李金陽，姚劍挺，盛思琪，田 野，王麗娜

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué) 病理學(xué)與病理生理學(xué)教研室， 黑龍江 哈爾濱 150081)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種發(fā)生在大中動脈壁上的慢性炎性反應(yīng)疾病[1],主要由脂質(zhì)代謝失衡和炎性反應(yīng)消退障礙引起。AS不穩(wěn)定斑塊破裂導(dǎo)致的急性心血管事件(腦卒中和心肌梗死)是人類致死致殘的首要原因[2]。因此，深入研究和探討不穩(wěn)定斑塊破裂的機(jī)制，對于及時發(fā)現(xiàn)和治療不穩(wěn)定斑塊，減少不良心血管事件具有重要臨床意義。

AS斑塊中凋亡細(xì)胞堆積過多和吞噬細(xì)胞對凋亡細(xì)胞清除功能障礙是不穩(wěn)定斑塊進(jìn)展和破裂的重要原因。然而，不穩(wěn)定斑塊中吞噬細(xì)胞對凋亡細(xì)胞發(fā)生清除障礙的機(jī)制仍然不是很清楚。因此，本文主要針對巨噬細(xì)胞對凋亡細(xì)胞識別、攝取和吞噬的分子機(jī)制，以及對斑塊穩(wěn)定性的影響做一綜述。

1 細(xì)胞凋亡在動脈粥樣硬化斑塊中的作用

在AS斑塊中，氧化應(yīng)激、缺氧、干擾素及過多的膽固醇沉積等多種因素可誘導(dǎo)所有類型細(xì)胞(內(nèi)

皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞)發(fā)生凋亡[3]。斑塊內(nèi)細(xì)胞凋亡的后果取決于細(xì)胞類型，斑塊階段以及凋亡細(xì)胞部位。斑塊內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生凋亡，導(dǎo)致斑塊侵蝕，暴露的內(nèi)膜下膠原與血流接觸導(dǎo)致在無斑塊破裂的情況下發(fā)生血栓事件[4]。平滑肌細(xì)胞凋亡則可能破壞纖維帽，導(dǎo)致斑塊破裂。AS斑塊中發(fā)生細(xì)胞凋亡的大部分細(xì)胞(40%以上)是巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞凋亡在斑塊的不同階段作用存在不同。動物研究表明，巨噬細(xì)胞凋亡能抑制斑塊進(jìn)展。對LDL-/-小鼠移植 Bax-/-小鼠的骨髓后，小鼠血管斑塊病變明顯增加。G2a-/-apoE-/-小鼠巨噬細(xì)胞凋亡減少，在病灶區(qū)堆積的大量巨噬細(xì)胞增加動脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展[5]。然而，另有研究表明，巨噬細(xì)胞的凋亡會促進(jìn)壞死核心的形成和斑塊的進(jìn)展。在apoE-/-或者LDL-/-小鼠的背景上，同時敲除C/EBP蛋白，明顯減少膽固醇誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的巨噬細(xì)胞凋亡，同時抑制壞死核心的形成和斑塊的進(jìn)展。巨噬細(xì)胞凋亡對斑塊進(jìn)展產(chǎn)生的相反作用可能主要取決于斑塊的不同階段。在apoE-/-小鼠喂養(yǎng)5周高脂飲食后，巨噬細(xì)胞凋亡增加會縮小斑塊面積。而在喂養(yǎng)15周高脂飲食后，再增加巨噬細(xì)胞的凋亡反而加重斑塊的發(fā)展。以上研究表明，在早期斑塊中，巨噬細(xì)胞凋亡通過減輕炎性反應(yīng)抑制斑塊進(jìn)展。而在進(jìn)展期斑塊中，有效吞噬功能障礙，凋亡的巨噬細(xì)胞無法及時有效的清除，進(jìn)而發(fā)生繼發(fā)性壞死，加重炎性反應(yīng)和斑塊進(jìn)展。

另外，細(xì)胞凋亡在AS斑塊的促凝活性中同樣發(fā)揮了重要作用[6]。首先，斑塊中的凋亡細(xì)胞是組織因子的重要來源，可以強(qiáng)烈激活凝血級聯(lián)反應(yīng)。此外，在凋亡過程中外翻的磷脂酰絲氨酸同樣可以增加組織因子活性。在斑塊中，細(xì)胞凋亡過程中脫落的凋亡小體也具有促凝活性，可以促進(jìn)斑塊局部或全身血栓形成。最后，不穩(wěn)定斑塊中的組織因子主要聚集在壞死核心周圍的巨噬細(xì)胞中，加劇斑塊血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[7]。綜上所述，細(xì)胞凋亡在斑塊進(jìn)展、破裂和血栓形成過程中發(fā)揮了重要作用。

2 有效吞噬是斑塊清除凋亡細(xì)胞的主要方式

有效吞噬(efferocytosis)主要是指吞噬細(xì)胞吞噬凋亡細(xì)胞的過程，包括趨化吞噬細(xì)胞，凋亡小體的識別、吞噬和吞噬后免疫反應(yīng)[8]。正常情況下體內(nèi)的凋亡細(xì)胞能夠被巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等專職和非專職吞噬細(xì)胞及時有效地吞噬清除，以防止細(xì)胞內(nèi)自身抗原等內(nèi)容物的釋放和機(jī)體自身免疫應(yīng)答的激活。快速有效的凋亡細(xì)胞清除能力導(dǎo)致在正常的組織切片中很難看到凋亡細(xì)胞的存在。

2.1 斑塊中細(xì)胞凋亡釋放“find me”信號趨化吞噬細(xì)胞

凋亡細(xì)胞能夠釋放“find me”信號分子以有效的募集吞噬細(xì)胞。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生caspase依賴的凋亡時，casepase 3激活磷脂酶A2裂解磷酯酰膽堿，形成具有趨化活性的溶血卵磷脂。此外，小分子物質(zhì)ATP、UTP和S1P 分別作用于P2Y2嘌呤受體和CX3C受體，發(fā)揮趨化功能。在凋亡過程中產(chǎn)生的微泡和 miRNA也會行使“find me”信號功能趨化吞噬細(xì)胞并抑制斑塊進(jìn)展。另外，細(xì)胞壞死或凋亡晚期釋放蛋白類物質(zhì)來趨化吞噬細(xì)胞，進(jìn)而改變免疫系統(tǒng)的功能，如HMGB1、熱休克蛋白和尿酸等[9]。

2.2 斑塊凋亡細(xì)胞表達(dá)“eat me”信號促進(jìn)有效吞噬

斑塊內(nèi)凋亡細(xì)胞除釋放“find me”信號募集吞噬細(xì)胞外，還在細(xì)胞膜表面表達(dá)“eat me”信號以促進(jìn)吞噬。在斑塊中，有效吞噬能否有效進(jìn)行，取決于“eat me”信號和“don’t eat me”信號表達(dá)的程度。正常細(xì)胞表面表達(dá)CD31和CD47等“don’t eat me”信號，保護(hù)其不被吞噬細(xì)胞吞噬。同時，凋亡細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)與正常細(xì)胞明顯不同。細(xì)胞凋亡過程中外翻的磷酯酰絲氨酸(phosphatidyl serine, PS)是一種強(qiáng)“eat me”信號。多種吞噬受體，例如腦特異性血管新生抑制劑1和T細(xì)胞免疫球蛋白受體，可與之結(jié)合促進(jìn)吞噬[10]。然而，最新研究表明，僅PS外翻不足以促進(jìn)有效吞噬。一些橋梁分子可促進(jìn)凋亡細(xì)胞表面PS與吞噬細(xì)胞表面受體結(jié)合，如血漿β2糖蛋白與吞噬細(xì)胞表面的β2糖蛋白受體結(jié)合，蛋白S在PS與吞噬細(xì)胞表面的MER受體連接中發(fā)揮橋梁分子的作用，以促進(jìn)吞噬細(xì)胞吞噬清除凋亡細(xì)胞[11]。其他分子如補(bǔ)體因子C1q、iC3b、pentraxins、 thrombospondin- 1等都能夠促進(jìn)凋亡細(xì)胞與吞噬細(xì)胞表面模式識別受體結(jié)合[10]。

2.3 斑塊中吞噬細(xì)胞表達(dá)有效吞噬受體促進(jìn)有效吞噬

在進(jìn)展期斑塊中，盡管“find me”和“eat me”信號的大量存在，如果ox-LDL等物質(zhì)阻斷吞噬細(xì)胞表面的有效吞噬受體，有效吞噬過程仍然不能充分發(fā)揮作用。Mer酪氨酸激酶受體是吞噬細(xì)胞表面的重要有效吞噬受體?；蚯贸齅er蛋白受體后導(dǎo)致斑塊凋亡細(xì)胞堆積和壞死核心的擴(kuò)大[12]。基質(zhì)金屬蛋白酶ADAM17可以切割吞噬細(xì)胞表面的Mer蛋白受體，使有效吞噬過程受阻。CD36不僅參與ox-LDL的吞噬，同時參與thrombospondin介導(dǎo)的有效吞噬。當(dāng)ADAM17降解CD36后，有效吞噬過程受阻，凋亡細(xì)胞清除能力下降[13]。在ADAM17敲除的小鼠中，有效吞噬增強(qiáng)，斑塊炎性明顯消退[14]。以上研究表明，有效吞噬受體對于斑塊有效吞噬的過程同樣重要。

3 有效吞噬功能障礙加劇動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展

AS進(jìn)展期斑塊中存在胞外凋亡碎片、游離凋亡小體和大量吞噬細(xì)胞，這些現(xiàn)象提示有效吞噬功能障礙可能是造成斑塊凋亡小體堆積的最主要原因。值得注意的是，有效吞噬的相關(guān)研究大多利用組織切片進(jìn)行顯微鏡觀察，從而尋找凋亡細(xì)胞和吞噬細(xì)胞的共定位關(guān)系。如果凋亡細(xì)胞與吞噬細(xì)胞上下重疊，區(qū)分凋亡細(xì)胞是與吞噬細(xì)胞相黏附還是被吞噬十分困難。更為重要的是，對凋亡細(xì)胞的有效吞噬過程進(jìn)行實(shí)時觀察很難在體內(nèi)水平實(shí)現(xiàn)。這也是未來研究斑塊有效吞噬過程的一個重要發(fā)展方向。

在斑塊進(jìn)展過程中，巨噬細(xì)胞功能變化和泡沫細(xì)胞形成亦為有效吞噬障礙的重要原因。ox-LDL在斑塊聚集加重斑塊的氧化應(yīng)激反應(yīng)，促使泡沫細(xì)胞形成，損傷巨噬細(xì)胞的吞噬功能[15]。改善巨噬細(xì)胞膽固醇代謝可使有效吞噬過程中的橋梁分子MFGE8表達(dá)上調(diào)，而斑塊壞死區(qū)的巨噬細(xì)胞MFGE8表達(dá)量明顯下降[16]。另外，巨噬細(xì)胞膜表面脂肪酸含量增高會削弱細(xì)胞的吞噬能力。在ob/ob LDL-/-小鼠中，富含魚油的飲食可以明顯增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力[17]。最后，斑塊的炎性反應(yīng)也會抑制有效吞噬的過程。炎性環(huán)境下，有效吞噬受體MERTK被切割，形成溶解性的MERTK受體，使吞噬細(xì)胞有效吞噬能力明顯減弱。

除巨噬細(xì)胞外，未成熟的樹突狀細(xì)胞(dentritic cells, DCs)也存在于AS斑塊中，并在有效吞噬過程中發(fā)揮重要作用[18]。DCs吞噬功能不及巨噬細(xì)胞，但在斑塊整體的免疫信號傳導(dǎo)中，發(fā)揮更為重要的作用。未成熟的DCs主要執(zhí)行吞噬功能，成熟之后主要執(zhí)行抗原呈遞功能。斑塊巨噬細(xì)胞可以轉(zhuǎn)變?yōu)镈Cs，在吞噬凋亡小體后遷移至淋巴器官。目前為止，關(guān)于斑塊中不同種類的吞噬細(xì)胞執(zhí)行有效吞噬后產(chǎn)生的不同免疫反應(yīng)尚缺乏系統(tǒng)研究。

研究表明，斑塊凋亡細(xì)胞清除障礙會導(dǎo)致繼發(fā)性壞死，引起細(xì)胞炎癥內(nèi)容物釋放，加重斑塊炎性環(huán)境[19]。在小鼠模型上分別敲除MER受體，橋梁分子MFGE8或C1q，不僅病變部位未被吞噬的凋亡細(xì)胞增多，還會引發(fā)自身免疫性病理改變。由此可知，MER受體或MFGE8介導(dǎo)的信號通路不僅參與了有效吞噬過程，同時具有免疫抑制效果。另有證據(jù)表明巨噬細(xì)胞在吞噬凋亡小體的過程中，激活PPAR-δ以維持免疫耐受。在小鼠中敲除PPAR-δ后，引起調(diào)理素(C1q, MFGE8和MERTK)表達(dá)水平明顯下降，有效吞噬受阻和自身免疫性反應(yīng)，加重斑塊的進(jìn)展。此外，MFGE8的缺失使斑塊中促炎型TH1細(xì)胞增多，斑塊炎性反應(yīng)進(jìn)一步加重。同時，體內(nèi)和體外研究表明，apoE基因不僅可以調(diào)控脂質(zhì)代謝，還能促進(jìn)凋亡細(xì)胞的清除[20]，這也可以從另一個側(cè)面解釋apoE-/-小鼠易于形成斑塊的原因。

值得注意的是，凋亡細(xì)胞增多和有效吞噬障礙不僅存在于AS中，還存在于其他自身免疫病中，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡。在斑塊中，凋亡細(xì)胞清除障礙會引起繼發(fā)性壞死，抗原提呈異常和免疫系統(tǒng)的慢性激活。因此，患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者，心血管事件的發(fā)生率也明顯增加。

4 凋亡細(xì)胞清除障礙是治療動脈粥樣硬化斑塊的新靶點(diǎn)

細(xì)胞凋亡和凋亡細(xì)胞清除障礙是造成斑塊進(jìn)展和不穩(wěn)定的重要原因，因此，許多針對細(xì)胞凋亡過程和吞噬清除以穩(wěn)定斑塊的新療法應(yīng)運(yùn)而生。在進(jìn)展期斑塊中通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以明顯減少巨噬細(xì)胞凋亡，增加斑塊穩(wěn)定性[21]。給予化學(xué)伴侶分子治療apoE-/-小鼠，斑塊內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激減輕，巨噬細(xì)胞凋亡明顯減少，斑塊穩(wěn)定性增加[22]。低強(qiáng)度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能通過促進(jìn)自噬清除巨噬細(xì)胞，而在進(jìn)展期斑塊中，高強(qiáng)度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制自噬，促進(jìn)巨噬細(xì)胞凋亡和斑塊壞死核心形成。采用依維莫司(雷帕霉素抑制劑)促進(jìn)巨噬細(xì)胞自噬不僅顯著抑制小鼠斑塊的進(jìn)展，還增加了斑塊的穩(wěn)定性。在高脂喂養(yǎng)的兔動脈粥樣硬化模型中，依維莫司洗脫支架通過誘導(dǎo)自噬減少斑塊中巨噬細(xì)胞含量。

促進(jìn)有效吞噬功能恢復(fù)同樣是藥物研發(fā)的重點(diǎn)。過氧化物增殖激活受體和肝X受體的特異性激動劑，能促使巨噬細(xì)胞向M2型分化并增加斑塊有效吞噬能力，然而，嚴(yán)重的不良反應(yīng)卻限制其使用。最近一項(xiàng)研究表明，新型肝X受體激活劑R211945，能使兔斑塊消退而不產(chǎn)生明顯不良反應(yīng)[23]。S1P的化學(xué)合成模擬劑FTY720具有抗感染和促進(jìn)有效吞噬功能[24]，減少壞死核心和斑塊面積已經(jīng)在臨床用于治療多發(fā)性硬化，在ACS患者的使用卻尚未見報(bào)道。另外，增加凋亡細(xì)胞表面的PS與吞噬細(xì)胞表面受體結(jié)合，以達(dá)到增強(qiáng)有效吞噬的目的。研究表明，含有Annexin V(結(jié)合PS)和Arg-Gly-Asp序列(結(jié)合吞噬細(xì)胞的vitronectin受體)的融合蛋白增加了有效吞噬的能力，但其臨床使用仍需進(jìn)一步研究。

5 問題與展望

細(xì)胞增殖、凋亡和死亡細(xì)胞的清除在機(jī)體器官發(fā)育和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的過程中發(fā)揮了重要的作用[25]。在進(jìn)展期斑塊中，細(xì)胞凋亡增加，有效吞噬功能受損導(dǎo)致凋亡細(xì)胞不能及時有效清除，斑塊炎性反應(yīng)加重，甚至造成斑塊破裂、血栓形成。細(xì)胞凋亡和有效吞噬的機(jī)制研究以及如何向臨床轉(zhuǎn)化，對于防治斑塊破裂導(dǎo)致的急性心血管事件具有重要意義。

目前尚存在以下幾個主要問題急需解決：1)基于有效吞噬的治療存在某些不良反應(yīng)，如CD47單克隆抗體雖能促進(jìn)有效吞噬增加，但也可能導(dǎo)致貧血。因此如何克服這些不良反應(yīng)是其向臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵；2)有效吞噬的研究主要靶標(biāo)是巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，對于平滑肌細(xì)胞在有效吞噬中的作用還不清楚；3)在其他心血管疾病中是否存在相同的有效吞噬機(jī)制，能否將AS斑塊中有效吞噬機(jī)制移植到其他相似心血管疾病中，需進(jìn)一步研究。

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新聞點(diǎn)擊

肥胖兒童的腸道細(xì)菌有所不同

據(jù)美國WebMD醫(yī)學(xué)新聞網(wǎng)(2016- 09- 21)報(bào)道，一篇新研究報(bào)告指出，肥胖兒童與青少年消化道內(nèi)的菌群有別于正常體質(zhì)量的同齡者。

研究者認(rèn)為，這項(xiàng)結(jié)果將有助于人們研究針對特定細(xì)菌介入而幫助預(yù)防或治療過早發(fā)生肥胖的方法。

研究者共分析了年齡7～20歲的84名研究對象的腸道菌群與體質(zhì)量，其中27人肥胖、35人嚴(yán)重肥胖、7人過重、15人正常體質(zhì)量。

針對這些兒童與青少年進(jìn)行了MRI檢查，以評估他們的體脂肪分布，并進(jìn)行抽血和追蹤3 d的飲食日記。

研究者發(fā)現(xiàn)，8組腸道菌群和體脂肪有關(guān)，研究顯示，其中4組腸道菌群在肥胖青年中更加旺盛。

其他4組腸道菌群在肥胖年輕人中比正常體質(zhì)量者少，研究者指出，肥胖兒童的腸道菌群可能比那些非過重年輕人的腸道菌群更有效地消化碳水化合物。

這項(xiàng)研究發(fā)表于2016- 09- 20《臨床內(nèi)分泌與代謝》。