劉倩 王瑋

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院放療科（廣州 510515）

宮頸癌在中國已成為青年女性和中年女性中的第二大高發(fā)惡性腫瘤，每年宮頸癌新發(fā)病例13.15萬，占到全球病例的28%以上，同時每天大約5萬左右的患者死于該病。臨床病例顯示宮頸癌患者越來越趨向年輕化。目前，宮頸癌篩查診斷手段較為完善，患者治療病死率逐年降低，但是宮頸癌傳統(tǒng)的手術(shù)、化療、放療三大治療方式無法達(dá)到令人滿意的治療效果，尤其宮頸癌治療耐藥性是臨床治療的一大難關(guān)，找到合理有效的宮頸癌治療手段是所有臨床醫(yī)務(wù)工作有待解決的迫切問題?，F(xiàn)今臨床上主要采用的宮頸癌治療方法為手術(shù)，放療，輔助以化療等，隨著醫(yī)學(xué)與多學(xué)科的交叉滲透發(fā)展以及患者對生存乃至生活質(zhì)量提高的要求，精準(zhǔn)治療也逐漸被臨床工作者納入治療方案。本文就宮頸癌臨床的一些治療手段進(jìn)行綜述。

1 手術(shù)治療

目前，手術(shù)治療主要運(yùn)用于ⅠA～ⅡB早期宮頸癌患者，一般采取根治性子宮切除術(shù)加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。手術(shù)治療手段經(jīng)歷了從開腹手術(shù)治療到微創(chuàng)手術(shù)治療的發(fā)展過程，同時機(jī)器人介導(dǎo)的微創(chuàng)技術(shù)是目前為止最為先進(jìn)的微創(chuàng)技術(shù)。開腹手術(shù)治療比較經(jīng)典的是Johns G.Clark醫(yī)生提出的“子宮頸癌較廣泛的子宮切除術(shù)”和Ernst Wertheim醫(yī)生命名的Wertheim手術(shù)（Ⅱ型經(jīng)典子宮切除術(shù)）。隨著患者對生存的渴望及生活質(zhì)量提高的要求，醫(yī)務(wù)工作者們開創(chuàng)了微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)對宮頸癌患者的治療，這一治療理念基于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)人性化、個性化治療考慮，相比于開腹手術(shù)縮短了患者康復(fù)時間，能夠讓患者更好地接受后期的治療［1］。腹腔鏡手術(shù)作為微創(chuàng)手術(shù)的代表從1988年Harry Rrich首例腹腔鏡下全子宮切除術(shù)，到后來的腹腔鏡下經(jīng)典的廣泛切除子宮切除盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)，我國的內(nèi)鏡技術(shù)尤其是經(jīng)陰道技術(shù)水平在這幾十年來得到了顯著提高，推動我國婦科腫瘤治療的進(jìn)程。近年來，機(jī)器人手術(shù)作為最為先進(jìn)的微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)也逐步用于宮頸癌治療，它獨(dú)特的三維立體，高清放大功能更適合宮頸癌這種精細(xì)手術(shù)需要［2］，并且術(shù)中患者出血明顯低于開腹手術(shù)［3］，而手術(shù)時間多于開腹術(shù)，但是對于一些體質(zhì)較差，過瘦或是過于肥胖并伴有嚴(yán)重內(nèi)外科合并癥者機(jī)器人手術(shù)并不適用［4］。

宮頸癌手術(shù)治療歷經(jīng)一百多年的發(fā)展，宮頸癌手術(shù)治療在保留傳統(tǒng)開腹根治性廣泛子宮切除并盆腹腔淋巴結(jié)清掃術(shù)的基礎(chǔ)上，形成了以腹腔鏡廣泛子宮切除并盆腹腔淋巴結(jié)清掃術(shù)（保留生育功能以及保留神經(jīng)的微創(chuàng)手術(shù)）為主流的治療方式，逐步實(shí)現(xiàn)根治術(shù)、保留功能（保留子宮卵巢或保留神經(jīng)的腹腔鏡根治性子宮切除術(shù)）微創(chuàng)理念的協(xié)調(diào)統(tǒng)一治療，PHILP等［5］臨床研究表明宮頸癌患者行腹腔鏡根治性子宮切除術(shù)后當(dāng)天出院的安全性是有保障的，同時術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率極低，縮短了患者的康復(fù)時間，提高了患者的生活質(zhì)量。

2 放療

針對一些中晚期和部分不能手術(shù)的早期宮頸癌患者，根治性放療是宮頸癌主要的治療方式之一，主要包括遠(yuǎn)距離放射治療（體外放射治療）和近距離放射治療。臨床病例資料顯示體外放射治療聯(lián)合高劑量近距離放療可以明顯改善患者的治療效果，同時引起較為嚴(yán)重的急性和慢性直腸炎［6-7］。隨著放療技術(shù)的不斷改進(jìn)，近距離三維調(diào)強(qiáng)放療在增強(qiáng)靶區(qū)劑量的同時保護(hù)好周圍正常組織，使得宮頸癌的治療取得了更好的效果并降低了并發(fā)癥的發(fā)生率。目前，近距離放療方式的選擇主要依賴于病變的范圍和解剖結(jié)構(gòu)，主要包括腔內(nèi)近距離治療、插植近距離治療和混合施源器近距離治療。Charra?Brunaud等對宮頸癌患者進(jìn)行2D和3D對比治療，統(tǒng)計(jì)患者2年內(nèi)總生存率分別為65%vs.74%，而3～4級毒性反應(yīng)率是22.7%vs.2.6%。GILL等［8］臨床上對128名宮頸癌患者進(jìn)行三維圖像引導(dǎo)近距離治療，患者先接受IMRT治療，隨后進(jìn)行BT治療，2年內(nèi)局部控制率，無病生存率和腫瘤特有生存率都得到了顯著提高。宮頸癌近距離放療方式在一定程度上提高了腫瘤局部控制率，無病生存率以及腫瘤特有生存率，降低了毒性反應(yīng)和并發(fā)癥的產(chǎn)生，改善了患者的生存率，但是近距離放療劑量的不確定性，成像方式的選擇以及如何針對患者腫瘤大小的個性化治療，這些都是今后醫(yī)務(wù)工作者有待解決的問題，實(shí)現(xiàn)放療更廣闊的發(fā)展。

3 化療

化療藥物的發(fā)展推動宮頸癌治療的進(jìn)程，尤其在中晚期宮頸癌治療中發(fā)揮了重要作用。目前化療主要技術(shù)手段包括放療患者的同期放化療、新輔助化療及晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的姑息治療。同步放化療是基于化療藥物對腫瘤放療的增敏作用而采取的放化療同時進(jìn)行的治療手段，早在1999年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）將其作為局部晚期宮頸癌治療的標(biāo)準(zhǔn)模式，并在2001年推薦順鉑單藥、順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶或以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療來治療宮頸癌，同時對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌采用順鉑、卡鉑、紫杉醇或聯(lián)合用藥的方案。劉海霞對52例確診為ⅡB～ⅢB期局部晚期宮頸癌患者，按照臨床資料分為單純放療組和同步放化療組，比較兩組患者的近期療效和不良反應(yīng)。結(jié)果表明：采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療同步放療相較于單純放療，能顯著提高局部晚期宮頸癌患者的近期療效，且不良反應(yīng)少具有臨床應(yīng)用價值，值得推廣使用。新輔助化療（neoadjuvant chemo?therapy）又稱為先期化療，通常是在宮頸癌患者局部治療前給予數(shù)個療程行全身性化療，通過改變腫瘤大小，改善淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤、侵襲等情況來提高放療敏感性。DE AZEVEDO等［9］和ZHOU等［10］分別對確診為宮頸癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療可以明顯降低宮頸癌患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，顯著提高宮頸癌患者2～5年的無病生存率，減少疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。劉淑榮等針對212例臨床上確診為ⅡB～ⅥB期的宮頸癌患者進(jìn)行研究提出通過新輔助化療配合同步放化療后治療可顯著提高局部中晚期宮頸癌的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，且可延長總生存率。另外李娟等發(fā)現(xiàn)采用介入手術(shù)與內(nèi)科治療之間的一種微創(chuàng)診斷技術(shù)聯(lián)合化療對確診為中晚期宮頸癌患者的治療效果顯著優(yōu)于常規(guī)化療的患者，且術(shù)后不良反應(yīng)無增加。姚瑤珊［11］和毛家仁等［12］臨床研究顯示介入治療對中晚期宮頸癌患者治療有顯著的增效作用，明顯改善患者的臨床癥狀，提高治療效果，具有潛在的臨床應(yīng)用價值，值得推廣。目前，放療是中晚期宮頸癌患者的主要治療方式，同時化療在治療中起著非常重要的作用，化療聯(lián)合放療在宮頸癌患者治療中最佳模式的探討有待解決。臨床資料表明，同步放化療取得了相對滿意的局控率，降低了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，改善了有效生存率，但是放化療后局部腫瘤未控和殘留引發(fā)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)直接影響到宮頸癌有效生存率和預(yù)后。如何提高宮頸癌放化療后有效生存率是近年來研究熱點(diǎn)。國內(nèi)外研究者采用多種放化療配合治療方式，對宮頸癌治療產(chǎn)生的效果不一，仍有待進(jìn)一步探索［13-15］。實(shí)現(xiàn)化療與精準(zhǔn)放療的有機(jī)配合是醫(yī)務(wù)工作者研究發(fā)展的方向。

4 精準(zhǔn)治療

精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃（precision medicine initiative）旨在將個體疾病的遺傳學(xué)信息用于指導(dǎo)其診斷或治療的醫(yī)學(xué)。腫瘤是一種多因素參與、多步驟發(fā)展的全身性、系統(tǒng)性疾病。癌基因突變、抑癌基因缺失或基因表達(dá)調(diào)控失常導(dǎo)致腫瘤基因組穩(wěn)定性喪失是腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為異常的主要原因。精準(zhǔn)治療率先在肺癌、乳腺癌等腫瘤治療中開展并獲得令人鼓舞的成績，必將進(jìn)一步引導(dǎo)人們應(yīng)用到其他腫瘤的治療中。精準(zhǔn)醫(yī)療的短期目標(biāo)是為癌癥治療挖掘出更多更好的治療手段，長期目標(biāo)則是為實(shí)現(xiàn)多種疾病個性化治療提供知識儲備。目前，OJESINA等對宮頸癌組織和正常組織部分進(jìn)行外顯子，轉(zhuǎn)錄組高通量測序以及部分進(jìn)行全基因組測序發(fā)現(xiàn)了一些腫瘤發(fā)生的高危變異基因，針對這些基因可對腫瘤進(jìn)行早期預(yù)防，設(shè)計(jì)靶向藥物進(jìn)行治療或是通過測定患者的一些腫瘤標(biāo)志物來診斷，治療效果評價及預(yù)后判斷。HPV?16病毒和HPV?18病毒是造成宮頸癌的主要原因，截止2012年統(tǒng)計(jì)全球大約有26.6萬人死于HPV感染誘發(fā)的宮頸癌。研究顯示HPV?16基因產(chǎn)物E6負(fù)調(diào)控抑癌基因P53，從而導(dǎo)致宮頸細(xì)胞發(fā)生病變，以致宮頸癌的發(fā)生。通過對HPV?16初次感染的宮頸癌細(xì)胞中過表達(dá)p53，可顯著抵制HPV基因產(chǎn)物E6對P53的降解作用，抑制宮頸癌細(xì)胞的生長和促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的凋亡，極大地顯示了宮頸癌基因治療的潛在價值，當(dāng)前日本婦產(chǎn)科臨床醫(yī)師重新評估了HPV疫苗在宮頸癌患者治療中廣闊的應(yīng)用前景［16］。腫瘤放化療后耐藥的發(fā)生是宮頸癌的治療失敗的主要原因。一系列的研究表明，SKP?2、UBE3A及P53等基因的異常表達(dá)均導(dǎo)致宮頸癌的耐放療發(fā)生［17］，同時PTEN/Akt/mTOR和SOCS1/SOCS3相關(guān)通路的異常均導(dǎo)致宮頸癌治療的失敗，同時這些基因或是通路的研究可作為宮頸癌治療的靶向標(biāo)記物［18-20］。近年來臨床研究顯示，自噬作為腫瘤發(fā)生的新興機(jī)制之一，在腫瘤細(xì)胞的生長、分化和抗腫瘤藥物的療效上起著非常重要的作用［21］。Beclin 1基因正調(diào)控自噬發(fā)生過程，處于中心地位，其表達(dá)水平的高低直接影響著腫瘤的命運(yùn)。CHENG等［22］和ZHU等［23］通過對臨床確診的宮頸癌患者樣本進(jìn)行分析，Beclin 1和LC3的蛋白表達(dá)水平顯著低于正常宮頸樣本，Beclin 1基因過表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，抑制其表達(dá)時則利于細(xì)胞的增殖，并且凋亡相關(guān)蛋白Caspase?9與Beclin 1有相同的表達(dá)趨勢，該途徑很有可能是自噬凋亡轉(zhuǎn)換點(diǎn)［24］。SUN等［25］首次提出了宮頸癌中Beclin 1的表達(dá)與化療藥物的敏感性有關(guān)，其高表達(dá)可提高化療藥物對人宮頸癌細(xì)胞系的促凋亡作用和降低血管內(nèi)皮生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞增殖，侵襲和轉(zhuǎn)移，該基因可作為一個替代治療靶點(diǎn)來提高血管生成抑制劑對宮頸癌的治療作用。目前，關(guān)于自噬及相關(guān)基因?qū)m頸癌發(fā)生及治療的作用機(jī)制的研究正在深入開展，自噬成為生物治療新靶點(diǎn)將成為宮頸癌治療新突破。精準(zhǔn)治療能進(jìn)一步準(zhǔn)確找出宮頸癌治療靶點(diǎn)，深度把握宮頸癌表型特征，結(jié)合宮頸癌腫瘤發(fā)生發(fā)展的特性，醫(yī)務(wù)工作者能夠更加準(zhǔn)確對宮頸癌患者實(shí)行個性化精準(zhǔn)治療。

5 小結(jié)

目前，宮頸癌治療的方法很多，一些新技術(shù)新方法不斷地涌現(xiàn)，在很大程度上對宮頸癌治療的優(yōu)化和改進(jìn)提供了新思路和新方向，但是選擇對患者最有效的治療方式是我們需要慎重考慮的，隨著人們生活水平的提高，患者不僅要求高生存率，還特別注重生活質(zhì)量的改善。宮頸癌的有效預(yù)防和根治目前還在摸索進(jìn)行中，隨著多學(xué)科交叉應(yīng)用必將對宮頸癌的精準(zhǔn)治療方案的開展帶來新的突破。

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