張 韜 綜述，陳昌金，張 敏 審校

ZHANG Tao，CHEN Chang-Jin，ZHANG Min.

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610075；2.四川省中醫(yī)院，四川 成都 610072；3.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院老年內(nèi)分泌科，四川 成都 610072)

隨著經(jīng)濟(jì)的快速增長、人均壽命的延長、生活方式的改變、抗生素的廣泛使用，糖尿病與腫瘤作為人類常見的慢性非傳染性疾病，二者的發(fā)病率逐漸升高。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國的糖尿病發(fā)病率達(dá)到 11.6%，糖尿病前期的患者高達(dá) 50.1%[1]。我國的腫瘤發(fā)病率為235.23/105，累積發(fā)病率達(dá)到21.11%；腫瘤導(dǎo)致的死亡率達(dá)到148.81/105，累積死亡率達(dá)到12.78%[2]。一方面，糖尿病尤其2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)容易引起腫瘤高發(fā)，T2DM是惡性腫瘤的高危因素，可使其發(fā)病率增加。另一方面，腫瘤易誘發(fā)糖代謝紊亂、細(xì)胞因子破壞，某些腫瘤分泌激素亦可影響糖代謝途徑。T2DM代謝組學(xué)改變、微血管病變、神經(jīng)病變使其更容易合并腫瘤，而腫瘤又加劇了糖尿病的發(fā)生、發(fā)展，二者相互作用影響，導(dǎo)致患者的生存質(zhì)量進(jìn)一步下降。有研究發(fā)現(xiàn)T2DM會(huì)增加腸癌的發(fā)病率，在中國女性人群中，腸癌是繼乳腺癌之后，5年發(fā)病率最高的腫瘤，同時(shí)在男性中排名第三。因此，本文就T2DM與腸癌進(jìn)行論述。

1 T2DM對(duì)腸癌發(fā)生的影響

1.1T2DM是腸癌的高危因素劉虹等[3]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)T2DM合并腸癌腫瘤體積明顯大于單純性腸癌腫瘤體積。與未合并T2DM組比較，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BMC Cancer一項(xiàng)Meta分析顯示，參與調(diào)研的28 999例研究對(duì)象，其中6798例結(jié)直腸腺癌病例，結(jié)果表明T2DM是結(jié)直腸腺癌的危險(xiǎn)因素，經(jīng)計(jì)算其相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)=1.52，95% CI：1.29～1.80[4]。

1.2T2DM是腸癌發(fā)生的理想宿主在正常細(xì)胞增殖中，通過生長因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來進(jìn)行葡萄糖的攝取，激活生長因子，刺激細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而細(xì)胞增殖。T2DM代謝組學(xué)紊亂，某些細(xì)胞因子表達(dá)不受控性增強(qiáng)，為腸癌發(fā)生提供先決條件，也是腫瘤細(xì)胞惡性增殖主要能量供給者。事實(shí)上，腫瘤細(xì)胞也通過其他能量來源及異常的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)行惡性增殖。越來越多臨床病例表明，T2DM微血管病變、神經(jīng)病變是腸癌發(fā)生發(fā)展的重要催化劑。與此同時(shí)，最近研究發(fā)現(xiàn)，T2DM、載脂蛋白A-Ⅳ(apoloproteinA-Ⅳ，apoA-IV)的表達(dá)可能均與SNP等位基因8q24相關(guān)，T2DM患者糖代謝紊亂，隨之導(dǎo)致繼發(fā)性脂代謝異常。因此，T2DM患者apoA-IV高表達(dá)也是意料之中的事，Meta分析結(jié)果顯示：無論是單因素還是多因素分析，apoA-IV高表達(dá)患者腸癌預(yù)后都明顯欠佳，T2DM患者apoA-IV相關(guān)表達(dá)與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)[5]。

1.3T2DM導(dǎo)致腸癌發(fā)生的可能機(jī)制

1.3.1T2DM與腸癌代謝組學(xué)相互作用 徐佶等[6]發(fā)現(xiàn)T2DM患者腫瘤組織中葡萄糖、糖代謝中間產(chǎn)物(3-磷酸甘油酸、磷酸烯醇丙酮酸)相比正常組織，都顯著降低，腫瘤組織中糖酵解產(chǎn)物乳酸相應(yīng)增加，Warburg效應(yīng)顯著，進(jìn)一步導(dǎo)致三羧酸循環(huán)障礙，無法得到充足的糖酵解終端產(chǎn)物，導(dǎo)致腫瘤組織中檸檬酸鹽處于一個(gè)較低的水平。Warburg效應(yīng)是腫瘤細(xì)胞利用糖酵解途徑產(chǎn)生能量，即使在充分有氧的條件下，檸檬酸鹽生成減少和三羧酸循環(huán)也是不可避免的，從而導(dǎo)致丙酮酸和乳酸的堆積[7]。因此，T2DM代謝組學(xué)的改變，為腫瘤細(xì)胞的惡性增殖提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。T2DM細(xì)胞代謝組學(xué)障礙成為細(xì)胞癌變重要誘因之一。

1.3.2T2DM患者血清胰島素樣生長因子(insulin like growth factor，IGF)和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(insulin like growth factor binding protein，IGFBP)加速腫瘤細(xì)胞增殖表達(dá) T2DM患者當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)胰島素抵抗(insulin resistance，IR)時(shí)，IGF往往代償性高表達(dá)，然而，T2DM血清IGF-2及IGFBP在腫瘤病理生理過程至關(guān)重要，IGF參與腫瘤細(xì)胞增殖、癌灶血管重構(gòu)、增強(qiáng)腫瘤侵襲、遷移能力。華西醫(yī)院收治的250例腸癌患者，其中合并糖尿病，未合并糖尿病患者各125例，通過臨床數(shù)據(jù)監(jiān)測，胰島素樣生長因子受體1(insulin like growth factor-receptor 1，IGF-1R)和胰島素受體(insulin receptor，IR)在腸癌合并糖尿病高表達(dá)，提示IGF-1可能是參與糖尿病患者腸癌發(fā)展的一個(gè)特殊部分[8]。

1.3.3T2DM活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成增多 T2DM患者長期血糖控制不佳，血糖波動(dòng)較大，進(jìn)一步會(huì)加重線粒體功能負(fù)荷。高血糖可引起線粒體功能障礙，使ROS生成增多，活化蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)異構(gòu)體、己糖胺通路等。另外，ROS可導(dǎo)致DNA損傷，誘導(dǎo)基因突變，促進(jìn)腫瘤發(fā)生，同時(shí)ROS也可氧化癌細(xì)胞侵襲的關(guān)鍵分子如PKC等，促使腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)自噬調(diào)控細(xì)胞內(nèi)ROS水平，提高惡性腫瘤細(xì)胞環(huán)境適應(yīng)能力[9]。同時(shí)，ROS會(huì)刺激T2DM體內(nèi)趨化因子高表達(dá)，而趨化因子與腫瘤細(xì)胞的侵襲、遷移密切相關(guān)。因此，T2DM患者ROS生成增多與腫瘤的發(fā)生發(fā)展也密不可分。

1.3.4血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在T2DM微血管病變的雙重角色 微血管病變是T2DM特異性并發(fā)癥，T2DM微血管病變可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程異常，細(xì)胞外信號(hào)分子調(diào)節(jié)異常，產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子和生長因子。VEGF作為已知最強(qiáng)的血管滲透劑，特異性作用于血管內(nèi)皮，尤其是提高微小血管的通透性，為成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷入提供條件基質(zhì)。同時(shí)，為新生毛細(xì)血管網(wǎng)建立和惡性腫瘤細(xì)胞生長提供營養(yǎng)基礎(chǔ)。另外，VEGF作為內(nèi)皮細(xì)胞特有的有絲分裂源，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖及癌巢血管重建。另一方面，國內(nèi)外有研究證明，VEGF水平的增高，與臨床分期和疾病進(jìn)程加重呈正相關(guān)趨勢(shì)。機(jī)體高水平VEGF促進(jìn)腫瘤生長、轉(zhuǎn)移。T2DM患者高應(yīng)答的胰島素、IGF，使得細(xì)胞VEGF的分泌增加，利于腫瘤血管生成。同時(shí)，還有研究表明，VEGF-C、VEGF-D可作用于血管和淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)其細(xì)胞新生，降低淋巴管內(nèi)皮的黏附特性，使細(xì)胞因子和趨化因子高應(yīng)答，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖[10]。由此可知，VEGF在T2DM合并腸癌發(fā)生中起著關(guān)鍵作用。

1.3.5T2DM自主神經(jīng)病變與腸癌 T2DM自主神經(jīng)病變導(dǎo)致胃輕癱、胃排空延遲、腸道蠕動(dòng)減慢，易合并腹瀉和便秘。長期腹瀉使腸道菌群種類、比例失調(diào)，對(duì)外來細(xì)菌抵抗力降低，誘發(fā)腸道菌群失調(diào)綜合征。長期便秘會(huì)使腸道微生物性致癌物質(zhì)(如膽酸，醋酸銨等)與腸道上皮細(xì)胞接觸的時(shí)間延長，相對(duì)其它上皮組織，腸道大部分為單層柱狀上皮，上皮固有免疫較為薄弱，腸道上皮細(xì)胞長期遭受刺激，慢性炎性浸潤，亦是腸道腫瘤形成的重要原因。T2DM周圍神經(jīng)病變導(dǎo)致患者血清hs-CRP及TNF-a水平均升高，提示炎性因子可能參與周圍神經(jīng)病變的發(fā)生及發(fā)展，長期炎癥刺激使得細(xì)胞因子保持高應(yīng)答狀態(tài)，進(jìn)一步誘發(fā)腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)。因此，T2DM神經(jīng)病變誘發(fā)腸癌慢性炎性浸潤、細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)紊亂尤為明顯。

1.3.6T2DM血清糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換(epithelial mesenchymal transitions，EMT)相關(guān)蛋白表達(dá) T2DM體內(nèi)糖代謝過程中，高糖加重線粒體功能負(fù)荷，導(dǎo)致線粒體功能障礙。由此導(dǎo)致AGEs生成，與糖基化終末產(chǎn)物受體(receptors of advanced glycation end products，RAGE)結(jié)合，該特異性結(jié)合被認(rèn)為是引起T2DM全身病變的主要機(jī)制，亦與腫瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)。相關(guān)研究表明，RAGE可誘導(dǎo)EMT進(jìn)程，以及PI3K/AKT/GSK3β/β-catenin信號(hào)途徑，后者是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中重要信號(hào)通路[11]，具體機(jī)制尚不清楚。此外，有報(bào)道指出SOX9蛋白可以與RAGE特異性結(jié)合，以磷酸化ERK為靶點(diǎn)，最終導(dǎo)致EMT發(fā)生，具體機(jī)制尚不清楚。

2 各種降糖藥物在T2DM合并腸癌中的應(yīng)用分析

2.1二甲雙胍研究表明，二甲雙胍通過IGF-IR與G蛋白受體信號(hào)的連接，進(jìn)而抑制胰島素受體底物-1(insulinreceptor substrates-1，IRS-1)向酪氨酸激酶的轉(zhuǎn)換，下調(diào)IGF蛋白介導(dǎo)的信號(hào)通路，這可能是二甲雙胍發(fā)揮抗腫瘤作用的機(jī)制之一。另外，肝激酶B1(liver kinase B1，LKB1)不僅參與細(xì)胞內(nèi)糖代謝，LKB1在腫瘤細(xì)胞中可增強(qiáng)抑癌基因表達(dá)，在LKB1高表達(dá)水平下，使腫瘤細(xì)胞停滯在 G1期，從而抑制了腫瘤細(xì)胞的惡性增殖。單磷酸腺苷蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK)作為LKB1的重要底物，二甲雙胍作為AMPK激活劑，可通過激活LKB1-AMPK途徑發(fā)揮抑癌作用[12]。另外，研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以減少移植瘤中腫瘤干細(xì)胞數(shù)量，且二甲雙胍與順鉑聯(lián)用可以發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)療效，延緩腫瘤復(fù)發(fā)。

2.2格列吡嗪之前有研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在腫瘤血管新生中起著決定性作用，VEGF已成為腫瘤病變過程中的一個(gè)不良信號(hào)。李斌等發(fā)現(xiàn)，格列吡嗪作為磺酰脲類促胰島素分泌劑，在降低血糖的同時(shí)，還可抑制結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移，通過抑制VEGF表達(dá)，削弱腫瘤細(xì)胞遷移能力，也抑制癌灶血管形成。在其動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組VEGF表達(dá)明顯下調(diào)，切斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)途徑，降低腫瘤細(xì)胞遷移能力，且qPCR-array腫瘤信號(hào)證實(shí)VEGF是格列吡嗪抑制腫瘤生長的靶點(diǎn)[13]。

2.3DPP-4酶抑制劑DPP-4酶抑制劑是近年新開發(fā)的一種降糖藥物，因其額外效應(yīng)(減輕體重，不易發(fā)生低血糖，改善胰島功能)而備受關(guān)注。DPP-4酶抑制劑更有被美國糖尿病學(xué)會(huì)新增為一線降糖用藥的趨勢(shì)(之前僅有二甲雙胍)。Yorifuji等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[14]，西格列汀作為臨床常用DPP-4酶抑制劑，通過GLP-1途徑抑制 T2DM 小鼠結(jié)腸癌的發(fā)生。其次，DPP-4酶抑制劑可能對(duì)已有腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響。發(fā)表在 Nature Immunology 的一項(xiàng)研究指出，西格列汀能夠促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，加速淋巴細(xì)胞歸巢，降低白細(xì)胞分化抗原免疫反應(yīng)性，改善腫瘤特異性免疫，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤的作用[15]。

2.4GLP-1類似物及受體激動(dòng)劑GLP-1類似物及受體激動(dòng)劑除降糖作用外，亦可有效降低體重，在臨床應(yīng)用備受青睞。目前國內(nèi)外越來越多的學(xué)者在關(guān)注其降糖治療的同時(shí)，也重視其對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響。一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果表明，利拉魯肽對(duì)胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無影響。但之前也有報(bào)道，艾塞那肽具有誘導(dǎo)胰腺上皮瘤變的可能。利拉魯肽可通過PI3K/Akt 信號(hào)通路，抑制腫瘤基因表達(dá)，削弱癌細(xì)胞惡性增殖，降低腫瘤細(xì)胞的遷移能力，具有一定的抗腫瘤潛力。Luciani等[16]發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽通過提高神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的粘附能力，削弱其遷移、侵襲，可能與艾塞那肽的抗腫瘤特性有關(guān)。

2.5胰島素胰島素加速機(jī)體內(nèi)葡萄糖去路。另一方面，作為生長激素類受體，胰島素可促增殖、促炎、促分裂，并與機(jī)體內(nèi)IGF-1的生成密切相關(guān)。流行病學(xué)及臨床研究表明，胰島素/IGF-1系統(tǒng)與多種腫瘤生物學(xué)進(jìn)展直接相關(guān)，如乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌等。其次，胰島素在已有腫瘤生物學(xué)行為起著相當(dāng)關(guān)鍵的作用：體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，甘精、地特、賴脯胰島素可通過激活 IGF-1 通路，加速結(jié)腸癌、前列腺癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等腫瘤細(xì)胞惡性增殖，并且減緩其凋亡進(jìn)程[17]，對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞增殖起積極促進(jìn)作用，腫瘤細(xì)胞凋亡進(jìn)程起消極抑制作用。而胰島素對(duì)腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲等惡性進(jìn)展的研究尚少，還需臨床與基礎(chǔ)長期的觀察與研究。

綜上所述，通過大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、流行病學(xué)研究、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析證明：T2DM是腸癌的高危因素，并且T2DM與腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。同時(shí)，T2DM合并腸癌患者選擇降血糖藥物時(shí)需慎重，積極對(duì)T2DM合并腸癌患者制訂合理降糖用藥方案，對(duì)患者病程發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后，顯得尤為重要。通過T2DM與腸癌關(guān)系的研究探討，有助于降低T2DM高危人群罹患腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。改進(jìn)生活方式，尤其飲食控制、改變膳食結(jié)構(gòu)、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、減輕體重等亦對(duì)腫瘤治療甚至預(yù)防有一定的積極作用。

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