蘇雅青 王承黨

福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 消化系病研究室(350005)

克羅恩病(Crohn’s disease，CD)是一種病因不明的慢性、非特異性、穿透性腸道炎性疾病，可跳躍性累及整個消化道，臨床主要表現(xiàn)為反復發(fā)作的腹痛、腹瀉、體質(zhì)量減輕等癥狀[1]。歐洲人群CD的年發(fā)病率最高達12.7/10萬，北美為20.2/10萬，亞洲和中東地區(qū)最高發(fā)病率為5.0/10萬[2]，近年亞洲地區(qū)CD的發(fā)病率呈明顯的上升趨勢[3]。CD的病因和發(fā)病機制可能與遺傳、環(huán)境、感染、免疫相互作用有關(guān)[4]。環(huán)境因素中的食物不耐受目前受到越來越多學者的關(guān)注，本文就CD與食物不耐受的關(guān)系作一綜述。

一、食物不耐受

食物不耐受的概念最早于20世紀初由英國Frances Hare博士提出，他發(fā)現(xiàn)慢性疾病與進食有關(guān)，剔除相關(guān)食物后癥狀可獲得改善。目前食物不耐受的發(fā)病率尚不明確，可能為5%～10%，部分地區(qū)甚至達20%[5]。不同地域因遺傳特征、環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)等不同，常見的不耐受食物種類也各不相同。有研究發(fā)現(xiàn)西方化的飲食結(jié)構(gòu)更容易導致食物不耐受的發(fā)生[6]。

食物不耐受可無癥狀，也可引起各系統(tǒng)臨床癥狀，包括消化、神經(jīng)、皮膚、心血管等[7]。食物不耐受相關(guān)癥狀的發(fā)生可能是由于食物成分的藥理作用、麩質(zhì)不耐受、酶缺乏、轉(zhuǎn)導障礙等非免疫因素以及IgG介導的免疫因素所導致[8]。

腸黏膜免疫系統(tǒng)不斷與來自外界的食物抗原、宿主正常菌群和病原微生物相互作用，胃腸道環(huán)境自穩(wěn)有賴于免疫耐受與免疫激活的相互制約。胃腸黏膜免疫系統(tǒng)是由多種免疫細胞、免疫因子共同構(gòu)成的復雜網(wǎng)絡體系，并與腸神經(jīng)系統(tǒng)相互作用。其中任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生改變，可導致免疫平衡被打破，食物抗原刺激機體產(chǎn)生高水平IgG抗體，可與進入腸黏膜的食物抗原結(jié)合形成免疫復合物，并激活黏膜內(nèi)巨噬細胞，同時通過經(jīng)典途徑活化補體并趨化中性粒細胞，引發(fā)炎癥繼而損傷血管和周圍組織[9-10]；此外免疫復合物激活的補體可直接引起肥大細胞脫顆粒，釋放組胺等活性介質(zhì)，加重局部細胞損傷、增加血管通透性等病理變化，放大局部炎癥反應[11]。

不同于食物過敏，食物不耐受是由IgG介導的Ⅱ、Ⅲ型遲發(fā)型免疫反應，多為經(jīng)常接觸的食物，且癥狀不典型，隱匿性高，故難以被發(fā)現(xiàn)[12]；而食物過敏主要是由IgE介導的Ⅰ型速發(fā)型超敏反應，與食物攝入存在明顯關(guān)聯(lián)，因此易被發(fā)現(xiàn)而得到診斷[13]。

由于食物不耐受具有慢性、遷延性、隱匿性等特點，需借助檢測方法以明確診斷。診斷食物不耐受的金標準為雙盲安慰劑對照食物激發(fā)試驗，并根據(jù)試驗結(jié)果，剔除相關(guān)食物后臨床癥狀可獲得改善，但該法耗時、耗力，且日常生活中食物種類繁多，在臨床上并不容易推廣應用[8]。目前臨床上主要采用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)法半定量檢測血清中食物特異性IgG抗體水平，其診斷食物不耐受的敏感性和特異性分別為81.0%和87.0%[14]。該法簡便、直觀，但目前在臨床上使用的試劑盒僅能檢測14種不同的食物，且檢測結(jié)果不一定與病史完全吻合，存在一定的假陰性。此外，由于食物抗原成分經(jīng)烹調(diào)、消化后易發(fā)生改變[15]，也可能導致不同時期的檢測結(jié)果不完全相同，但目前并無更多的臨床試驗來說明這一問題。

二、CD與食物不耐受的關(guān)系

飲食可影響IBD的發(fā)生、發(fā)展[16-19]。大量多不飽和脂肪酸、ω-6脂肪酸和肉類的攝入可增加CD的患病風險[16]；進食富含纖維的食物、水果有利于降低CD的發(fā)病風險并改善患者的生活質(zhì)量[18]。近年研究發(fā)現(xiàn)IBD的食物不耐受發(fā)生率較高。動物研究[20]顯示，患有IBD的狗血清中除小麥和雞蛋外的12項食物IgG抗體水平均顯著高于患有特異性皮炎組和正常組的狗(P<0.01)。CD患者的食物不耐受發(fā)生率明顯高于潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)組和健康對照組[21-23]。日本一項臨床研究[21]納入了98例CD患者、50例UC患者和52名健康志愿者，并檢測88種食物的血清IgG抗體水平，結(jié)果顯示CD患者不耐受食物的平均種類為12.7種(0～62種，95% CI: 9.9～15.6)，UC患者為2.3種(0～27種，95% CI: 1.1～3.5),健康志愿者為0.9種(0～5種，95% CI: 0.5～1.3)，CD患者不耐受食物的種類明顯高于UC和健康志愿者(P<0.000 1)。Cai等[22]的研究對79例CD患者、33例UC患者和266名健康志愿者進行了14項食物特異性IgG抗體檢測，結(jié)果顯示CD組和UC組的食物不耐受檢出率顯著高于健康志愿者(75.9%、63.6%對33.1%；P=0.000，P=0.001)，其中CD患者對雞蛋、玉米、大米、大豆、番茄不耐受的陽性率較高。Bentz等[24]的研究亦發(fā)現(xiàn)CD患者的食物IgG抗體陽性率高于對照者。Wang等[25]的研究通過檢測14種食物的特異性IgG水平，發(fā)現(xiàn)CD患者的食物特異性IgG陽性的個數(shù)明顯高于UC和健康志愿者(3.9±2.4對1.3±1.3、1.2±1.1，P<0.001)，且CD患者對大米、番茄、雞蛋、玉米、大豆不耐受的陽性率較高。由于CD患者的病變多可累及小腸，因此容易導致小腸黏膜屏障破壞，食物成分被機體免疫系統(tǒng)識別的機會上升，與UC相比更容易出現(xiàn)食物不耐受；而UC病變主要局限于結(jié)腸，當食物成分到達結(jié)腸時，經(jīng)過細菌和酶的消化分解以及小腸的吸收，已成為小分子而無法被人體所識別[26-27]。

盡管食物不耐受與CD的關(guān)系密切，但兩者的因果關(guān)系并不容易確定[28]。一方面，發(fā)生CD后，由于在有炎癥反應的腸黏膜中不能建立起耐受機制[29]，因此推測腸道黏膜存在的低度炎癥反應可能是產(chǎn)生食物不耐受的基礎。CD患者由于腸道炎癥導致腸上皮細胞的緊密連接受到破壞，腸黏膜通透性增加，使腸道抗原呈遞細胞可直接與透過腸道屏障至固有層的食物抗原相結(jié)合，激活Th細胞和B細胞，引起細胞因子和sIgG表達增加[28]。另一方面，發(fā)生食物不耐受后有可能誘發(fā)或加劇CD的發(fā)生，如胃腸道感染、IgA分泌不足、酶缺乏或分泌不足等因素亦可通過影響腸道通透性、腸道免疫耐受系統(tǒng)、增加食物抗原性等方式，剌激黏膜免疫細胞產(chǎn)生食物特異性IgG抗體，并誘導進一步反應，如誘導Th1細胞和增強MHC的表達Ⅱ類分子在腸上皮細胞中的表達等方式，損傷正常腸黏膜。

三、CD患者檢測食物不耐受的意義

1.食物不耐受與CD活動度的關(guān)系：國內(nèi)朱蘭香等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，合并有肛周病變和瘺管或活動期CD患者與食物特異性IgG抗體陽性存在相關(guān)性(χ2=9.898，P=0.002；χ2=14.467，P=0.000 1)。德國一項研究[31]發(fā)現(xiàn)，當CD患者合并狹窄或穿透性病變時，其食物特異性IgG抗體滴度明顯升高(P<0.05)。Kawaguchi等[21]的研究發(fā)現(xiàn)食物不耐受種類與白細胞、血小板存在正相關(guān)(χ2=0.220 7，P<0.05；χ2=0.301 8，P<0.01)，而與血白蛋白水平存在負相關(guān)(χ2=-0.215 8，P<0.05)，且食物特異性IgG陽性組CRP明顯高于食物特異性IgG陰性組(P<0.05)，但食物特異性IgG種類與疾病活動度無明顯相關(guān)性。Cai等[22]的研究亦發(fā)現(xiàn)食物不耐受的敏感程度與IBD炎癥指標關(guān)系密切，食物特異性IgG陽性患者白細胞、ESR、Hs-CRP高于食物特異性IgG陰性組，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.437；P=0.160；P=0.083)；而緩解期IBD患者食物特異性IgG抗體陽性率較高(85.7%)。由此可見，食物特異性IgG陽性患者反映疾病活動狀態(tài)的炎癥指標較陰性者有升高的趨勢，可能與CD患者腸道炎癥導致腸黏膜通透性增加有關(guān)，使食物抗原暴露于腸道免疫系統(tǒng)的機會增加[26-27]，但結(jié)論仍需進一步研究證實。

2.食物不耐受與病變部位、病變范圍的關(guān)系：Cai等[22]的研究發(fā)現(xiàn)當炎癥僅累及小腸時，其食物特異性IgG陽性率高于累及結(jié)直腸組和全結(jié)腸累及組(82.5%對60.5%、75.9%)，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.072)。Kawaguchi等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，在食物特異性IgG陽性的CD患者中，病變累及全結(jié)腸者更常見(71.4%)，其次為僅累及小腸(15.31%)、僅累及結(jié)直腸(13.27%)，但組間差異亦無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。熊小偉等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，CD患者食物不耐受發(fā)生率高、程度重、種類多，病變累及小腸的CD的食物不耐受發(fā)生率明顯高于結(jié)腸型CD。由此可見，食物不耐受與CD病變部位、病變范圍之間并不存在明顯相關(guān)性，可能是當CD累及結(jié)直腸，腸道炎癥也可導致其通透性增加，同時病變范圍可影響食物抗原暴露程度，故食物不耐受與病變部位、病變范圍的相關(guān)性仍需進一步研究證實。

3.食物特異性IgG可用于鑒別診斷：Wang等[25]的研究通過ROC曲線發(fā)現(xiàn)，食物特異性IgG陽性個數(shù)可用于鑒別CD與UC(AUC為0.819)、以及CD與健康志愿者(AUC為0.828)，當食物特異性IgG陽性個數(shù)為3時，其鑒別UC、健康志愿者的敏感性分別為67.58%和67.59%，特異性分別為83.50%和87.18%。但目前尚未見更多臨床試驗來說明這一問題。

4.指導飲食治療：食物特異性IgG抗體的檢測可用于指導CD患者的飲食調(diào)整。①排除飲食：多項研究證實通過剔除食物特異性IgG陽性的飲食后，CD患者的癥狀得到改善[15,21,24-25]。Bentz等[24]的一項交叉雙盲試驗對79例CD患者進行食物特異性IgG檢測，并根據(jù)檢測結(jié)果剔除重度不耐受的食物，4周后患者腹瀉、腹痛、糞便性狀改變等癥狀均明顯改善。Sigall-Boneh等[33]給予47例活動期兒童CD患者剔除食物特異性IgG陽性的飲食，同時給予部分腸內(nèi)營養(yǎng)進行治療，6周后37例(78.7%)患者有臨床應答反應，其中33例(70.2%)患者獲得臨床緩解，兒童CDAI評分、Harvey-Bradshaw指數(shù)均顯著降低(P<0.001)。因此，剔除不耐受的食物可作為CD患者的有效干預手段。②輪回飲食：食物特異性IgG抗體陰性的食物可正常食用；輕度不耐受的食物采取輪替的方法，一般間隔5～7 d食用或忌食；中度和高度不耐受的食物應忌食[34]。③要素型或非要素型飲食：要素型制劑主要由肽類或氨基酸、單糖、脂肪酸、礦物質(zhì)、維生素等組成，由于其分子質(zhì)量小而無法被人體所識別，可減少食物不耐受的發(fā)生。非要素型主要由蛋白質(zhì)、中鏈脂肪酸、淀粉、膳食纖維等組成，適用于腸道功能較好的患者。腸內(nèi)營養(yǎng)可通過影響腸道菌群、減少腸道炎癥、加強腸道屏障功能從而誘導CD緩解，也可減少食物不耐受的發(fā)生[35]。

四、結(jié)語

綜上所述，IgG介導的食物不耐受可能是CD的病因之一，但兩者的內(nèi)在機制尚未完全闡明。食物不耐受與CD疾病活動、病變范圍、病變部位之間的關(guān)系仍需進一步研究證實，及時識別并避免不耐受的食物，可能在誘導和維持CD緩解以及阻止疾病進展中發(fā)揮重要作用，這為理解CD的病理生理、發(fā)病機制和治療模式提供了新的思路。