何 城，青 鑫，蔡 燕，2，3，馬 強(qiáng)，2，3，宋琪玲，2，3，陳小芬，劉青松，2，3△

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，四川南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系，四川南充 637000；3.川北醫(yī)學(xué)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，四川南充 637000；4.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川南充 637000)

特納綜合征(TS)是因缺失1條或部分X染色體導(dǎo)致基因劑量不足所致的染色體病[1]。主要表現(xiàn)為身材矮小、性腺發(fā)育不良、蹼頸和肘外翻畸形。還可能出現(xiàn)手腳水腫、特殊面容、高額和第4掌骨短，且可能伴有腎臟異常(如馬蹄腎)而引起嚴(yán)重的健康問(wèn)題。有一半的患者會(huì)出現(xiàn)心臟異常，如主動(dòng)脈根擴(kuò)張?；加蠺S的婦女不太可能自發(fā)懷孕，即使懷孕，也有很高的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，或懷上先天畸形和性染色體異常的胎兒[2]。在女性人群中的患病概率為1∶2 000，核型為45,X。47,XXX超雌綜合征是常見(jiàn)的女性染色體異常，在女性人群中的患病概率約為1∶1 000[3]。常見(jiàn)的臨床特征是身材高大、內(nèi)眥贅皮折疊、指?jìng)?cè)彎和肌張力低下。還可能發(fā)生癲癇、腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)異常以及卵巢早衰。青春期開(kāi)始時(shí)，性發(fā)育和生育通常正常。因臨床表現(xiàn)變化很大，導(dǎo)致只有10%的病例能得到臨床確診。嵌合型TS(mTS)患者，即使是45,X/47,XXX嵌合型，常常臨床癥狀較輕，預(yù)后較好[4]。研究表明，45,X/47,XXX患者不需要激素治療就可有正常的身高、初潮和規(guī)律的月經(jīng)周期[4]。45,X/47,XXX患者臨床癥狀減輕的原因可能是47,XXX細(xì)胞系中X染色體的過(guò)轉(zhuǎn)錄中和了45,X細(xì)胞系中X染色體基因的劑量不足。本研究報(bào)道1例26歲的45,X/47,XXX女性患者，雖癥狀較輕，但具有TS表現(xiàn)，如身材矮小，第二性征發(fā)育不良、經(jīng)期不規(guī)律和卵泡不發(fā)育等。出現(xiàn)這些癥狀的原因可能與45,X細(xì)胞系和47,XXX細(xì)胞系比例有關(guān)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，26歲，已婚，因陰道不規(guī)則出血17+d伴惡心嘔吐10+h來(lái)川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院診治。患者為第2胎足月正常娩出，其姐已結(jié)婚生子，其弟目前大學(xué)在讀，無(wú)遺傳病家族史，父母否認(rèn)近親結(jié)婚?；颊呔哂兄袑Ｎ幕潭龋瑥氖聜€(gè)體行業(yè)?；颊呱砀?51 cm，體質(zhì)量44.5 kg，乳房乳頭等第二性征發(fā)育不良，外陰幼女型，后發(fā)際線低，其他無(wú)明顯異常。13歲月經(jīng)初潮，經(jīng)期不規(guī)律，量多少不一，后期激素治療可維持正常周期。結(jié)婚4年未孕。

2 結(jié) 果

超聲結(jié)果顯示，子宮大小73 mm×45 mm×36 mm，子宮前位，正常大小，雙層內(nèi)膜厚度4 mm，肌壁回聲均質(zhì)，肌壁血流信號(hào)分布正常。左卵巢16 mm×10 mm，右卵巢25 mm×16 mm，未見(jiàn)確切卵泡回聲。實(shí)驗(yàn)室結(jié)果顯示，紅細(xì)胞：4.07×1012/L[正常范圍(3.80～5.10)×1012/L]，血紅蛋白：85 g/L(正常范圍115～150 g/L)，平均紅細(xì)胞體積：72.03 fL(正常范圍82.00～100.00 fL)，平均紅細(xì)胞血紅蛋白水平：20.80 pg(正常范圍27.00～34.00 pg)，但未查見(jiàn)α和β珠蛋白生成障礙性貧血珠蛋白基因位點(diǎn)的缺失和突變。肝、腎功能和電解質(zhì)無(wú)明顯異常。甲狀腺指標(biāo)，游離T3：4.93 pmol/L(正常范圍2.23～6.47 pmol/L)，游離T4：17.51 pmol/L(正常范圍9.01～24.01 pmol/L)，促甲狀腺素：8.31 mIU/L(正常范圍0.30～4.94 mIU/L)。激素指標(biāo)(黃體期)，促卵泡激素(FSH)：25.09 mU/mL(正常范圍1.70～7.70 mU/mL)，黃體生成素：2.89 mU/mL(正常范圍1.00～11.40 mIU/mL)，雌二醇(E2)：<10.0 pg/mL(正常范圍22.3～341.0 pg/mL)，泌乳素：10.55 ng/mL(正常范圍4.79～28.80 ng/mL)，孕酮：0.2 ng/mL(正常范圍1.7～27.0 ng/mL)，睪酮：<0.13 ng/mL(正常范圍0.08～0.48 ng/mL)，游離睪酮：5.32 pg/mL(正常范圍0.0～9.0 pg/mL)，人絨毛膜促性腺激素：<1.2 U/L(正常范圍0.0～5.0 U/L)。外周血染色體G顯帶結(jié)果顯示，按照“人類細(xì)胞遺傳學(xué)國(guó)際命名體制”[2009]的標(biāo)準(zhǔn)計(jì)數(shù)并分析100個(gè)中期分裂象，其中38個(gè)為45,X，62個(gè)為47,XXX，未發(fā)現(xiàn)有46,XX核型的細(xì)胞系。早期受精卵分裂時(shí)同源染色體不分離是形成此兩種細(xì)胞系的原因。

3 討 論

盡管45,X/47,XXX患者的臨床癥狀較輕，但各有不同。在本病例中，沒(méi)有臟器損傷和認(rèn)知障礙的表現(xiàn)。雖后期月經(jīng)周期不規(guī)律，但曾經(jīng)歷月經(jīng)初潮，也可依賴激素治療維持正常的月經(jīng)周期。主要臨床表現(xiàn)為身材矮小，第二性征發(fā)育不良，外陰幼女型，卵巢發(fā)育不良、無(wú)卵泡和不孕。相對(duì)于單純的45,X患者，45,X/47,XXX嵌合體患者可出現(xiàn)初潮和月經(jīng)周期，且FSH水平更低[5]，提示mTS患者性腺功能異常程度與核型有著密切關(guān)系。本病例中，患者出現(xiàn)初潮，且周期不規(guī)律，符合一般45,X/47,XXX嵌合體性腺功能?；颊唠m然后期依靠激素治療能維持正常的生理周期，但FSH升高(25.09 mU/mL)和E2降低(<10.0 pg/mL)，且B超結(jié)果顯示卵巢小和未見(jiàn)卵泡回聲，提示卵巢發(fā)育不良，這也是患者陰道出現(xiàn)不規(guī)則流血臨床表現(xiàn)的原因。但45,X/47,XXX的嵌合比例與性腺功能異常的關(guān)系尚少見(jiàn)報(bào)道。

45,X/47,XXX患者臨床表現(xiàn)的差異與兩種細(xì)胞系的嵌合比例關(guān)系一直以來(lái)是遺傳學(xué)家爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。其原因是核型結(jié)果往往源自某單一組織，不能代表其他組織核型分布。比如，單純47,XXX綜合征患者往往表現(xiàn)身高增加[6]，但45,X細(xì)胞系決定45,X/47,XXX患者的身高似乎明確[4]。雖然，有報(bào)道45,X/47,XXX患者可出現(xiàn)正常的身高[1]，但也有學(xué)者認(rèn)為，身材矮小的發(fā)生率并不會(huì)因嵌合程度的變化而改變[7]，45,X/47,XXX為1∶9的患者仍表現(xiàn)為身材矮小(122 cm)[4]。在本病例中，45,X/47,XXX約為4∶6，相比其父母、姐姐和弟弟的身高，患者151 mm身高也明顯矮小。證實(shí)身高與45,X/47,XXX嵌合比例無(wú)關(guān)，也在一定程度說(shuō)明單一組織核型的嵌合比例并不能預(yù)測(cè)45,X/47,XXX患者的臨床表現(xiàn)[4]。研究表明，若該病早期發(fā)現(xiàn)，即使是標(biāo)準(zhǔn)型TS患者，通過(guò)激素治療可接近遺傳靶身高[8]。本病例與其他報(bào)道的45,X/47,XXX患者不同，后期未能自發(fā)維持正常的生理周期，很可能與45,X細(xì)胞系在生殖系統(tǒng)中所占比例較高有關(guān)[9]。也正因如此，本病例更多地表現(xiàn)為T(mén)S的臨床指征，如第二性征發(fā)育不良，外陰幼女型，卵巢發(fā)育不良、無(wú)卵泡和不孕。研究表明，45,X/47,XXX女性可有自發(fā)懷孕能力，若能早期診斷，也可通過(guò)藥物治療自發(fā)懷孕[4]，而對(duì)于后期發(fā)現(xiàn)的45,X/47,XXX女性只能通過(guò)供卵的方式懷孕[10]。因此，盡早發(fā)現(xiàn)有利于該類患者生育指導(dǎo)和治療[3]。

綜上所述，45,X/47,XXX患者的臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，因各組織嵌合比例的差異，單一組織的核型分析45,X細(xì)胞系和47,XXX細(xì)胞系比例不能完全預(yù)測(cè)患者可能出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)。但身材矮小是值得關(guān)注的臨床表現(xiàn)，有利于該類患者的早期診療。

[1]SAHINTURK S,SAG S O,TURE M,et al.A fertile patient with 45X/47XXX mosaicism[J].Genet Couns,2015,26(1):29-34.

[2]ZHONG Q,LAYMAN L C.Genetic considerations in the patient with Turner syndrome-45,X with or without mosaicism[J].Fertil Steril,2012,98(4):775-779.

[3]WIGBY K,D′EPAGNIER C,HOWELL S,et al.Expanding the phenotype of triple X syndrome:a comparison of prenatal versus postnatal diagnosis[J].Am J Med Genet A,2016,170(11):2870-2881.

[4]EVEREST E,TSILIANIDIS L A,HAIDER A,et al.45,X/47,XXX mosaicism and short stature[J].Case Rep Pediatr,2015,2015:263253.

[5]ASO K,KOTO S,HIGUCHI A,et al.Serum FSH level below 10 mIU/mL at twelve years old is an index of spontaneous and cyclical menstruation in Turner syndrome[J].Endocr J,2010,57(10):909-913.

[6]CAMMARATA-SCALISI F,ARAQUE D,STOCK F,et al.Gastrointestinal obstruction in the Mosaic trisomy X[J].Acta Gastroenterol Latinoam,2015,45(2):129-132.

[7]LIM H H,KIL H R,KOO S H.Incidence,puberty,and fertility in 45,X/47,XXX mosaicism:Report of a patient and a literature review[J].Am J Med Genet A,2017,173(7):1961-1964.

[8]張瑩，陳瑞敏，楊曉紅，等．45,X Turner綜合征合并中樞性性早熟1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]．中國(guó)循證兒科雜志，2016，11(1)：38-41．

[10]DELIGEOROGLOU E,STERGIOTI E,DIMOPOULOS K D,et al.Pregnancy outcome after oocyte donation in patients with Turner′s syndrome:Clinical experience and management[J].J Obstet Gynaecol,2016,36(4):504-507.