趙成凱 趙國(guó)良

【摘要】冠脈側(cè)支循環(huán)形成在臨床中不斷被發(fā)現(xiàn)，是人體對(duì)缺血、缺氧產(chǎn)生的代償性反應(yīng)，針對(duì)冠脈的病理生理特點(diǎn)，在生長(zhǎng)因子等因素塑造作用下不斷形成新的毛細(xì)血管網(wǎng)。推動(dòng)血管生長(zhǎng)因子，促進(jìn)冠脈側(cè)支血管的新生，以自身血管網(wǎng)改善缺血心肌的供血，被稱為治療性的血管新生，而活血化瘀中藥在推動(dòng)血管趨化因子、促進(jìn)冠脈血管新生有其獨(dú)特性優(yōu)勢(shì)。

【關(guān)鍵詞】活血化瘀中藥;冠脈側(cè)支循環(huán);綜述

【中圖分類號(hào)】R259 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2018.36..02

冠脈血管新生是一種動(dòng)態(tài)過(guò)程，在原有毛細(xì)血管基礎(chǔ)上通過(guò)動(dòng)員骨髓中內(nèi)皮祖細(xì)胞，誘導(dǎo)、分化內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、游走、芽生、血管分裂及分支等多種改變而形成新的毛細(xì)血管網(wǎng)[1]，改善心肌缺血。近年來(lái)冠脈血管形成廣泛應(yīng)用于缺血性心臟病中?；钛鲋兴幱行С煞?、復(fù)方制劑促血管新生研究不斷增加，研究成果顯著，故綜述如下：

1 中藥提取物及活性成分

1.1 丹參

丹參酮ⅡA是丹參的活性成分，經(jīng)過(guò)處理形成丹參酮ⅡA磺酸鈉（tan ⅡA）。陳飛等[2]發(fā)現(xiàn)安全濃度tan ⅡA不會(huì)干擾正常斑馬魚基因表達(dá)與血管新生。而在缺血性斑馬魚中，呈濃度相關(guān)性的tan ⅡA可以增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）信號(hào)通路表達(dá)，達(dá)到促進(jìn)血管新生的目的。

崔國(guó)禎等[3]通過(guò)對(duì)斑馬魚腸下靜脈（SIVc）血管直徑、內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)及節(jié)間血管（ISVs）的觀察，發(fā)現(xiàn)不同濃度的丹參素衍生物（ADTM）對(duì)于正常、損傷型模型均能起到增加與保護(hù)作用?？梢约せ钜葝u素信號(hào)通路，發(fā)揮血管新生作用。

1.2 芍藥苷

芍藥苷可以增加冠脈血流量，緩解心肌缺血。信琪琪等[4]在斑馬魚、人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）研究中發(fā)現(xiàn)：芍藥苷可以促進(jìn)斑馬魚ISVs數(shù)量的增長(zhǎng)，增加SIVc內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量。促進(jìn)HUVECs增殖、遷移、成管來(lái)促進(jìn)血管新生，作用效果與芍藥苷濃度相關(guān)。分子研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷可以使斑馬魚flt-1、kdr、kdrl、vWF、bFGF基因表達(dá)提高。

1.3 黃芪甲苷

黃芪甲苷是黃芪總苷提取物，具有增強(qiáng)心臟收縮力，保護(hù)心肌的功能。陳聲榮等[5]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷干預(yù)內(nèi)皮組細(xì)胞（EPC）24 h后，成濃度依賴性促進(jìn)EPC增殖、黏附和成血管數(shù)，提高細(xì)胞遷移能力。

1.4 丹紅注射液

丹紅注射液（DHI）入含量最高的5個(gè)單體：羥基紅花黃色素A（HSYA）、丹酚酸B（Sal B）、丹參素（Tan）、原兒茶醛（Pra）、迷迭香酸（RosA）。衛(wèi)國(guó)等[6]發(fā)現(xiàn)丹紅注射液及其各單體均可以促進(jìn)HUVECs增殖，促進(jìn)人體血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF-A）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）和人類生長(zhǎng)因子（HGF）表達(dá)。其中HSYA和Tan對(duì)HUVECs細(xì)胞增殖、新生因子表達(dá)更為顯著，在雞胚絨毛尿囊膜（CAM）中這兩種單體促血管生成能力也高于其他單體。鄒江等[7-8]研究發(fā)現(xiàn)，HSYA可以增加核仁素表達(dá)、調(diào)節(jié)VEGF-A水平，增加CD31陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)HUVECs管型的形成與遷移。發(fā)現(xiàn)Tan和HSYA單體及其配伍均能改善微血管密度，同時(shí)兩者單體及其配伍均顯著促進(jìn)VEGF、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）、CXC趨化因子受體4（CXCR4）蛋白表達(dá)量。

2 中藥復(fù)方制劑

2.1 活血化瘀軟堅(jiān)方

活血軟堅(jiān)方（SEHM）由三棱、莪術(shù)、海藻、牡蠣組成。朱思行等[9]發(fā)現(xiàn)不同濃度SEHM的可以促進(jìn)SIVc出芽且交叉效用，特殊濃度下可以促進(jìn)HUVECs增殖，增殖作用可能與細(xì)胞內(nèi)相關(guān)蛋白Akt、p38、p-p38、p44/42、p-p44/42、VEGF-A及其受體（VEGFR-1）有關(guān)。說(shuō)明在體內(nèi)和體外兩種環(huán)境下，SEHM促血管新生作用，可能與VEGF信號(hào)通路激活有關(guān)。

活血化瘀方（SE）由三棱、莪術(shù)組成，趙外榮等[10]發(fā)現(xiàn)斑馬魚在給藥48 h之后，SE可以促進(jìn)SIVc出芽，呈現(xiàn)濃度優(yōu)勢(shì)性。用VEGF受體抑制劑（VRI）誘導(dǎo)斑馬魚血管損傷后，內(nèi)皮細(xì)胞EA.hy926增殖受到抑制，當(dāng)SE干預(yù)時(shí)，均可明顯促進(jìn)EA.hy926增殖。通過(guò)對(duì)斑馬魚VEGF受體fltl、kdr、kdrl基因表達(dá)的觀察，發(fā)現(xiàn)不同濃度SE均可提高基因表達(dá)量。

通陽(yáng)活血方（GSE）由桂枝、三棱、莪術(shù)組成，周忠炎等[11]發(fā)現(xiàn)：不同濃度GSE均能促進(jìn)缺陷型斑馬魚ISVs生長(zhǎng)、同時(shí)對(duì)EA.hy926細(xì)胞具有保護(hù)作用。GSE可以提高VEGF受體flt-1、kdr、kdrl的表達(dá)量，上調(diào)VEGF相關(guān)受體來(lái)發(fā)揮促血管新生的作用。

2.2 血府逐瘀方

蔡飛等[12-14]發(fā)現(xiàn)，在缺氧條件下，血府逐瘀湯含藥血清可以增加人微血管內(nèi)皮株（HMEC-1）細(xì)胞活性，增加內(nèi)皮細(xì)胞遷移、黏附和血管腔形成能力。在非缺氧條件下，血府逐瘀湯含藥血清可以促進(jìn)血管數(shù)量的增加。同時(shí)不同濃度含藥血清均可影響堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）的轉(zhuǎn)錄水平和濃度，通過(guò)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的多環(huán)節(jié)干預(yù)調(diào)節(jié)，促進(jìn)血管新生。研究發(fā)現(xiàn)不同濃度含藥血清可以下調(diào)EphB4和EphrinB2基因表達(dá)，其促血管新生機(jī)制與EphB4/EphrinB2密切相關(guān)。

2.3 當(dāng)歸補(bǔ)血方

謝瑞芳等發(fā)現(xiàn)：相同濃度、不同配伍比例的當(dāng)歸補(bǔ)血方在給藥48 h后，對(duì)斑馬魚的血管具有明顯保護(hù)效果，對(duì)血管存在不同程度修復(fù)作用，恢復(fù)率最高的是黃芪、當(dāng)歸比例：5：1。將當(dāng)歸補(bǔ)血湯提取物配合現(xiàn)代工藝制成控釋微囊，陳海軍等發(fā)現(xiàn)：當(dāng)歸補(bǔ)血微囊均可促進(jìn)HUVECs的增殖，增強(qiáng)HUVECs細(xì)胞活力，抑制HUVECs細(xì)胞凋亡，其最佳濃度是20 ug/mL。發(fā)現(xiàn)其對(duì)HUVECs增殖作用途徑與JAK2/STAT3信號(hào)通路有關(guān)。通過(guò)信號(hào)通路提高VEGF-A水平和VEGF表達(dá)因子mRNA轉(zhuǎn)錄水平。

2.4 參紅通絡(luò)顆粒

參紅通絡(luò)顆粒以“痰瘀伏邪”為理論核心，由人參、紅景天、丹參等中藥組成，具有益氣活血、化痰通絡(luò)作用。吳成哲等通過(guò)對(duì)CD34陽(yáng)性新生微血管數(shù)（MVC）、微血管的密度（MVD）的觀察，發(fā)現(xiàn)該顆粒對(duì)MVC、MVD具有明顯的增強(qiáng)作用，同時(shí)促進(jìn)VEGF mRNA因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）mRNA因子的表達(dá)，促進(jìn)心肌梗死區(qū)微血管的新生。

2.5 芪參益氣滴丸

鐘志英等發(fā)現(xiàn)芪參益氣滴丸具有明顯的促進(jìn)雞胚尿囊膜（CAM）血管新生的作用，在大、中血管增生效果更為明顯，對(duì)HUVECs具有增殖影響。

2.6 麝香保心丸

肉桂醛是麝香保心丸中促血管新生最強(qiáng)的活性成分。韓琳等發(fā)現(xiàn)肉桂醛可以促進(jìn)HUVECs的增殖，促進(jìn)VEGF的分泌，誘導(dǎo)細(xì)胞的遷移，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞管腔形成。肉桂醛通過(guò)激活PI3K/AKT/eNOS和c-Raf/MEK/Erk1/2信號(hào)通路發(fā)揮細(xì)胞生物效應(yīng)。肉桂醛能夠促進(jìn)斑馬魚ISVs新生，促進(jìn)小鼠傷口處新血管的生成，促進(jìn)VEGF蛋白表達(dá)。其肉桂醛作用效果與時(shí)間、濃度相關(guān)。呂超等發(fā)現(xiàn)麝香保心丸及其入血成分人參皂苷Rg3、Rh2均能夠促進(jìn)HUVECs增殖、遷移、管腔結(jié)構(gòu)形成，其效果與時(shí)間、劑量濃度相關(guān)。高濃度麝香保心丸、人參皂苷Rg3、Rh2能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞出芽，從而促進(jìn)血管新生。

目前，活血化瘀中藥促冠脈血管新生效果顯著，通過(guò)促進(jìn)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的建立，改善患者預(yù)后，降低心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)：活血化瘀中藥主要通過(guò)對(duì)VEGF蛋白水平、受體基因表達(dá)量的提高，激活VEGF的信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、黏附、管腔的形成。也可改善bFGF信號(hào)通路發(fā)揮促血管新生的作用。通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)樣本的觀察，發(fā)現(xiàn)活血化瘀中藥可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生芽、增殖、遷移、管腔形成能力，對(duì)血管新生過(guò)程中各個(gè)環(huán)節(jié)的干預(yù)，推進(jìn)血管新生。然而促血管新生作用靶點(diǎn)機(jī)制尚未廣泛研究，促血管新生受到時(shí)間、劑量濃度等因素的影響。同時(shí)促血管新生基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究較多，臨床實(shí)驗(yàn)較少，中藥單體及活性成分與中藥復(fù)方制劑存在不平衡發(fā)展。隨著基礎(chǔ)理論、臨床研究的發(fā)展，活血化瘀中藥必定會(huì)在促血管新生方面發(fā)揮重要作用。

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本文編輯：劉欣悅