王文杰 劉津毓 陳曉倩 顏靈芝 胡小偉

[摘要] 白血病是臨床常見的惡性血液系統(tǒng)疾病，在其治療過程中可以誘發(fā)癇性發(fā)作或者癲癇。本文對白血病并發(fā)癲癇最新的文獻進行綜述，發(fā)現(xiàn)白血病并發(fā)癇性發(fā)作和癲癇的原因主要有可逆性后部腦病綜合征、造血干細胞移植和化療。因此，提倡優(yōu)化白血病治療、積極預防癲癇發(fā)作，對改善患者預后具有重要意義。

[關(guān)鍵詞] 白血病;癇性發(fā)作;癲癇;研究進展

[中圖分類號] R733.72 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）12（b）-0034-05

[Abstract] Leukemia is a common malignant hematological disease in the clinic， and it can induce seizures or epilepsy during the treatment. This article reviews the latest literature on leukemia complicated with epilepsy and finds that leukemia with seizures and epilepsy are mainly caused by reversible posterior encephalopathy syndrome， hematopoietic stem cell transplantation and chemotherapy. Therefore， the promotion of leukemia treatment and active prevention of seizures are of great significance for improving the prognosis of patients.

[Key words] Leukemia; Seizures; Epilepsy; Research progress

癇性發(fā)作和癲癇是白血病最常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一，可顯著影響患者預后，因此越來越受到臨床的重視[1]。大樣本急性淋巴細胞白血病患者中5%出現(xiàn)癇性發(fā)作[2]。癇性發(fā)作常發(fā)生在化療誘導期[1-3]。白血病患者并發(fā)慢性癲癇的也并不少見[4-5]。癇性發(fā)作可導致淋巴細胞白血病患兒明顯的認知功能下降和白質(zhì)腦病[6]。癲癇如控制不佳則明顯影響患者生活質(zhì)量和整體預后[7]。本文以“l(fā)eukemia”或“hematological malignancies”和“seizure”或“epilepsy”為字段檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索限定為標題或文摘，檢索截止日期為2018年1月26日。檢索出242篇文獻，最終共納入50篇文獻以綜述白血病并發(fā)癲癇的研究進展，以期為臨床合理防治提供參考。納入白血病與癇性發(fā)作和癲癇相關(guān)的臨床研究包含個案報道。排除標準：①重復性文獻;②非白血病與癲癇發(fā)作相關(guān)研究;③基礎性研究;④非英語文獻。

1 白血病并發(fā)癇性發(fā)作和癲癇的原因

1.1 可逆性后部腦病綜合征介導的癇性發(fā)作和癲癇

白血病患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作是因為并發(fā)可逆性后部腦病綜合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）。PRES為急性或亞急性起病，臨床癥狀為頭痛、癲癇、精神行為異常、皮質(zhì)盲或其他視覺改變;神經(jīng)影像學表現(xiàn)為特征性累及腦后部白質(zhì)為主的綜合征[8-9]。Khan等[9]報道5217例患有癌癥的兒童中37例并發(fā)PRES，其中25例（68%，25/37）PRES患兒的原發(fā)病為白血病，97%的PRES患兒發(fā)生癇性發(fā)作，但在使用常規(guī)抗癲癇藥物治療后癇性發(fā)作均得到了控制。Parasole等[2]報道253例兒童急性淋巴細胞白血病患者中有27例（11%）出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，13例患兒有癇性發(fā)作，予苯二氮■類和巴比妥類藥物治療，11例均能得到控制;最后診斷中包括10例PRES和2例顳葉癲癇。一項包括56例PRES患兒的研究[4]中，白血病患兒36例（64%），50例患兒（89%）出現(xiàn)癇性發(fā)作，最后有4例發(fā)展為慢性癲癇，僅有1例死于難治性癲癇。Li等[10]報道31例PRES患兒（7例為急性淋巴細胞白血病）中29例（94%）癲癇發(fā)作，3例患者死于PRES急性期。Tambasco等[5]結(jié)合文獻，綜述了111例PRES患者的臨床表現(xiàn)和預后，其中80例（72%）患者原發(fā)病為白血病，且80%的PRES患者發(fā)生癇性發(fā)作;此外，有2例患者直接死于PRES，存活的患者中17例有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，其中10例為慢性癲癇。由此可見，白血病患者易并發(fā)PRES，癇性發(fā)作則是PRES最常見的表現(xiàn)，部分患者可遷延為慢性癲癇，甚至死亡。

白血病并發(fā)PRES的主要原因是化療藥物的應用[4，10]，但其發(fā)病機制尚不清楚。多項小樣本研究[8，11-12]以及個案報道[13-16]也發(fā)現(xiàn)白血病常并發(fā)PRES，可能與化療藥物相關(guān)。Norman等[11]報道3例急性淋巴細胞白血病均出現(xiàn)PRES和癇性發(fā)作，其預后良好。Won等[12]報道的8例并發(fā)PRES的患兒中4例為淋巴細胞白血病，其認為化療藥物的應用是發(fā)生PRES的主要原因;8例PRES患兒均有癇性發(fā)作，其中7例服用苯妥英，1例服用奧卡西平，均能控制癲癇。1例16歲患兒使用阿糖胞苷聯(lián)合伊達比星化療治療急性髓細胞白血病后并發(fā)PRES，致全身強直陣攣發(fā)作，靜脈內(nèi)應用苯妥英鈉后得到控制[13]。Papayannidis等[16]發(fā)現(xiàn)高劑量甲氨蝶呤治療B細胞急性淋巴白血病可引起PRES，并且引起3次癇性發(fā)作，在控制血壓和應用苯妥英鈉后，臨床癥狀得到改善，但由于患者不能耐受高劑量甲氨蝶呤化療，8個月后白血病復發(fā)死亡。Singer等[8]報道31例PRES患者，多出現(xiàn)在腫瘤患者化療后，包括使用靶向藥物貝伐珠單抗;其中8例PRES并發(fā)于白血病，5例患者干細胞移植后發(fā)生PRES;所有PRES患者中癲癇發(fā)作率達到58%（18/31），21例PRES患者接受抗癲癇治療（18例治療癇性發(fā)作，3例為預防發(fā)作），51%（11/21）的PRES患者可以在1～6個月內(nèi)成功停用抗癲癇藥，其臨床癥狀和影像學表現(xiàn)均得到緩解。

綜上所述，白血病可以并發(fā)PRES，癇性發(fā)作是PRES最常見的表現(xiàn)，應嚴格控制血壓，合理應用抗癲癇藥物防治癇性發(fā)作，及早減、停相關(guān)的化療藥物可以使多數(shù)PRES患者盡快地緩解臨床癥狀[11]，從而短期內(nèi)即可停用抗癲癇藥[8]。

1.2 其他原因所致白血病患者癲癇發(fā)作

白血病的主要治療手段包括造血干細胞移植和化療。這兩種治療手段均會導致患者出現(xiàn)癇性發(fā)作。其中有6篇文獻報道白血病患者在造血干細胞移植后出現(xiàn)癇性發(fā)作，部分患者是干細胞移植聯(lián)合化療藥物治療后出現(xiàn)。3項個案報道提示白血病患者接受干細胞移植和環(huán)孢素、白消安、環(huán)磷酰胺等藥物化療后出現(xiàn)癇性發(fā)作，有時需要聯(lián)合使用多種抗癲癇藥，癲癇發(fā)作影響白血病患者預后，并導致其出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[17-19]。Antunes[20]報道47例并發(fā)癇性發(fā)作的患癌兒童中22例的原發(fā)病為白血病，骨髓移植的患者易出現(xiàn)癲癇發(fā)作（占34%），部分患者會發(fā)展為慢性癲癇（19%），其應注意抗癲癇藥的副作用及其與化療藥的相互作用。Kang等[21]報道在進行干細胞移植后的383例（40例為急性白血?。┗純褐?0例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀，其中超過50%的是癇性發(fā)作，而且6例為難治性癲癇發(fā)作，這主要是因為患者發(fā)生了慢性移植物抗宿主病。Zhang等[22]報道1461例（其中原發(fā)病為白血病的患者1235例，占85%）造血干細胞移植患者中79例（7.1%）并發(fā)癇性發(fā)作，在經(jīng)過魯米那、抗感染、呼吸支持等一系列治療措施后，其中42例（53%）死亡，提示癇性發(fā)作預示移植患者生存率低。上述研究提示，癇性發(fā)作對干細胞移植的患者預后有不良影響，其中難治性癲癇治療困難甚至顯著增加患者死亡率，且患者原發(fā)病并非僅限于白血病。因其研究對象和方法均存在較大異質(zhì)性，尚不能對干細胞移植的白血病患者癇性發(fā)作的流行病學、治療和預后進行準確的闡述。

多項研究表明[23-26]，甲氨蝶呤治療白血病時可出現(xiàn)癲癇發(fā)作，其中包括4項個案報道，經(jīng)過多種抗癲癇藥物治療后有3例短期內(nèi)發(fā)作得到控制，1例發(fā)展為慢性癲癇。Barisic等[27]報道2例兒童急性淋巴細胞白血病患兒給予中樞神經(jīng)系統(tǒng)預防性放療和鞘內(nèi)甲氨蝶呤治療后出現(xiàn)急慢性的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，即部分性癲癇發(fā)作和顱內(nèi)鈣化，經(jīng)卡馬西平、丙戊酸鈉和氨己烯酸治療后，癲癇得到有效控制。Maytal等[28]報道127例急性淋巴細胞白血病患兒中17例（13%）出現(xiàn)一次或多次癇性發(fā)作，16例（12.7%）化療期間發(fā)生癲癇，且絕大多數(shù)癲癇發(fā)作均與鞘內(nèi)甲氨蝶呤注射有關(guān)，經(jīng)過抗癲癇治療后15例能得到控制，僅2例發(fā)展為難治性癲癇。Fasano等[29]報道5例兒童急性淋巴細胞白血病患兒在全腦放療和鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤（其中2例同時鞘內(nèi)注射阿糖胞苷）后出現(xiàn)難治性癲癇，表現(xiàn)為多種癲癇發(fā)作類型;服用多種抗癲癇藥物，5例患者有認知障礙且不能獨立生活，提示預后不佳。Kasai-Yoshida等[30]首次報道71例存活的兒童急性淋巴細胞白血病中有2例患兒出現(xiàn)海馬硬化型顳葉癲癇，其中1例可能與鞘內(nèi)甲氨蝶呤化療相關(guān)，1例為保護患兒記憶力未予以海馬杏仁核切除，改行顳葉軟膜下橫切后18個月無癇性發(fā)作，另外1例每2個月發(fā)作1次。Khan等[31]分析62例初次癇性發(fā)作后的惡性血液病患兒的癲癇預后，其中24例（39%）癇性發(fā)作的原因為甲氨蝶呤鞘內(nèi)或全身治療，62例癇性發(fā)作患者中有18例未能得到控制，且其中10例發(fā)展為難治性癲癇。高劑量甲氨蝶呤治療后，血漿同型半胱氨酸短時間內(nèi)顯著升高，可能與患者癇性發(fā)作風險增加有關(guān)[32]。

另外，其他化療藥物也會誘發(fā)白血病患者癇性發(fā)作，包括重組干擾素[33]、氟達拉濱[34-35]、苯丁酸氮芥[36]、L-天冬酰胺酶和皮質(zhì)類固醇[37-38]、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗[35]，見于個案或其他報道，多為難治性癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)?？拐婢巸尚悦顾谺[39]和泊沙康唑[40]也可誘發(fā)白血病患者癇性發(fā)作。水痘帶狀皰疹病毒再活化是同種異體造血干細胞移植常見并發(fā)癥，水痘帶狀皰疹腦膜炎罕見，但可并發(fā)癇性發(fā)作甚至危及生命[41]。

總之，目前白血病化療導致癲癇的機制尚不甚清楚，多認為與化療藥物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性有關(guān)，患者需要積極治療。

2 白血病并發(fā)癲癇的預防措施

甲氨蝶呤治療后，血漿同型半胱氨酸水平升高，可能誘發(fā)患者癇性發(fā)作[32]。補充葉酸和B族維生素是公認的有效降低同型半胱氨酸的藥物。甲基四氫葉酸可降低甲氨蝶呤對淋巴細胞白血病患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，且調(diào)節(jié)甲氨蝶呤同其他化療藥物依托泊苷、阿糖胞苷之間的相互作用，同時也可預防癲癇的發(fā)生[42]?；熕幬锏纳窠?jīng)毒性多與劑量相關(guān)，根據(jù)年齡調(diào)整鞘內(nèi)注射托泊替康的劑量（>3歲的患兒每次給藥0.4 mg，2～3歲和1～2歲分別減少至0.32、0.25 mg），其在Ⅱ期臨床研究中治療復發(fā)或難治性中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的效果良好，且癇性發(fā)作等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥明顯較少[43]。

采用大劑量的白消安進行化療，其常見不良反應為癇性發(fā)作。聯(lián)合使用苯巴比妥和氯硝西泮可以有效預防患者癇性發(fā)作[44]。苯妥英鈉也常用于預防白消安的致癇，但是苯妥英鈉不良反應多，且影響白消安的代謝。Chan等[45]在29例接受干細胞移植和白消安化療的患兒中改用靜脈或口服的勞拉西泮（平均劑量0.022 mg/kg），該藥耐受性良好，嗜睡是唯一的副作用，12例患兒堅持用藥1個月，在白消安化療的48 h內(nèi)無癇性發(fā)作，且未影響白消安的吸收和清除。具有肝酶誘導作用的抗癲癇藥物可增加化療藥物的清除，給予化療誘發(fā)癇性發(fā)作的患兒（包括白血?。┘影蛧姸。ǚ歉蚊刚T導劑）治療，可有效控制化療兒童癲癇發(fā)作，耐受性好，其原因可能是化療藥物濃度穩(wěn)定，不需要追加更高劑量，從而減少化療藥物的毒性作用[46]。Fukuyama等[47]報道1例急性淋巴細胞白血病患兒在誘導化療后出現(xiàn)PRES，2個月后骨髓移植時給予尼卡地平與丙戊酸鈉，成功預防移植后PRES復發(fā)和可能的癇性發(fā)作。丙戊酸這一常用的抗癲癇藥可以協(xié)同阿糖胞苷抗急性髓細胞白血病作用，其機制與促進凋亡有關(guān)[48];丙戊酸可增強其他化療藥物抗癌療效，作用機制包括抑制組蛋白脫乙酰酶、調(diào)節(jié)細胞周期和誘導腫瘤細胞壞死[49]。因此，丙戊酸防治癲癇和抗白血病的雙重作用可使部分白血病患者獲益更多。

綜上所述，現(xiàn)有研究多關(guān)注兒童白血病患者，癇性發(fā)作和慢性癲癇是白血病患者最常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，原因多為干細胞移植和化療，或并發(fā)PRES并引起癲癇發(fā)作，其具體致癇機制仍不明確;白血病直接侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)等導致癲癇的報道較少[50]。提倡優(yōu)化白血病治療、積極預防癲癇發(fā)作，對改善患者預后具有重要意義。未來的研究應同時關(guān)注成人白血病患者，深入探討白血病患者并發(fā)癲癇的危險因素、發(fā)病機制以及有效的防治措施，為白血病并發(fā)癲癇的治療提供參考。

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（收稿日期：2018-06-27 本文編輯：王 蕾）