李沛琳 綜述 劉鈞 審校

(川北醫(yī)學(xué)院 1.病理教研室,2.附屬醫(yī)院病理科，四川 南充 637000)

2012年，全球癌癥統(tǒng)計(jì)顯示，全世界每年有1410萬新發(fā)癌癥病例，3260萬人正身患癌癥，并且有8.2萬人因癌癥死亡，女性占了超過660萬的新發(fā)病例數(shù)和350萬的死亡人數(shù)，而婦女最常見的10種癌癥中，婦科腫瘤就占了近1/3[1]。婦科腫瘤嚴(yán)重危害女性身體健康，科研工作者對婦科腫瘤的相關(guān)研究也從未間斷。目前科學(xué)家們對腫瘤干細(xì)胞相關(guān)的研究越來越多，干細(xì)胞和多種腫瘤具有共同的調(diào)節(jié)機(jī)制，其中性別決定區(qū)Y框蛋白2(SRY-related HMG box2，Sox2)已被證實(shí)為多種惡性腫瘤的干細(xì)胞相關(guān)基因，且已有研究表明Sox2與宮頸癌、卵巢癌等婦科惡性腫瘤的生物學(xué)行為及預(yù)后相關(guān)[2-3]。本文對Sox2在婦科腫瘤中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步研究提供參考。

1 Sox2的結(jié)構(gòu)與功能

1990年，研究發(fā)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物睪丸決定因子，位于Y染色體性別決定區(qū)，被稱為SRY(Sex-determiningregionY)基因[4-5]。SRY基因具有一個(gè)特征性的高遷移率族蛋白(high mobility group protein,HMG)結(jié)構(gòu)域，能夠精確地識別和結(jié)合DNA，將含有50%以上的與SRY基因HMG結(jié)構(gòu)域氨基酸相似的HMG結(jié)構(gòu)域蛋白稱之為Sox(SRY-related HMG-box)蛋白，這些蛋白質(zhì)的功能包括胚胎發(fā)育調(diào)控和干細(xì)胞在成人組織中的平衡維持，因此人們認(rèn)為Sox家族是一組與胚胎發(fā)育和干細(xì)胞生物學(xué)相關(guān)的重要轉(zhuǎn)錄因子[6]。

Sox基因家族是由眾多具有HMG-box保守基序的基因構(gòu)成的超基因家族。Sox2為Sox基因家族一員，人類Sox2基因位于3q26.3-27，于1994年被Stevanovic等人發(fā)現(xiàn)，是SoxB1組編碼的一個(gè)含有317個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，由N-末端未知結(jié)構(gòu)域、HMG結(jié)構(gòu)域和一個(gè)具有活性的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域的C-末端三個(gè)區(qū)域構(gòu)成[6-8]。有關(guān)Sox2的研究，迄今為止主要是在早期胚胎發(fā)育、干細(xì)胞特性的維持及重編程體細(xì)胞為多能干細(xì)胞等方面[9-10]。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，Sox2與食管癌、肺癌、乳腺癌、胃癌等多種常見腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及預(yù)后轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為密切相關(guān)。多數(shù)研究報(bào)道表明，Sox2在癌癥中作為致癌基因過度表達(dá)。在食管鱗狀細(xì)胞癌中，腫瘤分化程度越低，Sox2表達(dá)水平越高，Sox2的表達(dá)情況與腫瘤組織學(xué)分級和患者的總生存期相關(guān)[11-12]。在肺腺癌、肺鱗狀細(xì)胞癌及肺小細(xì)胞癌中Sox2都存在過度表達(dá)，并且與肺腺癌不良預(yù)后相關(guān)。同時(shí)通過對小細(xì)胞肺癌(SCLC)基因組改變頻譜的深入查看，確定Sox2可作為干預(yù)治療的潛在目標(biāo)[13]。在原發(fā)性乳腺癌，Sox2的高表達(dá)可能與其早期復(fù)發(fā)有關(guān)[14]。但在胃癌中，Sox2似乎是作為一種腫瘤抑制基因，通過細(xì)胞周期阻滯和凋亡對抑制胃上皮細(xì)胞的生長起著重要作用[15]。

2 Sox2與婦科腫瘤

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多種因素共同作用的結(jié)果，多種干細(xì)胞維持因子和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。Sox2作為干細(xì)胞相關(guān)基因，其表達(dá)與多種婦科腫瘤的分化程度、預(yù)后等相關(guān)，且似乎與多種腫瘤啟動(dòng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)。

2.1Sox2與子宮頸癌 有調(diào)查研究顯示，子宮頸癌(Cervical cancer)在發(fā)展中國家的發(fā)病人數(shù)遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)國家，且近90%的死亡發(fā)生在世界各地的發(fā)展中國家，是欠發(fā)達(dá)國家女性第二常見的癌癥，也是長期以來發(fā)展中國家女性癌癥死亡的主要原因之一[1-2, 16]。在探索宮頸癌的病因和發(fā)病機(jī)制，為宮頸癌的有效預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)和治療提供有效方法上，科學(xué)家們做了大量的實(shí)驗(yàn)和研究。2010年，冀靜等人通過用免疫組織化學(xué)染色方法對正常宮頸組織、宮頸上皮內(nèi)瘤變(Cervical intraepithelial neoplasia，CIN)及宮頸癌細(xì)胞株中Sox2表達(dá)情況的檢測發(fā)現(xiàn)，Sox2只在25%(8/32例)的正常宮頸鱗狀細(xì)胞表達(dá)，且多數(shù)陽性表達(dá)在宮頸上皮的基底細(xì)胞；約80%的CIN III(25/30例，83.3%)和宮頸鱗狀細(xì)胞癌(31/40例，77.5%)表達(dá)Sox2蛋白[2]。這與2012年，谷冀暉等人對宮頸組織Sox2蛋白陽性表達(dá)檢測結(jié)果，宮頸癌組織85.7l%(72/84例)、CIN組織36.36%(24/66例)及正常宮頸組織0.18%(4/22例)相符[17]。與其他研究者們Sox2的表達(dá)隨宮頸病變的進(jìn)展呈遞增趨勢的研究結(jié)果也相一致[18-19]。而Stewart等人的研究還發(fā)現(xiàn)，特別是在宮頸腺體受累和鄰近區(qū)域表面有浸潤性鱗狀細(xì)胞癌的情況下CIN3中Sox2表達(dá)增加[20]。Sox2表達(dá)與宮頸癌組織分化程度和病理分級相關(guān)，與患者年齡無關(guān)，但對于其表達(dá)與宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期及預(yù)后是否相關(guān)，各研究者的研究結(jié)果不盡相同[2, 17-19, 21-23]。不過近期的文獻(xiàn)均顯示，Sox2的表達(dá)與宮頸癌患者預(yù)后相關(guān)[22, 24-25]。因此，Sox2表達(dá)與宮頸癌臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)聯(lián)和機(jī)制可能還需要更進(jìn)一步的研究。

研究者在對宮頸癌細(xì)胞(Hela和Siha)外源性基因穩(wěn)定轉(zhuǎn)染后發(fā)現(xiàn)，宮頸癌細(xì)胞生長曲線、MTT結(jié)果顯示，Sox2過表達(dá)細(xì)胞生長速度比對照組細(xì)胞快得多；在克隆形成試驗(yàn)中，外源性Sox2也導(dǎo)致克隆細(xì)胞的數(shù)目和大小增加；與對照組細(xì)胞相比，通過Sox2過表達(dá)細(xì)胞形成的腫瘤表現(xiàn)出更多的Ki-67染色，并且SiHa-Sox2細(xì)胞和HeLa-Sox2細(xì)胞較對照組細(xì)胞在S期的細(xì)胞數(shù)量要高42.7%；而實(shí)時(shí)定量PCR結(jié)果顯示，在Sox2過表達(dá)細(xì)胞，CyclinE2，MCM10，與Weel的mRNA表達(dá)水平是增加的，與CyclinA1表達(dá)情況基本相同；這些結(jié)果表明，Sox2在體外對宮頸癌細(xì)胞的增殖和克隆能力有促進(jìn)作用，Sox2可能通過促進(jìn)G1期向S期過渡而促進(jìn)細(xì)胞增殖和成瘤性[2]。2014年，在Sox2對宮頸鱗癌細(xì)胞增殖能力影響的進(jìn)一步研究中，冀靜等人發(fā)現(xiàn)Sox2可通過上調(diào)CyclinD1誘導(dǎo)SiHa細(xì)胞加速G0/G1→S期進(jìn)程，促進(jìn)SiHa細(xì)胞的增殖[26]。其他研究者的研究結(jié)果亦證明了抑制Sox2表達(dá)能夠抑制宮頸鱗癌細(xì)胞的體外增殖與侵襲能力[27]。另外，Sox2和Wnt信號通路(β-catenin)在宮頸鱗狀細(xì)胞癌被激活，且Sox2的表達(dá)與β-catenin的表達(dá)相關(guān)，并與晚期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者生存水平顯著相關(guān)[24]。在2016年的進(jìn)一步研究中冀靜等還發(fā)現(xiàn)，上調(diào)Sox2 基因可能通過上調(diào)β-catenin 的表達(dá)進(jìn)而激活 Wnt信號通路而實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)人宮頸鱗癌 SiHa 細(xì)胞的侵襲及遷移能力[28]。

Sox2在宮頸癌的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要角色，這使Sox2可能成為宮頸鱗癌患者預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)、宮頸癌基因診斷及靶向治療的新靶點(diǎn)。在預(yù)后的檢測方面，Canham等人研究證實(shí)，Sox2和TP63表達(dá)增加與宮頸上皮細(xì)胞生長失調(diào)相關(guān)，這兩個(gè)標(biāo)記物可能用于分流診斷高級別宮頸上皮異常的女性，從可保守治療的群體中區(qū)分那些可能進(jìn)展為癌癥的人群[29]。通過對耐輻射宮頸癌和輻射敏感宮頸癌中Sox2和Oct4表達(dá)情況的檢測，研究者認(rèn)為在抗放射治療中腫瘤細(xì)胞Sox2和Oct4的表達(dá)是局部晚期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者低存活的重要預(yù)測因子[25]。在宮頸癌的治療方面，目前的治療手段，放射治療是一種有效的治療方法，放療作為術(shù)前或術(shù)后輔助治療或初級治療可用于治療宮頸癌的所有階段[30]。但在晚期宮頸癌的情況下，根治性手術(shù)仍然是唯一的選擇，不僅影響到患者的生育能力，也有不斷復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[31]。另外，大量的研究表明，腫瘤干細(xì)胞對常規(guī)癌癥治療的方法有抵抗。因此，有必要開發(fā)創(chuàng)新療法。在使用各種方法分離克隆的婦科腫瘤中，人們發(fā)現(xiàn)不同的致瘤性相關(guān)的多能轉(zhuǎn)錄因子(Nanog、Oct4和/或Sox2)活化[32]。并且研究已證實(shí)，Sox2具有宮頸癌干細(xì)胞的特性；宮頸癌中能內(nèi)源性表達(dá)Sox2的細(xì)胞是宮頸癌癥干細(xì)胞；Sox2可能是從軀體中分離干細(xì)胞的表面標(biāo)志的可行選擇[33-34]。而針對宮頸癌腫瘤干細(xì)胞的具體治療方法，科學(xué)家們可能還需要更深入的研究和探索。

2.2 Sox 2與子宮內(nèi)膜癌 子宮內(nèi)膜癌(Endometrial cancer)同樣是最常見的危害女性健康的婦科惡性腫瘤之一，雖然一般表現(xiàn)出良好的預(yù)后，但在北美洲、歐洲和亞洲，其發(fā)病率呈上升趨勢，為世界第四大女性常見癌癥[35-37]。而Sox2在子宮內(nèi)膜腫瘤中研究情況的相關(guān)文獻(xiàn)甚少，并且未見國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道。Fayazi等人的研究用免疫組織化學(xué)方法檢測了正常人類子宮內(nèi)膜組織切片和培養(yǎng)的細(xì)胞中包括Sox2在內(nèi)的一些干細(xì)胞標(biāo)志物蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常人的子宮內(nèi)膜組織及細(xì)胞中并未見Sox2表達(dá)[38]。另有研究者對正常宮內(nèi)膜組織中Sox2基因mRNA進(jìn)行檢測，也未見任何樣品表達(dá)[39]。而Pitynski等人對69例年齡≥18歲被診斷為子宮內(nèi)膜腺癌，且確診前6個(gè)月未經(jīng)激素治療患者的病理組織標(biāo)本切片進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色后發(fā)現(xiàn)，大部分宮內(nèi)膜腺癌樣本Sox2蛋白呈現(xiàn)陽性表達(dá)；Sox2的表達(dá)情況與癌組織的分化程度密切相關(guān)，分化程度越低，其表達(dá)越強(qiáng)烈；另外，子宮內(nèi)膜腺癌的診斷年齡可能與Sox2呈正相關(guān)，但與月經(jīng)初潮年齡、絕經(jīng)年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)不相關(guān)[40]。與正常子宮內(nèi)膜組織比，在子宮內(nèi)膜癌中能觀察到更頻繁的基因啟動(dòng)子甲基化，而Sox2 mRNA表達(dá)和甲基化在子宮內(nèi)膜癌樣本中有顯著相關(guān)性[37]。這些研究結(jié)果表明，Sox2在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展中可能起到了一定作用，但其在子宮內(nèi)膜癌中的具體作用機(jī)制還未進(jìn)一步闡明。因此，Sox2在子宮內(nèi)膜腫瘤中扮演著怎樣的角色，其異常表達(dá)與腫瘤的生長、浸潤轉(zhuǎn)移及浸潤等又有怎樣的聯(lián)系，Sox2是否能作為子宮內(nèi)膜腫瘤預(yù)后評估及靶向治療的新方向，還有待研究者們更深入的探索。

2.3Sox2與卵巢腫瘤 卵巢腫瘤(Ovarian tumor)雖然以良性居多，但是嚴(yán)重影響女性患者的生活質(zhì)量；而卵巢惡性腫瘤早期不易被發(fā)現(xiàn)，并且預(yù)后較差。在世界范圍內(nèi)，卵巢癌(Ovarian cancer)已經(jīng)成為致死率僅次于宮頸癌的婦科惡性腫瘤，其5年生存率低，預(yù)后較差，比任何其他婦科惡性腫瘤導(dǎo)致更多的死亡，嚴(yán)重威脅女性生命健康[3, 41]。目前卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療包括與卡鉑和紫杉醇化療結(jié)合手術(shù)切除，但很容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，迫切需要新的診斷和識別卵巢癌的分子靶點(diǎn)[42]。為此，科學(xué)家們做了大量的實(shí)驗(yàn)和研究以探索卵巢癌的病因和發(fā)病機(jī)制，為對其更有效的預(yù)防和治療提供新方向?？茖W(xué)家目前對卵巢腫瘤Sox2的相關(guān)研究主要集中在卵巢上皮性惡性腫瘤，而對其他類型的卵巢腫瘤的相關(guān)研究甚少。一項(xiàng)對卵巢胚胎性癌和固型卵黃囊瘤、未成熟畸胎瘤比較的研究結(jié)果顯示，只有一半的卵巢胚胎性癌Sox2陽性表達(dá)，且該研究認(rèn)為Sox2的表達(dá)對區(qū)分卵巢生殖細(xì)胞腫瘤類型沒有價(jià)值[43]。

在卵巢上皮性腫瘤的研究中，研究者們對正常卵巢上皮和不同類型卵巢上皮性腫瘤中Sox2的表達(dá)情況進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常卵巢上皮細(xì)胞相比，Sox2也于人卵巢上皮性癌表達(dá)，并且良性腫瘤的表達(dá)情況與正常卵巢上皮無明顯差異；在卵巢腫瘤中Sox2的高表達(dá)和FIGO分期、病理分期有顯著的聯(lián)系，Sox2的表達(dá)水平與其惡性程度成正比；患者的年齡和CA125水平與Sox2表達(dá)沒有明顯相關(guān)性[3, 41, 44-45]。另外，卵巢上皮性癌組織中Sox2表達(dá)與CyclinD1蛋白、Oct4蛋白表達(dá)也密切相關(guān)，它們可能共同參與卵巢上皮性癌的發(fā)生發(fā)展[46-48]。這些研究結(jié)果與Sox2在宮頸癌中的研究結(jié)果有些相似。在對卵巢漿液性囊腺癌研究中，研究者們還發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤中Sox2的表達(dá)比相應(yīng)的轉(zhuǎn)移灶低很多；Sox2的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，同時(shí)抑制卵巢漿液性囊腺癌細(xì)胞粘附能力；Sox2目標(biāo)作用于Src激酶，非受體酪氨酸激酶，調(diào)節(jié)卵巢漿液性囊腺癌細(xì)胞遷移、細(xì)胞粘附和侵襲[44]。亦有研究發(fā)現(xiàn)不同類型的卵巢上皮性腫瘤中Sox2的陽性表達(dá)無明顯差異，但是在高級別漿液性卵巢癌患者晚期，Sox2蛋白高表達(dá)和基因擴(kuò)增可能與改善臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)，是高級別漿液性卵巢癌預(yù)后的有利因素[3]。

這些結(jié)果表明，Sox2基因的過度表達(dá)可能與卵巢腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，Sox2還可能有維持卵巢癌干細(xì)胞未成熟狀態(tài)的作用，并且與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展可能有一些共同的發(fā)生機(jī)制。在正常組織與良性腫瘤表達(dá)無差異性，說明Sox2不適合做卵巢癌早期診斷標(biāo)志物，但Sox2可能成為一個(gè)卵巢癌新的預(yù)防和治療的切入點(diǎn)。2013年，Yasuda等人的研究發(fā)現(xiàn)，敲除Sox2基因能抑制卵巢癌細(xì)胞腫瘤啟動(dòng)[49]。與Li等人敲除Sox2在SKOV3細(xì)胞(人卵巢腺癌細(xì)胞株)增殖下降的研究結(jié)果一致[45]。還有研究發(fā)現(xiàn)，Sox2的表達(dá)在順鉑耐藥細(xì)胞系(A2780-CP)中的表達(dá)率高于同源順鉑敏感細(xì)胞株(A2780)；Sox2在A2780中的過表達(dá)，將細(xì)胞從圓形細(xì)胞形狀轉(zhuǎn)化到橢圓形和梭形細(xì)胞形狀的細(xì)胞形態(tài)，且Sox2基因過表達(dá)的細(xì)胞(A2780-Sox2)不像那些在模擬轉(zhuǎn)染的細(xì)胞(A2780-GFP)彼此附接，與A2780-GFP細(xì)胞相比，A2780-Sox2細(xì)胞波形蛋白增加約3倍，這些形態(tài)的變化可能涉及卵巢癌細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal transition ，EMT)過程；Sox2促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞侵襲能力，Sox2靶向作用于FN1，進(jìn)而誘導(dǎo)MMP2(matrix metalloproteinase 2)和MMP9 (matrix metalloproteinase 9)的表達(dá)，增加MMP2和MMP9的產(chǎn)生，Sox2-FN1軸可能是調(diào)節(jié)卵巢癌細(xì)胞侵襲遷移能力的重要途徑[42]。另有研究證實(shí)，Sox2蛋白在紫杉醇耐藥細(xì)胞中高表達(dá)，而在紫杉醇敏感細(xì)胞較弱，并且SKOV3 /TAX細(xì)胞(紫杉醇耐藥的人卵巢腺癌細(xì)胞株)經(jīng)過高濃度紫杉醇治療后Sox2的表達(dá)保持相對恒定，沉默Sox2能提高紫杉醇介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[45]。這些研究結(jié)果共同表明，Sox2將成為卵巢癌基因治療的新靶點(diǎn)以及對卵巢癌預(yù)后評估的合理指標(biāo)。

2014年正式公布的新版WHO卵巢腫瘤分類，在卵巢腫瘤的分類、生物學(xué)行為及命名等方面進(jìn)行了一些修改，其將卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫歸入了卵巢上皮性腫瘤。2009年，F(xiàn)orte等人對異位的子宮內(nèi)膜組織(包括卵巢子宮內(nèi)膜異位組織)中Sox2 mRNA的表達(dá)情況進(jìn)行了檢測，但并未發(fā)現(xiàn)異位子宮內(nèi)膜組織內(nèi)有Sox2 mRNA表達(dá)[39]。而2011年，Gotte等人用免疫組織化學(xué)法研究卻發(fā)現(xiàn)在異位內(nèi)膜組織中Sox2陽性間質(zhì)細(xì)胞數(shù)有明顯增加，而異位子宮內(nèi)膜組織腺體組織中Sox2表達(dá)和正常對照組沒有明顯差異[50]。二者的研究結(jié)果有差異，可能還需要研究者們做更多相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究以確定Sox2與卵巢子宮內(nèi)膜異位的發(fā)生是否相關(guān)及其相關(guān)機(jī)制。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，婦科腫瘤嚴(yán)重危害女性生命健康，干細(xì)胞相關(guān)因子Sox2的異常表達(dá)與婦科腫瘤發(fā)生發(fā)展、病理分級、耐藥、復(fù)發(fā)和預(yù)后等相關(guān)。綜合本文涉及的研究可以得出Sox2蛋白的過表達(dá)是導(dǎo)致婦科惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制之一，其有望成為婦科腫瘤基因治療的新靶點(diǎn)和預(yù)后評估的指標(biāo)。但是Sox2對婦科腫瘤的作用涉及多種信號通路，在不同婦科腫瘤中的許多具體作用機(jī)制還不是非常清楚，還需要研究者們對Sox2在各種婦科腫瘤中的作用機(jī)制進(jìn)行更加廣泛深入的研究，從而為Sox2在婦科腫瘤中的早期診斷、有效治療和預(yù)后評估提供有效的理論依據(jù)。

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