīng)驗判斷該類病人是否能耐受手術(shù)和化療,而應利用合適的老年評估方法,合適的老年評估既可以避免對能耐受手術(shù)和化療的病人治療不足,又可以避免對不能耐受手術(shù)和化療的良反應的病人進行過度治療。對能耐受手術(shù)且能獲得滿意減瘤術(shù)的病人,行初次減瘤術(shù)(primary debulking surgery,PDS),術(shù)后輔以低劑量周療,可以減少化療藥物的不良反應;對不能耐受手術(shù)或不能獲得滿意減瘤術(shù)的病人,新輔助化療或許是一個好的治療選擇。本文對老年AEOC的治療前評估方法及一些治療熱點問題進行綜述。

1 老年評估工具

1.1 綜合老年評估(comprehensive geriatric assessment,CGA)

1.1.1 CGA的定義和內(nèi)容:CGA是對老年病人的功能狀態(tài)、營養(yǎng)狀態(tài)、認知能力、心理狀態(tài)、合并癥、虛弱、老年綜合征、社會功能支持、聯(lián)合用藥狀況等有關(guān)信息進行評估的方法,其中虛弱是最重要的評估預測因素。(1)功能狀況評估:日常生活能力(ADL)或者器械操作能力(IADL)是最常被應用的評估工具,評估在家和社區(qū)獨立生存的能力。(2)營養(yǎng)狀態(tài)評估:mini營養(yǎng)評估表(MNA)、簡易營養(yǎng)評估表(MNA-sf) 、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)是主要的評估方法,其次為營養(yǎng)風險篩查(NRS 2002)和營養(yǎng)不良一般篩查工具(MUST)。(3)認知能力評估:常用評估方法有簡易智能(MMSE)量表和畫鐘試驗。(4)情感和情緒狀態(tài)評估:最常應用的評估方法是老年抑郁測量(GDS),其他的還有醫(yī)院焦慮抑郁量表(HADS)和情緒量表(PANAS)等。(5)合并癥評估:通常采用老年疾病累計評分量表(CIRS)進行評估。(6)虛弱評估:評估方法有簡易疲勞量表(GFI)。(7)老年綜合征:包括癡呆、譫妄、抑郁、心理痛苦、骨質(zhì)疏松、跌倒、疲勞、脆弱等內(nèi)容。

1.1.2 CGA在老年癌癥病人中的應用:CGA可以提供老年癌癥病人手術(shù)前和化療前一般健康狀況,評估病人對治療的耐受能力及總體生存率。CGA將老年腫瘤病人分為 3 種類型: (1)功能良好(無ADL和IADL 依賴,且沒有并發(fā)癥及老年綜合征),可接受常規(guī)治療,如手術(shù)、放療、化療等。(2)功能部分受損(存在一項或以上的IADL依賴,但無ADL依賴;有不威脅生命的并發(fā)癥;輕度記憶力下降和抑郁;無老年綜合征),應實施個體化的治療,并給予適當?shù)闹С种委煛?3)功能重度損傷 (即符合虛弱的標準,年齡≥85 歲;存在一項或以上的ADL依賴;有一項或以上的老年綜合征;存在3個或以上的3級并發(fā)癥,或是一個4級并發(fā)癥伴有持續(xù)存在的日常生活受限),只能接受支持治療。馮艷[8]將45例老年癌癥病人分為研究組和對照組,研究組給予CGA后進行多學科干預,對照組給予常規(guī)護理。結(jié)果顯示,研究組老年癌癥病人心理狀態(tài)獲得有效改善,生存質(zhì)量獲得提高,同時不良反應發(fā)生率降低。另外幾個研究亦證實了CGA能夠評估化療產(chǎn)生的嚴重毒性風險并對生存期具有預測價值[9-11]。

1.2 老年癌癥病人術(shù)前評估(preoperative assessment of cancer in the elderly, PACE) PACE是將CGA和手術(shù)風險評估結(jié)合起來的評估工具,用于對老年癌癥病人進行術(shù)前評估。PACE提供老年癌癥病人許多功能儲備相關(guān)的信息,這對于提供個體化治療方案很重要。PACE包含了許多經(jīng)過證實的評估工具:CGA、簡易疲勞量表(BFI)、美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分標準(ECOG-PS)、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級。PACE由MMSE及ADL、IADL、GDS、BFI、ECOG-PS、ASA共七項組成。MMSE(10～30分):隨著分數(shù)增加認知能力增加;ADL(0～6分):隨著分數(shù)增加,不能自理的程度增加;IADL(0～8分):隨著分數(shù)增加,自理能力增加;GDS(0～15分):隨著分數(shù)增加,抑郁風險增加;BFI(0～90分):隨著分數(shù)增加,疲乏程度增加;PS(0～4分):隨著分數(shù)增加,傷殘風險增加;ASA(1～4級):隨著分級增加,死亡風險增加。由IADL、BFI及PS評估為傷殘和術(shù)后并發(fā)癥有關(guān),由ADL、IADL 和 PS評估為傷殘與住院時間的延長有關(guān)[12]。有研究表明，PACE是對老年腫瘤病人進行術(shù)前評估的重要工具[13]。

1.3 老年脆弱性評分(geriatric vulnerability score,GVS) GINECO通過一系列關(guān)于老年女性(70歲以上)卵巢癌的前期研究開發(fā)了GVS來評估病人對化療的耐受能力。GVS是以下各項評分的總和(每一項為1分):低蛋白血癥(血漿白蛋白小于35 g/L);低ADL評分(ADL評分小于6分);低IADL評分(IADL評分小于25分);淋巴細胞減少(小于1 g/L);較高的醫(yī)院焦慮和壓力評分(HADS大于14分)。GVS≥3分的病人有更多非血液學毒性、嚴重不良事件及急診入院率,GVS被證明是一個評估老年晚期卵巢癌病人能否耐受化療的有價值的工具[14]。

1.4 老年人脆弱性調(diào)查表(vulnerable elders survey, VES-13) VES-13為評估化療對老年癌癥病人產(chǎn)生毒性反應風險的簡易工具。主要評估老年腫瘤病人的年齡、功能能力、身體活動能力及自我健康評估共13項問題,用于篩查脆弱的老年腫瘤病人。該問卷是歐洲腫瘤研究和治療組織(EORTC)官方使用的對老年腫瘤病人進行篩查的調(diào)查問卷。Luciani等[15]分析了關(guān)于VES-13預測接受化療的老年病人的脆弱性研究,VES-13 評分≥3 分評為“脆弱”病人,2年后出現(xiàn)功能減退或死亡的風險比“非脆弱”病人高4.2 倍。該研究表明VES-13是用來預測化療對老年病人的毒性風險的理想的工具。并且NCCN推薦VES-13作為篩選需要進行CGA病人的評估工具。研究建議VES-13 評分≥3 分的老年病人進行CGA,以便及時發(fā)現(xiàn)和干預可能影響預后的老年問題[16]。與其他評估方法相比,該評估方法在識別功能受損中具有高度敏感性及預測性,且花費更少的資源和時間,在臨床上更具有可行性。

此外,毒性預測因素(POT)被證明是節(jié)約時間和資源的的篩查虛弱老年癌癥病人的評估工具。白細胞端粒長度、p16INK4a 在T淋巴細胞中的表達及炎性因子的表達也許可以預測化療的毒性作用,EORTC已經(jīng)實施了老年生物標記項目去檢測這些假說[17]。

2 AEOC的治療熱點問題

2.1 新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy NACT) 及間斷性減瘤術(shù)(Interval debulking surgery IDS) AEOC病人標準的治療方法為腫瘤細胞減滅術(shù),術(shù)后輔助鉑類為基礎的化療,而部分老年AEOC病人往往出現(xiàn)較嚴重的圍手術(shù)期并發(fā)癥。美國婦科腫瘤學會(SGO)和臨床腫瘤學會(ASCO)聯(lián)合公布了《2016 ASCO/SGO 臨床實踐指南:初診晚期卵巢癌的新輔助化療》,該指南指出:具有圍手術(shù)期并發(fā)癥高危因素的病人不適宜行PDS,這些高危因素包括:高齡、身體狀況差、多種慢性疾病、營養(yǎng)不良、低蛋白血癥和靜脈血栓形成等。該指南并沒有明確推薦高齡AEOC病人行NACT,但是指出NACT可以縮小腫瘤的體積,可以獲得更高的滿意的減瘤率,較低的圍手術(shù)期并發(fā)癥和死亡率。因此,NACT 也許是治療老年人在內(nèi)的虛弱病人理想的治療方式。有研究表明,術(shù)前接受NACT,可改善病人的營養(yǎng)或機體狀態(tài),可接受間歇性手術(shù)并盡可能切除所有肉眼可見的瘤變,縮小殘余病灶,同時也為一些病人提供了手術(shù)機會[18]。Rowland等[19]研究了65歲以上的AEOC病人,分為PDS組和NACT+IDS組,得出結(jié)論:2組病人總的生存期(30個月比29個月)差異無統(tǒng)計學意義;但是NACT可以節(jié)約治療費用、縮小腫瘤病灶,更易獲得滿意的減瘤術(shù);而PDS術(shù)后并發(fā)癥較多,術(shù)后完成化療療程的病人明顯減少。另有研究表明,NACT 似可延長 70 歲以上老年晚期病人的無瘤生存期[20]。Kehoe等[21]研究得出:手術(shù)之前身體狀態(tài)較差、腫瘤負荷較重的病人將從NACT中獲益。因此,結(jié)合CGA和現(xiàn)有的研究結(jié)果得出,NACT或許可以應用于下類病人:經(jīng)CGA評估為“功能良好”但無法獲得滿意的PDS的老年AEOC病人,NACT可以縮小病灶,提高減瘤滿意率,進而提高病人預后;經(jīng)CGA評估為“功能部分受損”但不能耐受PDS的老年AEOC病人,NACT或許可以改善病人的一般狀況,為手術(shù)贏得時機。

2.2 低劑量周療聯(lián)合化療 腫瘤細胞減滅術(shù)后,盆腔腹腔內(nèi)仍殘存著微小病灶,術(shù)后采用輔助化療能對殘余癌灶產(chǎn)生細胞毒性作用。老年AEOC對化療藥物產(chǎn)生的毒性反應耐受性較差,多不能耐受鉑類聯(lián)合紫杉醇的標準化療方案,導致化療中斷、化療延遲或需更改化療方案。低劑量周療方案可以通過縮短抗腫瘤藥物給藥時間來提高抗瘤作用,主要是通過降低血液中最大藥物峰濃度,減少藥物毒性反應;通過減少化療周期間腫瘤再生長和使抗血管生成的作用最大化,從而增加化療的效果。2016版NCCN卵巢癌臨床實踐指南指出:對老年AEOC病人,推薦應用低劑量周療聯(lián)合化療方案。該指南指出:紫杉醇60 mg/m2+卡鉑AUC2,每周1次,共用18周(Ⅰ類證據(jù)),該方案主要適用于老年病人及一般狀況不良者。AUC考慮了老年人腎功能狀態(tài),相對來說比較安全。Pignata等[22]進行的一項Ⅲ期臨床試驗,比較了每周低劑量卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案與每3周一次卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案比較得出:2組病人無進展生存率并無改善,低劑量周療方案有更小的細胞學毒性、更低的神經(jīng)毒性,且該組病人有更高的生活質(zhì)量評分。MITO-5前瞻性試驗將劑量密集性紫杉醇和卡鉑周療應用于70歲以上的老年病人,證明這是一種安全的、可以耐受的用于老年病人的化療方案[23]?？傊?許多老年AEOC病人因化療產(chǎn)生骨髓抑制、感染等嚴重毒性反應而終止化療,低劑量周療方案對病人毒性作用較弱,對CGA評估為“功能部分受損”的病人無法耐受標準的化療方案,使用該化療方案,并結(jié)合支持治療,可以使該類病人受益。

綜上所述,老年評估方法較多,以上評估方法中,CGA評估較全面,但花費時間和資源較多;PACE、GVS及VES-13不及CGA全面,但更為精簡,尤其VES-13具有高度敏感性及預測性,并且可以篩選出需要行CGA的病人,在臨床上更具實用性。在未來需要制定更精簡、有效的老年評估方法,利用有限的資源為老年人提供高效的服務。低劑量周療對年老體弱、不適宜標準化療的AEOC病人是一種低毒、安全、有效的治療方法,療效滿意,可以獲得更好的預后。NACT對老年AEOC病人的療效,還需要我們繼續(xù)研究。老年AEOC病人是具有異質(zhì)性的群體,應將老年評估、手術(shù)及化療相結(jié)合以便對病人制定個體化的治療方案。

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