低分子肝素在人類輔助生殖技術(shù)中的應(yīng)用研究進展

朱崇智，蘇真芳（指導(dǎo)老師）

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)技專碩班，云南 昆明 650032）

0 引言

肝素類藥物目前在臨床中應(yīng)用范圍較為廣泛，療效顯著，其中包括普通肝素(unfractionated heparin，UFH)和低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)兩種，指的是其鹽類制品，例如：肝素鈉、肝素鈣等。肝素具有很長的歷史，到現(xiàn)在已經(jīng)近百年了，肝素存在于動物肺、腸黏膜、血管壁等組織里，是肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生的一種物質(zhì)，肝素屬于一種硫酸根取代的黏多糖[1]，肝素被發(fā)現(xiàn)后到現(xiàn)在廣泛應(yīng)用在臨床抗凝血、抗血栓治療中，是常規(guī)用藥。本研究重點提到的是低分子肝素，它是由標(biāo)準(zhǔn)肝素通過酶或化學(xué)裂解而得到的多聚體分子片段，低分子肝素是由12-18個糖單位構(gòu)成的一種葡聚氨聚糖，它和普通標(biāo)準(zhǔn)化肝素相比，具有較高的抗Х活性，并且有較低的抗Ⅱ或凝血酶活性，不會和血小板進行融合，能夠維持血小板正常功能運行。將低分子肝素進行皮下注射應(yīng)用，能夠發(fā)揮較強的生物利用度，其半衰期較長，不會影響胎盤發(fā)揮正常功能，發(fā)生胎兒出血的概率微乎其微，權(quán)威部門將低分子肝素歸納為B類藥物范疇，目前其在產(chǎn)科臨床和輔助生殖中得到了十分廣泛的應(yīng)用[2]。本研究就對低分子肝素在人類輔助生殖技術(shù)中的應(yīng)用進行分析，以反復(fù)種植失敗和反復(fù)流產(chǎn)為主，現(xiàn)綜述如下：

1 在反復(fù)種植失敗患者中的應(yīng)用

有關(guān)調(diào)查顯示：當(dāng)前不孕癥已經(jīng)成為全球局面要面臨的嚴(yán)峻問題，并且隨著新的影響因素的出現(xiàn)，不孕癥發(fā)病率將會逐年升高。據(jù)相關(guān)調(diào)查，不孕癥在經(jīng)濟欠發(fā)達國家與地區(qū)國家發(fā)病率尤其高，不孕癥給患者的生活帶來很大的不利影響，因此現(xiàn)在很多不孕不育癥患者采取輔助生殖技術(shù)來治療疾病，完成自己孕育下一代的愿望。人類輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology, ART）是一種先進的醫(yī)療技術(shù)手段，指的是應(yīng)用醫(yī)療輔助方法治療不孕不育癥，人類輔助生殖技術(shù)主要包括人工授精（artificial insemination，AI）、體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）、衍生技術(shù)[3]這幾種。

反復(fù)種植失敗(repeated/recurrent implantation failure，RIF)指的是對不孕癥患者實施反復(fù)多次的體外受精(in vitro fertilization，IVF)/卵細(xì)胞漿內(nèi)單精子注射(intra-cytoplasmic sperm injection，ICSI)周期并向患者進行移植了多枚優(yōu)質(zhì)胚胎，但是最終都沒有取得成功[4]。全松等經(jīng)過研究[4]認(rèn)為，目前在世界范圍內(nèi)比較受推崇的RIF定義為，對患者實施了超過3次的移植周期，并且向患者移植了最少4枚卵裂期優(yōu)質(zhì)胚胎，但是最終還是沒有懷孕的過程。在ART中，胚胎著床并不是一個簡單的過程，其整個周期是十分復(fù)雜的，在胚胎著床的過程中，即使一個細(xì)小的步驟出現(xiàn)了問題也會導(dǎo)致整個過程失敗，也就是懷孕失敗。我們調(diào)查了卵裂期胚胎的種植率與囊胚種植率情況，研究結(jié)果說明胚胎著床失敗這種現(xiàn)象比較常見，發(fā)生率仍然很高[5]。導(dǎo)致胚胎著床失敗的原因主要為：（1）對配子或胚胎發(fā)育有影響的相關(guān)因素。（2）對子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生影響的因素。（3）對胚胎和子宮產(chǎn)生不利影響的全身因素[6]。

有研究證實，對于那些經(jīng)過多次的輔助生殖技術(shù)助孕但是仍然失敗的患者，應(yīng)用低分子肝素鈣治療能夠明顯增加患者懷孕的概率[7]。王蔓等[8]在患者應(yīng)用體外受精-胚胎移植技術(shù)失敗后，對326例進入實驗研究的凍融胚胎移植周期患者采用了不同的處理方法，結(jié)果表明皮下注射低分子肝素鈣抗凝治療及實施護理健康指導(dǎo)后，可以提高患者的妊娠率。熊正芳等[6]研究結(jié)果顯示：對于反復(fù)種植失敗的患者應(yīng)用低分子肝素能夠顯著改善治療效果，特別是對于年齡較大的患者，還有存在血栓前狀態(tài)的患者比較適用。但是這個觀點也遭到了一些學(xué)者的反對。Urman對排除了血栓前狀態(tài)的RIF患者實施前瞻性研究，研究結(jié)果顯示：在對患者應(yīng)用低分子肝素后，RIF患者的妊娠率、種植率、活產(chǎn)率并沒有顯著改善，甚至沒有任何改變。Potdar等[9]Meta分析認(rèn)為在3≥RIF婦女的結(jié)論，和對照組患者進行對比，對患者應(yīng)用低分子肝素治療后，活產(chǎn)率有了明顯升高。

2 在反復(fù)流產(chǎn)患者中的應(yīng)用

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）目前在國內(nèi)外也比較常見，是一種很難治療的疾病[10]。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計結(jié)果顯示，當(dāng)前在我國IVF-ET臨床妊娠率在26%-61%范圍內(nèi)，但是在這些患者中仍然還有10%-20%人會發(fā)生流產(chǎn)，表現(xiàn)為較高的自然流產(chǎn)率[11]。這一現(xiàn)象受到了業(yè)界人士的廣泛注意，人們紛紛探究對ART后自然流產(chǎn)發(fā)生的因素和怎樣預(yù)防進行研究，這在預(yù)防流產(chǎn)方面是一個重要的舉措。Di Nisio等[12]經(jīng)過研究得到，IVF-ET超促排卵過程中出現(xiàn)超生理量的雌、孕激素，這樣會造成機體凝血功能發(fā)生改變，使微循環(huán)出現(xiàn)異常，從而導(dǎo)致種植失敗、反復(fù)流產(chǎn)等情況發(fā)生，而血漿D二聚體(D-Dimer，D2D)對IVF-ET的不良妊娠結(jié)局有預(yù)測意義。

基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素能夠改善胎盤淺著床。并且低分子肝素在改善孕婦血液高凝狀態(tài)中發(fā)揮著重要的作用，用藥后能夠降低患者血液粘稠度，促進胎兒健康生長，研究顯示：低分子肝素不會對胎盤造成任何的影響，對胎兒也不會有不利影響，對治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是有較好效果的 。Qublan等研究結(jié)果顯示，采取LMWH 進行治療能夠有效預(yù)防血栓發(fā)生，使 IVF-ET后的流產(chǎn)率顯著降低。鄒琳等[13]對ART治療獲得妊娠后發(fā)生RSA的患者進行小劑量的LMWH治療，結(jié)果表明：對患者應(yīng)用小劑量的LMWH聯(lián)合傳統(tǒng)安胎方法治療，能夠明顯提升ART的妊娠成功率、抱嬰率，效果理想。

3 總結(jié)

LMWH在臨床上有著十分廣泛的應(yīng)用范圍，受到多數(shù)患者歡迎[14]。但就生殖醫(yī)學(xué)科中出現(xiàn)的反復(fù)種植失敗和反復(fù)流產(chǎn)患者而言，國內(nèi)外目前尚無一致的看法，Wang等認(rèn)為低分子肝素對胚胎移植有較強的促進作用，通過有效分析明確了肝素的作用不僅僅是抗凝，其還具備較強的免疫調(diào)節(jié)作用。趙愛民[15]認(rèn)為：在我們國家中LMWH在用于防治自然流產(chǎn)中還存在著很多的問題，表現(xiàn)為治療過度保守化，即使經(jīng)過檢查明確患者具有明確的用藥指征，但是害怕發(fā)生不良事件而不敢輕易給患者應(yīng)用。還有就是對患者進行無明確指征的用藥行為，經(jīng)常將LMWH當(dāng)作是常規(guī)的保胎藥物，在調(diào)整藥物劑量方面十分隨意。諸多問題均呈現(xiàn)在我們面前，使廣大醫(yī)護人員要更加謹(jǐn)慎，嚴(yán)格遵循用藥指針。未來，還有待于更多的證據(jù)來證實低分子肝素在人類輔助生殖技術(shù)中的應(yīng)用。