， ， ，，，

1929年，德國醫(yī)生Forssmann經(jīng)前臂肘窩置入4 Fr的導(dǎo)管，這是世界上第1次使用PICC導(dǎo)管[1]。20世紀(jì)90年代，從美國引入經(jīng)外周靜脈穿刺置入的中心靜脈導(dǎo)管(peripherally inserted central catheters，PICC)置管技術(shù)應(yīng)用于臨床護(hù)理實(shí)踐。PICC是通過貴要靜脈、肘正中靜脈和頭靜脈等周圍靜脈穿刺置管，并將導(dǎo)管末端置于上腔靜脈中下1/3或上腔靜脈和右心房交界處[2]。PICC現(xiàn)已成為靜脈輸注化療藥物的常見化療途徑，為肺癌病人建立一個(gè)安全、有效的靜脈輸液系統(tǒng)。PICC技術(shù)現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于重癥監(jiān)護(hù)室、血液科、腫瘤內(nèi)科等臨床科室，是搶救重癥病人、胃腸外營養(yǎng)、輸注高滲及化療等刺激性藥物的重要技術(shù)。隨著此項(xiàng)技術(shù)在臨床上的廣泛使用，其并發(fā)癥也逐漸增多，包括靜脈炎、穿刺點(diǎn)出血、導(dǎo)管損傷、導(dǎo)管堵塞、血栓形成及導(dǎo)管相關(guān)血流感染等。其中導(dǎo)管相關(guān)血栓形成是最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，危及病人的生命安全。本文通過對肺癌病人發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)性血栓(catheter related thrombosis，CRT)的含義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、危險(xiǎn)因素及處理方法等方面進(jìn)行總結(jié)，為肺癌病人降低血栓的發(fā)生率提供參考。

1 PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的概述

CRT指置入PICC管后，由于穿刺或?qū)Ч苤苯訐p傷血管內(nèi)膜以及病人自身狀態(tài)等多種因素作用，使所在的血管內(nèi)壁及導(dǎo)管附壁形成血凝塊的過程[3]，是長期使用PICC的嚴(yán)重并發(fā)癥。在不同的病人人群中，與PICC相關(guān)的血栓總體發(fā)病率為2.0%～38.5%，在肺癌病人中的發(fā)生率為6.0%～15.0%[4]。雖然肺癌病人血栓的最高發(fā)生率遠(yuǎn)低于與PICC相關(guān)血栓的總體發(fā)病率，但其最低發(fā)生率卻高于總體發(fā)病率。靜脈血栓的發(fā)生率在住院病人中呈逐年增加的趨勢，化療病人的發(fā)生率更高[5]。其臨床表現(xiàn)可分為有癥狀血栓及無癥狀血栓。有癥狀血栓指CRT病人伴有上肢腫脹、插入點(diǎn)位置或周邊位置觸痛、皮溫升高、皮膚潮紅、肢體感覺異常、上臂不適或出現(xiàn)胸悶、憋氣、呼吸困難，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)上肢功能障礙或肺栓塞[6]。無癥狀血栓指的是CRT病人不伴有任何癥狀，在多普勒超聲或靜脈造影的篩查下能發(fā)現(xiàn)血栓的存在。2001年法國喬治·蓬皮杜歐洲醫(yī)院放射科醫(yī)生Luciani等[7]報(bào)道，76%的病人發(fā)生CRT不伴有任何臨床癥狀；2014年賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)院介入放射科Itkin等[8]進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，臨床上大多數(shù)CRT是無癥狀的，超過75%的置管病人是通過超聲檢查發(fā)現(xiàn)血栓的。

2 CRT的病理機(jī)制

導(dǎo)致PICC阻塞有兩種主要的原因[9]。①血管內(nèi)異物引起炎癥反應(yīng)，在導(dǎo)管尖端周圍形成纖維蛋白，沉積在導(dǎo)管外壁上。導(dǎo)管置入后，開始形成由非細(xì)胞元件，如纖維蛋白原和纖連蛋白組成的纖維蛋白鞘。數(shù)天就可以導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖和膠原蛋白沉積，產(chǎn)生生物膜鞘。盡管鞘本身不足以引起壁內(nèi)靜脈血栓形成，但在導(dǎo)管外壁上血小板的沉積和活化可能促血栓形成。②返流的血液從靜脈循環(huán)進(jìn)入導(dǎo)管尖端，導(dǎo)致血栓形成。理論上，當(dāng)外界壓力高于靜脈循環(huán)壓力時(shí)，瓣膜可以防止血液回流，降低血栓栓塞的發(fā)生率；同時(shí)，PICC導(dǎo)管上的瓣膜可預(yù)防血液返流或空氣栓塞等并發(fā)癥。目前，PICC導(dǎo)管有兩種瓣膜技術(shù)，即Groshong瓣膜和PASV瓣膜，我院呼吸內(nèi)科采用的均是巴德公司生產(chǎn)的Groshong PICC導(dǎo)管。Groshong PICC導(dǎo)管的末端有一個(gè)活瓣開口，在正常的靜脈壓力下處于關(guān)閉狀態(tài)，只有在正壓(注射)或負(fù)壓(回抽)時(shí)才會打開。PASV瓣膜作用的原理與Groshong瓣膜相同，不同的是瓣膜位于導(dǎo)管的近端位置。

3 CRT的診斷

診斷CRT的金標(biāo)準(zhǔn)是靜脈造影術(shù)[10]，屬于侵入性操作且費(fèi)用高，容易受到輻射傷害，出現(xiàn)毒副反應(yīng)，臨床上并不主張推薦。一般在高度懷疑血栓形成但超聲結(jié)果為陰性的情況下使用[11]。彩色多普勒超聲具有操作簡單、無痛、安全、費(fèi)用低的特點(diǎn)，屬于無創(chuàng)性檢查，血栓分辨率高。據(jù)報(bào)道，對上肢靜脈血栓的診斷，彩色多普勒超聲的靈敏度為78%～100%，特異性為82%～100%[12]，因此，臨床上常作為診斷靜脈血栓及評價(jià)療效的首選方法[13]。上肢靜脈血栓主要判斷標(biāo)準(zhǔn)是[14]：①探頭加壓使靜脈管腔不能被壓癟；②管腔內(nèi)可見實(shí)性回聲；③靜脈管腔完全阻塞時(shí)，彩色多普勒超聲不能探及血流信號，擠壓肢體遠(yuǎn)側(cè)血流不增加；④靜脈部分阻塞時(shí)，可探及血流信號，但頻譜異常，隨呼吸運(yùn)動(dòng)無變化。

4 CRT的危險(xiǎn)因素

1856年德國病理學(xué)家Rudolf Virchow提出了Virchow理論，即血栓形成的3要素:血液淤滯、血管內(nèi)皮損傷和血液高凝[15]。在近期的研究中，許多因素都被認(rèn)為是CRT的危險(xiǎn)因素，如PICC的管腔數(shù)量、置管位置、導(dǎo)管尖端位置、血栓形成史、持續(xù)1 h以上的手術(shù)、糖尿病和惡性腫瘤[16]。另一項(xiàng)研究報(bào)道，CRT與插入部位、導(dǎo)管大小、高血壓、高膽固醇血癥、冠狀動(dòng)脈疾病、糖尿病、心功能不全、吸煙或肺癌有相關(guān)性(P<0.05)[4]。糖尿病、轉(zhuǎn)移性癌癥和慢性阻塞性肺病(COPD)使病人CRT的風(fēng)險(xiǎn)增高[17]?，F(xiàn)重點(diǎn)選取以下4個(gè)因素進(jìn)行分析。

4.1 PICC導(dǎo)管

①根據(jù)Virchow理論，PICC導(dǎo)管本身就存在著血栓形成的概率。完整的內(nèi)皮細(xì)胞可有效阻止外源性凝血系統(tǒng)的啟動(dòng)，起到抗凝作用；一旦內(nèi)皮損傷，可造成機(jī)體抗凝、抗纖溶的能力下降，從而誘發(fā)血栓形成。PICC導(dǎo)管的插入可能引起血管壁的機(jī)械損傷，激活血小板和凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致局部血管收縮、血小板黏附和纖維增生，最終會導(dǎo)致血栓形成?？紤]到上肢靜脈系統(tǒng)的直徑，Nifong等[18]建立了一個(gè)上肢脈管系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，并探討了PICC對靜脈血流量的影響，證明了PICC的插入導(dǎo)致血管腔中心的層流減少了93%；由于PICC導(dǎo)管造成的阻塞，可能會影響血流動(dòng)力學(xué)和正常血流的穩(wěn)定性。因此，PICC直徑越大，中心流量越小，湍流和上肢靜脈血栓(UEVT)的風(fēng)險(xiǎn)越大。直徑較大的PICC導(dǎo)管，使上肢靜脈血流減少93%。血流量的減少對靜脈淤滯有直接影響，導(dǎo)致血栓形成。②導(dǎo)管直徑：2016年美國最新出版INS《輸液治療實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)》[19]中明確提出中心靜脈血管通路裝置應(yīng)選擇腔內(nèi)數(shù)量最少，對病人創(chuàng)傷最小，外徑最小的導(dǎo)管。研究發(fā)現(xiàn)，增加導(dǎo)管尺寸與血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[3]。PICC的直徑越大，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)越高[20]。導(dǎo)管置入血管后在一定程度上減少了血管內(nèi)的空間，血流緩慢，增加了血小板在血管內(nèi)膜上的聚集；導(dǎo)管對血管內(nèi)壁的摩擦刺激和機(jī)械損傷，促使血栓發(fā)生。Evans等[21]觀察到增加導(dǎo)管的大小與下肢深靜脈血栓(DVT)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)(其中4 Fr導(dǎo)管出現(xiàn)癥狀性血栓形成率為0.4%，而6 Fr導(dǎo)管出現(xiàn)癥狀性血栓形成率為8.8%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于4 Fr導(dǎo)管)。③導(dǎo)管尖端位置：理論上導(dǎo)管末端的最佳位置是在上腔靜脈中下1/3或上腔靜脈和右心房交界處，導(dǎo)管末端易隨血液流動(dòng)而漂流刺激血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損。研究表明，導(dǎo)管尖端位于上腔靜脈與右心房交界處，血流量大，血栓的發(fā)生率低[22]。

4.2 肺癌

肺癌病人本身就是血栓形成的潛在危險(xiǎn)因素。肺癌與靜脈血栓的關(guān)系可以追溯到19世紀(jì)60年代，法國肺癌學(xué)家Armand首次報(bào)道，由于肺癌引起血液循環(huán)的特殊變化，癌癥病人很容易遭受靜脈血栓形成的折磨[23]。癌細(xì)胞可以直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，激活機(jī)體的凝血和纖溶系統(tǒng)，干擾血管內(nèi)皮，引起多種細(xì)胞機(jī)制，通過作用于周圍的單核細(xì)胞和血小板來激活凝血。此外，急性應(yīng)激和組織壞死引起的炎癥，以及異常的蛋白質(zhì)代謝也會引起肺癌病人血液的高凝特性。肺癌本身及其臨床治療均是危險(xiǎn)因素。Lyman等[13]發(fā)現(xiàn)，肺癌病人的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加了6倍；Chopra等[24]報(bào)道除肺癌病人以外其他疾病的CRT發(fā)生率為2.0%～5.5%，肺癌病人的發(fā)生率為3.4%～7.8%。

4.3 化療

由于化療方案會對血管內(nèi)膜造成嚴(yán)重?fù)p害，誘發(fā)靜脈炎，因此臨床上現(xiàn)首選中心靜脈進(jìn)行輸液化療。化療藥具有血管刺激性，而這些藥物的輸入有可能會在導(dǎo)管和血管內(nèi)造成纖維蛋白沉積，出現(xiàn)刺激反應(yīng)，易引起血管收縮，改變血流動(dòng)力學(xué)，誘發(fā)血栓。此外，化療藥物會改變血液局部pH值，直接影響靜脈內(nèi)皮，促進(jìn)血栓形成。雖然化療藥局部濃度可經(jīng)過PICC快速血流稀釋，但化療藥物的注入，也會引起血管內(nèi)皮損傷和局部病變。因此，化療通常被認(rèn)為是血栓形成的危險(xiǎn)因素。早在1998年Smith等[25]就PICC導(dǎo)管血栓形成的發(fā)生率進(jìn)行了研究，他對肺癌病人使用PICC進(jìn)行化療的亞組分析，發(fā)現(xiàn)與整個(gè)組的血栓發(fā)生率(34%)相比，PICC用于化療組的并發(fā)癥發(fā)生率(44%)更高，提示肺癌病人化療使用PICC導(dǎo)管出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。研究表明，在癌癥病人化療史上，血栓風(fēng)險(xiǎn)增加了6.5倍[12]。

4.4 血漿D-二聚體

D-二聚體是纖維在溶解過程中的降解產(chǎn)物；因此，它被認(rèn)為是纖維溶解和凝固性的預(yù)測指標(biāo)。肺癌病人在患病過程中，凝血因子、D-二聚體和血小板的增加，使血液處于高凝狀態(tài)，發(fā)生血栓的概率會大大增加。D-二聚體是體內(nèi)高凝狀態(tài)及血栓形成的特異性標(biāo)志物[26]。對于惡性肺癌病人來說，D-二聚體的增高可使發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加約4倍[27]。Arpaia等[28]發(fā)現(xiàn)D-二聚體可以預(yù)測惡性肺癌病人化療前的靜脈血栓。惡性肺癌病人D-二聚體水平的升高對PICC相關(guān)性靜脈血栓的早期診斷具有一定的臨床價(jià)值[29]。

5 CRT的處理

根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會指南[13]，所有住院的癌癥病人在沒有出血或其他禁忌證的情況下考慮使用抗凝劑預(yù)防發(fā)生血栓。在接受化療的癌癥病人中，預(yù)防性的抗凝治療仍然存在爭議，然而卻是有必要的。而門診癌癥病人在接受全身化療時(shí)不建議使用抗血栓藥物進(jìn)行常規(guī)預(yù)防。根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)，華法林是治療肺癌血栓病人的有效抗凝劑。然而，Lee等[30]進(jìn)行了一項(xiàng)研究：住院病人隨機(jī)接受低分子量肝素(LMWH)或華法林的抗凝處理，結(jié)果證明LMWH在預(yù)防血栓復(fù)發(fā)效果更顯著(P=0.002)。國際指南推薦使用3個(gè)月～6個(gè)月的LMWH來治療與肺癌相關(guān)的靜脈血栓[31]。導(dǎo)管發(fā)生堵塞后，可采取以下措施進(jìn)行處理[32]。①回抽法：用5 mL或10 mL的注射器適當(dāng)回抽或稍加壓推注肝素鹽水，抽出凝塊，使導(dǎo)管恢復(fù)通暢；②肝素液再通法：將濃度為125 U/mL的肝素鹽水5 mL抽于注射器內(nèi)，用10 mL注射器連接三通接頭進(jìn)行回抽，經(jīng)過三通接頭的調(diào)節(jié)，回抽后導(dǎo)管內(nèi)的負(fù)壓會吸入肝素，反復(fù)多次可使血細(xì)胞凝塊溶解；③尿激酶負(fù)壓注射溶栓法：用10 mL注射器抽吸含5 000 U/mL尿激酶2 mL～5 mL，接三通管直臂，三通側(cè)臂連接生理鹽水，導(dǎo)管尾端接三通直臂。先使側(cè)臂與導(dǎo)管相通，回抽生理鹽水的注射器，使管內(nèi)形成負(fù)壓，旋轉(zhuǎn)三通使直臂相通，尿激酶會由于管內(nèi)負(fù)壓被吸入管內(nèi)，反復(fù)操作使尿激酶充滿導(dǎo)管，保留0.5 h～1.0 h后抽出。若導(dǎo)管未通暢，可重復(fù)使用直至導(dǎo)管通暢。一般導(dǎo)管堵塞后6 h內(nèi)溶栓，凝塊對溶栓藥物的反應(yīng)較敏感，復(fù)通機(jī)會較大。

6 小結(jié)

PICC導(dǎo)管的置入為臨床帶來很大的便利，但同時(shí)帶來一系列的并發(fā)癥問題。如何最大限度地降低血栓的發(fā)生率，延長導(dǎo)管的使用壽命是護(hù)理工作的重點(diǎn)。關(guān)于CRT的發(fā)生及危險(xiǎn)因素是目前國內(nèi)外研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。肺癌病人的化療與血栓形成之間的關(guān)系還需要進(jìn)一步深入探討，全面分析肺癌病人發(fā)生血栓的影響因素，采取積極的措施進(jìn)行干預(yù)，且對干預(yù)效果進(jìn)行評價(jià)，為臨床護(hù)理提供指導(dǎo)。