陳晨，童梅，姚文兵，劉金毅

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基因多態(tài)性與慢性乙肝患者對α干擾素應答的相關性分析

陳晨，童梅，姚文兵，劉金毅

210009 南京，中國藥科大學生命科學與技術學院（陳晨、姚文兵）；102600 北京市長效干擾素工程技術研究中心/北京三元基因藥業(yè)股份有限公司（陳晨、童梅、劉金毅）

乙型肝炎（hepatitis B）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的傳播廣、治愈難、危害性大的流行性肝病之一。每年都有約 50 萬人死于 HBV 長期感染所導致的肝硬化和肝癌。α 干擾素（interferon alpha，IFN-α）是治療慢性乙型肝炎的一線用藥，過往研究表明，乙肝患者對 IFN-α 治療應答存在差異，乙肝病毒基因型、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平等都會影響 IFN-α 的治療效果。隨著精準醫(yī)學的進步，科學研究者們率先發(fā)現(xiàn)了（interferon lambda 3，IFN-λ3，干擾素 λ3）基因多態(tài)性與丙型肝炎患者對 IFN-α 應答之間的相關性，中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會已將基因多態(tài)性納入《中國丙型肝炎防治指南（2015 版）》[1]，作為 IFN-α 治療丙肝效果的預測指標。而美國《PEG-IFN-α 治療丙型肝炎臨床藥物基因組學治療指南》也提出，基因在 rs12979860 位點上的 CC 型為 PEG-IFN-α 治療優(yōu)勢應答基因型[2]。

從干擾素信號傳導通路和免疫網(wǎng)絡來看，（位于 chr19:q13.13-q13.2）、（又名，，黏病毒抵抗蛋白 A，位于 chr21:q22.3-q22.3）、（白介素 10，位于 chr1:q32.1-q32.1）在抗病毒感染和免疫效應中起重要作用。、參與了 IFN 經(jīng)典信號通路 JAK-STAT途徑：IFN-α/β 激活I型干擾素受體（IFNAR1）、JAK1 激酶、信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（STAT）。IFN-λ3 激活 IL10RB/IFNLR1 受體二聚體及 JAK-STAT 下游信號通路，協(xié)同誘導干擾素刺激基因（ISGs）表達生成 MxA、ADAR、EIF2AK2、OAS1 等抗病毒蛋白，進而抑制HBV 和 HCV 的病毒復制。雖沒有參與 JAK-STAT 途徑，但 IL10 作為抗炎因子，通過免疫協(xié)同作用參與機體內(nèi)多種抗病毒反應。大量文獻調(diào)研結果顯示，、、與 IFN-α 療效相關。因此，本文旨在綜合分析慢性乙肝（CHB）患者、、三種基因多態(tài)性與 IFN-α 治療應答有關的文獻報道，從循證醫(yī)學的角度探尋這些研究的“同”與“異”。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過計算機文獻檢索 PubMed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫和追溯檢索相關文獻的參考文獻的方法，搜集國內(nèi)外發(fā)表的關于、、基因多態(tài)性和 IFN-α 治療反應性之間關系的研究文獻。檢索詞包括基因多態(tài)性（gene polymorphisms）、α 干擾素（interferon alpha）、應答（response）、乙型肝炎（hepatitis B）、、、。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：國內(nèi)外公開發(fā)表的可查閱全文的實驗性文章；所有文獻均涉及、、基因多態(tài)性和 IFN-α 治療乙型肝炎反應性之間關系的研究；研究對象應僅限于患有慢性乙型肝炎，不存在其他肝炎病毒感染；治療方案應僅使用 IFN-α 治療，不存在聯(lián)合用藥的情況；判別患者對 IFN-α 應答的標準是具有持續(xù)的病毒應答；檢測多態(tài)性位點的方法具有科學性、可靠性；所有文獻均能獲取原始數(shù)據(jù)信息，并可根據(jù)原始數(shù)據(jù)計算出 OR 值及 95%CI。

排除標準：綜述、meta 分析和無法查閱全文的實驗性文章；非、、基因相關、非 IFN-α 相關、非乙型肝炎相關的文獻；研究對象有多種肝炎病毒感染并存的情況；治療方案中采用 IFN-α 和其他藥物聯(lián)合用藥的情況；檢測多態(tài)性位點的方法不科學、不可靠；無法獲得原始數(shù)據(jù)信息或無法轉(zhuǎn)化成 OR 值及 95%CI 的文獻。

1.3 文獻質(zhì)量評價

對所納入的文獻進行質(zhì)量評價，考察以下 3 個方面的情況：①實驗設計是否完善、合理；②研究對象選擇是否具有隨機性；③原始數(shù)據(jù)是否完整，有無缺失。由兩人獨立對所納入文獻進行質(zhì)量評價，若產(chǎn)生意見分歧可通過協(xié)商解決，無法達成一致時請第三方參與決定。

1.4 統(tǒng)計學分析

按照 meta分析的要求提取并整理文獻數(shù)據(jù)，輸入 RevMan5.3 軟件中獲得OR 值、95%CI 和異質(zhì)性檢驗結果。根據(jù)各研究結果的差異性選擇固定效應模型和隨機效應模型，計算合并的 OR 值和 95%CI。

2 結果

2.1 文獻篩選流程

初檢出文獻 1383 篇，其中 405 篇英文文獻，978 篇中文文獻。通過閱讀標題和摘要，剔除重復和不符合納入標準的meta 分析，其中相關文獻 9 篇，相關文獻3 篇，相關文獻 3 篇。按照 SNP 分組，的基因位點 rs12979860、rs8099917、rs12980275 的病例數(shù)分別為 1219、1826、800；-88（rs2071430）的病例數(shù)為 445；-592（rs1800872）的病例數(shù)為 357。文獻篩選流程如圖 1 所示。

圖 1 文獻篩選流程

2.2 納入研究基本特征

對納入的 15 篇文獻進行全文閱讀，提取基本特征和數(shù)據(jù)資料。將這 15 篇文獻根據(jù)研究基因、國家或地區(qū)、研究對象、病例數(shù)、SNP 檢測技術、SNP ID、治療藥物和應答終點進行資料統(tǒng)計，具體如表 1 所示。

2.3 Meta 分析結果

2.3.1基因多態(tài)性分析共有 3 個基因位點與 IFN-α 治療乙肝反應性有關，分別是rs12979860、rs8099917、rs12980275。納入的文獻中有 6 篇文獻報道了 rs12979860 基因多態(tài)性與慢性乙肝患者對 IFN-α 治療應答之間的關系，對涉及到的文獻進行異質(zhì)性分析，結果表明各研究存在異質(zhì)性（= 0.01，2= 66%），采用隨機效應模型進行分析。分析結果顯示：基因的 rs12979860 CC 基因型與 N-CC（CT/TT）等位基因相比對慢性乙肝患者使用 IFN-α 治療所產(chǎn)生的持續(xù)病毒學應答無明顯差異[= 1.01，95%（0.57，1.81），= 0.97]（圖 2）。

納入的文獻中有 7 篇文獻報道了 rs8099917 基因多態(tài)性與慢性乙肝患者對 IFN-α 治療應答之間的關系，對涉及到的文獻進行異質(zhì)性分析，結果表明各研究存在異質(zhì)性（< 0.0001，2= 79%），采用隨機效應模型進行分析。分析結果顯示：rs8099917 N-TT 基因型（GT/GG）與 TT 基因型相比，N-TT 基因型的慢性乙肝患者對 IFN-α 具有更高的應答率[= 1.57，95%（0.72，3.42），= 0.25]，但差異未見顯著性（圖 3）。

納入的文獻中有 3 篇報道了 rs12980275 基因多態(tài)性與慢性乙肝患者對 IFN-α 治療應答之間的關系，對涉及到的文獻進行異質(zhì)性分析，結果表明各研究存在異質(zhì)性（< 0.00001，2= 92%），采用隨機效應模型進行分析。分析結果顯示：rs12980275 AA 基因型與 N-AA 基因型（AG/GG）相比，AA 基因型的慢性乙肝患者對 IFN-α 具有更高的應答率[= 3.23，95%（0.73，14.31），= 0.12]，但差異未見顯著性（圖 4）。

2.3.2基因多態(tài)性分析 納入的文獻中有 3 篇文獻報道了-88（rs2071430）基因多態(tài)性與慢性乙肝患者對 IFN-α 治療應答之間的關系，對涉及到的文獻進行異質(zhì)性分析，結果表明各研究不存在異質(zhì)性（= 0.17，2= 43%），采用固定效應模型進行分析。分析結果顯示，-88GT 基因型與 N-GT（TT/GG）基因型相比，GT 基因型的慢性乙肝患者對 IFN-α 具有更高的應答率[= 3.12，95%（1.97，4.95），< 0.00001]，差異具有統(tǒng)計學意義（圖 5）。

2.3.3基因多態(tài)性分析 納入的文獻中有 3 篇報道了-592（rs1800872）基因多態(tài)性與慢性乙肝患者對 IFN-α 治療應答之間的關系，對涉及到的文獻進行異質(zhì)性分析，結果表明各研究存在異質(zhì)性（= 0.02，2= 76%），采用隨機效應模型進行分析。分析結果顯示，-592 AA 基因型與 N-AA 基因型（AC/CC）相比，AA 基因型的慢性乙肝患者對 IFN-α 具有更高的應答率[= 5.16，95%（1.38，19.38），= 0.01]，差異具有統(tǒng)計學意義（圖 6）。

2.4 發(fā)表偏倚評估

以干擾素應答為結局指標，分別對rs12979860 組的 6 篇納入文獻、rs8099917 組的 7 篇納入文獻、rs12980275 組的 3 篇納入文獻、-88組的 3 篇納入文獻、-592 組的 3 篇納入文獻進行 Begg’s 檢驗，結果見圖 7?？梢钥闯?，rs12979860 組、rs8099917 組、-88 組、-592 組無明顯發(fā)表偏倚，rs12980275 組存在發(fā)表偏倚。

表 1 納入文獻基本特征

圖 2 IL28B rs12979860 基因多態(tài)性與 IFN-α 治療應答的相關性

圖 3 IL28B rs8099917 基因多態(tài)性與 IFN-α 治療應答的相關性

圖 4 IL28B rs12980275 基因多態(tài)性與 IFN-α 治療應答的相關性

圖 5 MxA rs2071430 基因多態(tài)性與 IFN-α 治療應答的相關性

圖 6 IL10 rs1800872 基因多態(tài)性與 IFN-α 治療應答的相關性

3 討論

3.1 文獻質(zhì)量評價和證據(jù)強度

本文共納入 15 篇文獻進行研究分析，均為國內(nèi)外已經(jīng)發(fā)表的文獻。其中rs12979860 位點和 rs8099917 位點的研究文獻較多，病例數(shù)也較為充足；而 rs12980275、-88、-592 位點的納入文獻較少，缺乏高質(zhì)量的隨機臨床試驗，可能存在偏倚。納入的文獻均使用科學有效的方法進行基因型檢測，但臨床樣本的納入是否具有隨機性尚不清楚，對于干擾素應答的定義也各不相同，可能存在實施偏差。

3.2 異質(zhì)性分析

本分析中納入的文獻對于臨床患者的選擇標準不同，所使用的 IFN-α 類型不同，治療應答指標的判定不同，這三者會造成一定的臨床異質(zhì)性。如根據(jù)這三者進行亞組分析，可減少本研究的異質(zhì)性，增加可信度。本研究缺乏高質(zhì)量的隨機對照試驗，納入的文獻在樣本數(shù)量上存在差異，各實驗室的操作和實驗條件也各不相同，也會導致異質(zhì)性的產(chǎn)生。由于 IFN-α 類型差異很大，納入文獻的樣本數(shù)量不足以進行亞組分析，因此存在明顯的異質(zhì)性。若有更多文獻能夠支持以 IFN-α 類型為分組進行的亞組分析，能明顯減少異質(zhì)性，增加本研究的可靠性。

3.3 Meta 分析結果討論

基于上述分析，Begg’s 檢驗顯示rs12980275 組存在發(fā)表偏倚，說明rs12980275 組的 meta 分析結論缺乏可靠性和可信度；rs12979860 組、rs8099917 組、rs12980275 組的 meta分析結果值均> 0.05，表明合并的結果不具有統(tǒng)計學意義。-88 組和-592 組值均≤ 0.05，具有統(tǒng)計學意義。的 3 篇納入文獻都認為-88 位點 GT 基因型為 IFN-α 治療的優(yōu)勢基因型，-592 位點的 3 篇納入文獻也表明該位點的 AA 基因型與 IFN-α 治療有更高應答率有關。

對的納入文獻特征進行分析，發(fā)現(xiàn)其研究對象、技術方法、使用干擾素類型和應答終點都存在不同之處，這可能就是導致納入文獻研究結論存在差異、最終導致結果無統(tǒng)計學意義的因素。從研究對象來說，文獻[3]、[4]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]都選擇 HBeAg 陽性 CHB 患者為研究對象，而文獻[5]、[6]選擇 HBeAg 陰性 CHB 患者進行研究；從技術方法來說，檢測 SNP 的技術種類較多；從干擾素類型來說，這 9 篇納入文獻使用了 IFN-α 或 PEG-IFN-α(2a/2b)，也可能影響應答情況；從應答終點來說，文獻[3]、[4]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]都把 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換作為應答終點，而文獻[5]、[6]將 HBsAg 血清學下降或清除作為應答終點，因此研究質(zhì)量和參考價值相對較高。終點不同也是影響各文獻實驗結論差異的重要因素之一。

從基因功能看，基因編碼與I型干擾素和 IL-10 家族相關的細胞因子，與和緊密相連，在染色體 19q13 區(qū)構成細胞因子基因簇。在乙型肝炎和丙型肝炎中均有重要作用，其中基因多態(tài)性與丙型肝炎干擾素治療應答的關系已經(jīng)被普遍認可，反觀與乙型肝炎干擾素治療應答的關系則尚未取得共識，其原因可能與 IFN-λ3 和 IFN-α 表達和信號傳導通路、HBV 和 HCV 的病原學特征和感染機制不同有關。誘導I型干擾素（干擾素 α/β）基因表達主要有 3 條通路：維甲酸誘導基因 I（retinoic acid-inducible gene I，RIG-I）通路，由 RNA 病毒感染而誘導激活；β 干擾素 TIR 結構域銜接蛋白（TRIF）通路，通過 Toll 樣受體（TLR）3和 TLR4 招募接頭蛋白 TRIF 激活；IRF7 通路，由 TLR7/8 和 TLR9 通路激活轉(zhuǎn)錄因子 IRF7[18]?；虻膯幼又饕?IRF7 信號通路所激活，與對應受體結合后下游信號通路與 I 型 IFN 相同。HCV 基因組為單股正鏈 RNA，可直接誘導激活 RIG-I 通路；HBV 屬嗜肝 DNA 病毒科，為部分雙鏈環(huán)狀 DNA[19]。HCV 基因組含有直接抗病毒藥物（direct-acting anfiviral agent，DAA）的主要靶位，而 HBV 沒有該特征；從抵抗力比較來說，HBV 的抵抗力較 HCV 強；HCV 病毒復制過程主要是在肝細胞胞質(zhì)中進行的，抗病毒蛋白 MxA、ADAR、EIF2AK2、OAS1 可以在胞質(zhì)中對 HCV 病毒復制起抑制作用；而 HBV 基因組會進入細胞核，由部分雙鏈環(huán)狀 DNA 修復成為共價閉合環(huán)狀 DNA（cccDNA），再以 cccDNA 為模板進行病毒復制和轉(zhuǎn)錄，其中起到關鍵作用的 cccDNA 半衰期較長，難以徹底清除。

不同于的是，從納入文獻特征看，和的納入文獻在研究對象、技術方法、使用干擾素類型和應答終點這四個方面都類似，得到的結果也一致，經(jīng)分析證實具有統(tǒng)計學意義。從基因功能看，編碼 MxA，該 GTP代謝蛋白由I型和II型干擾素誘導，參與細胞內(nèi)抗病毒應答，拮抗多種 RNA 和 DNA 病毒的復制過程。MxA 具有廣譜的抗病毒作用，參與多種抗病毒應答，在 HBV、HCV、水皰性口炎病毒（VSV）等病毒感染中都起重要作用。IL10 是由編碼的具有抗炎作用的蛋白，它通過抑制 Th1 細胞增殖和 IL-2、IFN-γ、白三烯等細胞因子的產(chǎn)生，抑制 Th1 型免疫應答，作為與 IL-3 和 IL-4 的協(xié)同因子刺激未成熟肥大細胞增殖，是 B 細胞有效的增殖和分化因子[20]。IL10 具有很強的抗炎作用，除了適用于乙型肝炎之外，還可用于治療多種與 Th1 細胞因子有關的免疫性疾病，如炎癥性腸炎、類風濕關節(jié)炎、器官移植和銀屑病等；IL10 還被用于 T 細胞介導的自身免疫病的治療，如I型糖尿病和多發(fā)性硬化癥[20]。

綜上所述，疾病易感性以及藥物治療效果的差異可由基因多態(tài)性預測，、、不僅與乙型肝炎的治療密切相關，與其他免疫性疾病和病毒感染的發(fā)生、發(fā)展和治療也緊密相關，未來還需要更多高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)支持更準確的結論?？傊芯棵庖咭蜃踊蚨鄳B(tài)性與相關疾病的治療效果具有重要意義。

志謝 感謝北京佑安醫(yī)院肝病綜合科陳新月主任、武亞麗醫(yī)生協(xié)助文獻質(zhì)量分析。

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童梅，Email：tongmei@triprime.com；姚文兵，Email：wbyao@cpu.edu.cn

2017-10-30

10.3969/j.issn.1673-713X.2018.01.018