竇菲菲，欒永，孟華

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，遼寧大連116000)

國內(nèi)，糞菌移植(FMT)治療腸道相關(guān)疾病可追溯到1 700年前的東晉時期，葛洪編著的《肘后備急方》曾記載用新鮮糞汁或發(fā)酵糞水治療疾病；明朝時期，李時珍的《本草綱目》記載了20多種人糞水治病的療方。國外，F(xiàn)MT最早報道是1958年Eiseman用糞水治療4例艱難梭菌感染(CDI)患者并取得良好療效，但這在當時并沒有引起重視；直至1978年，CDI成為腹瀉及偽膜性腸炎主要病因后，F(xiàn)MT才逐漸成為熱點。本文就FMT在治療CDI、炎癥性腸病(IBD)、腸易激綜合征(IBS)、慢性功能性便秘(CFC)及其他相關(guān)腸道疾病的研究進展作一綜述。

1 FMT的應用基礎、方法和途徑

2010年相關(guān)報道稱，人類腸道內(nèi)大約有100萬億微生物，腸道菌群數(shù)量約1 000余種，環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)以及是否使用抗生素都會影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)及數(shù)量，而不同腸道菌群狀態(tài)影響人體代謝、免疫及有害物質(zhì)的清除能力。健康人腸道不同解剖部位菌群的差別也較大，如十二指腸和空腸段相對無菌，而遠端回腸段革蘭陰性細菌數(shù)量則較多；結(jié)腸中細菌數(shù)量最多，主要菌種為擬桿菌、真桿菌、雙歧桿菌和厭氧的革蘭陽性桿菌。腸道部位菌群數(shù)量按一定比例相互拮抗與協(xié)同呈穩(wěn)定狀態(tài)，腸道疾病患者的腸道菌群多是失衡狀態(tài)，表現(xiàn)為有害菌增多、有益菌減少。而FMT是將處理過的健康人糞便液灌入患者腸道內(nèi)，重建患者腸道菌群，改善腸道微生態(tài)，從而達到治療腸道疾病或腸道外疾病的目的。

FMT時供體的選擇主要有兩種,一種是患者孩子、親戚或朋友的健康糞便，另一種是糞便銀行的糞便。供體納入標準：無消化系統(tǒng)疾病和癥狀、無傳染病、近3個月未使用過抗菌藥物、無免疫系統(tǒng)疾?。慌懦龢藴剩河邢到y(tǒng)手術(shù)史、代謝性疾病、自身免疫性疾病等；供體血清學篩查包括：血常規(guī)，血生化，巨細胞病毒、肝炎病毒、EB病毒等病毒學檢測，幽門螺桿菌等致病微生物檢測。

FMT前準備：供體移植前一晚、當天應避免不當飲食，有任何感染的癥狀及體征需及時匯報，移植前一晚給予滲透性緩瀉劑口服。受體移植前3 d應停用抗菌藥物；無論何種移植途徑，皆需行腸道準備；經(jīng)上消化道途徑者，當天或前天停用質(zhì)子泵抑制劑；FMT當天使用抑制腸蠕動藥物。

FMT輸入途徑有上消化道途徑和下消化道途徑。經(jīng)胃鏡、空腸鏡、腸鏡、瘺管均可，最佳途徑與疾病相關(guān)的解剖學部位及所患疾病的特點相關(guān)。上消化道途徑：鼻胃管或鼻空腸管插入后，用注射液抽取20～50 mL糞菌液推注，并用250 mL鹽水沖洗；下消化道途徑：糞菌混懸液總量約500 mL，用注射器將糞菌液從結(jié)腸活檢孔道緩慢注入，從回腸末端和盲腸開始，邊噴灑邊緩慢退鏡，直至糞菌液遍布全直結(jié)腸。關(guān)于糞菌液量，阿姆斯特丹方案建議：200～300 g便溶于500 mL生理鹽水中(供體糞便最好為新鮮標本),經(jīng)攪拌、過濾、懸浮、均漿、離心、再懸浮等步驟后制備出幾乎無色無味的糞菌液；2012年關(guān)于冷凍糞便樣品用于治療CDI病例稱，其與新鮮糞便并無統(tǒng)計學差異。Gough等[1]認為，結(jié)腸鏡較其他途徑對CDI的緩解率最高。針對不同注入途徑的療效觀察，近期一項隨機對照試驗[2]表明經(jīng)鼻胃管、鼻十二指腸管治愈率76%～79%,而結(jié)腸鏡91%，故不同輸入途徑的療效并無明顯差異。而造瘺口更適合于外科手術(shù)患者，否則消化道遭破壞，而且更易感染。近期一項研究[3]顯示，口服冷凍糞菌膠囊，腹瀉緩解率70%，而6例無效者二次服用，有4例緩解，總緩解率90%，進一步驗證口服途徑的安全性與有效性。

2 FMT在腸道疾病中的應用

2.1 CDI相關(guān)性腹瀉 CDI主要是由于腸道菌群失調(diào)，艱難梭狀芽孢桿菌(CD)大量繁殖、產(chǎn)生毒素而致病，患者出現(xiàn)頻繁嚴重的腸痙攣、腹瀉及腹痛等癥狀。復發(fā)性CDI是指經(jīng)抗生素治療有效，但停藥后復發(fā)的CDI；難治性CDI指抗生素治療效果不佳或無效。CDI患病率近年來呈逐漸上升趨勢，已成為重要的院內(nèi)感染性疾病。在美國、加拿大、歐洲等地，甚至出現(xiàn)爆發(fā)性流行。以前認為，易患CDI的高危人群主要見于住院患者、高齡及長期接受廣譜抗生素治療者；近期多項研究表明，除了上述風險外，抑酸劑、IBD、免疫抑制狀態(tài)、管飼、慢性肝病及終末期腎病患者，甚至既往健康未曾住院且無抗生素使用史的人群及兒童和婦女也可患CDI。

傳統(tǒng)治療CDI的一線藥物是甲硝唑或萬古霉素，可選擇的還有非達霉素、利福昔明、替加環(huán)素等。但最新的Meta分析表明，在治療中沒有哪種抗生素單獨治療效果更有優(yōu)勢；20%患者在首次抗菌藥物治療后復發(fā)，40%在2次使用抗生素治療后復發(fā)，65%～80%在3次使用抗生素治療后再無療效[4]。

研究已表明，CDI患者腸道內(nèi)擬桿菌屬、厚壁菌屬的數(shù)量升高，而變形菌門、放線菌門的數(shù)量下降。經(jīng)FMT移植的細菌可直接與CD競爭，促進結(jié)腸內(nèi)次級膽汁酸代謝的恢復和黏膜免疫系統(tǒng)對腸道屏障的恢復。2003年，Aas等[5]報道經(jīng)鼻胃管輸入糞清液治療復發(fā)性CDI，從1994年起總共納入18例患者，結(jié)果治愈15例、死于非相關(guān)性疾病2例、治療失敗1例。2011年，Gough等[1]對用FMT治療CDI的27篇文獻(317例)進行總結(jié)，治愈率達95%。2013年，Smits等[3]發(fā)表第1篇針對FMT的隨機對照臨床研究，結(jié)果表明FMT治療CDI的療效顯著優(yōu)于萬古霉素。2013年，華盛頓大學Surawicz教授[6]領(lǐng)銜的合作組將FMT寫入治療CDI臨床指南，具有里程碑式的意義。FMT治療CDI的適應證：①糞便CDI毒素檢測陽性；②腹瀉次數(shù)>3次/d，持續(xù)時間達到或超過48 h，亦或48 h內(nèi)便次>8次；③合理使用抗生素之后仍反復腹瀉[7]。大量研究表明，F(xiàn)MT治療難治復發(fā)性CDI的一次性治愈率較高。

2.2 IBD IBD是一種病因尚不明確的慢性、復發(fā)性、活動期與緩解期交替的腸道非特異性炎癥病變。包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)兩種。IBD常用治療方法以內(nèi)科藥物治療為主，傳統(tǒng)藥物有氨基水楊酸類、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素和生物制劑，部分患者治療效果不佳并有嚴重不良反應。研究表明，IBD患者腸道內(nèi)的厚壁菌與擬桿菌數(shù)量下降，而放線菌與變形菌數(shù)量升高。有報道稱，乳酸桿菌可以通過樹突狀細胞(DC)介導Treg細胞的分化，使Treg分泌較高水平的白細胞介素(IL)-10，來抑制IL-1、IL-6、IL-12、腫瘤壞死因子(TNF)等促炎因子的釋放來保持腸道黏膜完整性，發(fā)揮其對IBD的治療效應。但目前為止，關(guān)于FMT治療IBD的療效并不如CDI顯著。主要因為IBD病理機制更加復雜，包含基因、免疫、微生物，菌群失調(diào)與炎癥進展的關(guān)系尚不明確。Colman 等[8]在一個系統(tǒng)性回顧中共納入8項研究，結(jié)果表明FMT治療CD的緩解率為60.5%，并認為是安全的，但臨床療效差異很大，需要更多的隨機對照實驗。Rossen等[9]回顧性發(fā)現(xiàn)，4例CD經(jīng)FMT治療均無明顯緩解。Cui 等[10]對30例難治性CD(哈維-布拉德肖指數(shù)≥7)進行FMT治療，隨診1個月，76.7%的患者癥狀獲得緩解；并指出其減輕難治性CD患者便血與腹痛效果尤為快速，約15個月，患者體質(zhì)好轉(zhuǎn)。2015年，一項前瞻性的研究[11]發(fā)現(xiàn)，9例CD患者，經(jīng)FMT治療后緩解7例，其中5例未新增藥物情況下持續(xù)12周緩解。

1989年，Bennet等[12]在《柳葉刀》報道了1例通過糞清灌腸治愈UC的經(jīng)驗。2015年，1個病案報道了6例嚴重活動性UC患者經(jīng)FMT治療后，達到完全的臨床癥狀、結(jié)腸鏡檢查及組織學治愈[13]。最近，Anderson等[7]開展了一項納入17篇病例報道共41例IBD患者接受FMT治療的系統(tǒng)評價，76%的患者可停用IBD 藥物且消化系統(tǒng)癥狀明顯好轉(zhuǎn)。迄今，共有3篇系統(tǒng)研究綜述了IBD中FMT治療的進展，研究結(jié)果包括8篇病案報道，9篇隊列研究，1篇RCT；結(jié)果顯示，45%的IBD患者經(jīng)FMT治療達臨床緩解，其中UC緩解率22.0%，CD可達60.5%。FMT適應證為患者在治療期間必須處于活動期，而不論輕、中、重及年齡均可嘗試。FMT治療IBD后，腸道菌群的多樣性增加，種類趨于供者，而一段時間(約3個月)之后，又恢復到治療前狀態(tài)。因此，對IBD長期治療效果不佳者，需多次行FMT治療，但具體方案、具體療程、間隔時間有待進一步探討。

2.3 IBS IBS是一種以腹痛、腹脹、排便習慣及大便性狀改變等癥狀為主要表現(xiàn)的功能性胃腸道疾病。隨著社會經(jīng)濟的進步和生活模式的改變，IBS發(fā)病率逐年升高，對患者生存質(zhì)量有很大的影響?；颊叱３榇祟l繁就醫(yī)，浪費大量的醫(yī)療資源。目前，臨床上對此類患者的治療主要是使用解痙劑、止瀉止痛藥、促胃腸動力藥等對癥處理。研究已發(fā)現(xiàn)，不同亞型的IBS，其結(jié)腸菌譜存在差異，主要是乳酸桿菌、雙歧桿菌減少，大腸桿菌、擬桿菌升高；其中，腹瀉型的IBS患者腸道微生物結(jié)構(gòu)與數(shù)量變化更明顯。腸道菌群失調(diào)的主要致病機制包括：①小腸細菌過度增殖，分解乳糖、淀粉等，導致產(chǎn)氣過多。②IBS的腸道菌群組成及其代謝產(chǎn)物可誘發(fā)腸黏膜炎癥反應和免疫反應，從而提高黏膜通透性，削弱黏膜上皮的屏障功能。③影響腸道的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)、神經(jīng)遞質(zhì)釋放及感覺運動和分泌功能。2013年，Pinn等[14]應用FMT治療13例難治性IBS患者，結(jié)果70%的患者癥狀緩解。2017年，首個用FMT治療IBS的隨機對照臨床試驗[15]結(jié)果發(fā)布，共納入83例中、重度IBS患者，接受FMT治療3個月后緩解率為65%，顯著高于安慰劑組的43%。

2.4 CFC CFC是指病程超過6個月，主要表現(xiàn)為排便次數(shù)減少、排便困難、糞便干結(jié)，但無明顯器質(zhì)性病變，且不符合IBS診斷標準的慢性腸道疾病。隨著社會老齡化現(xiàn)象逐漸加劇，便秘患病率也逐年上升。在我國成人慢性便秘患病率為4%～6%，60歲以上人群患病率高達27%。約10%的功能性便秘(FC)患者即使應用通便藥物治療仍無效，癥狀持續(xù)加重，最終成為頑固性便秘。這嚴重影響患者的生活質(zhì)量，經(jīng)常導致患者依賴或濫用瀉藥，且老年患者常易誘發(fā)心肌梗死、腦血管意外等嚴重情況。傳統(tǒng)治療便秘的方法有：①聚乙二醇、乳果糖等藥物治療對臨床癥狀有較好的緩解作用，但不能從病因上治療慢性便秘；②中藥輔助治療：如四磨湯，對氣滯和食積證有效；③手術(shù)治療：出口梗阻型便秘可行外科手術(shù)治療。近來相關(guān)研究證明，F(xiàn)C患者糞便中大腸埃希菌、需氧菌、真菌等潛在致病菌數(shù)量明顯增多，而雙歧桿菌、厭氧菌、類桿菌等數(shù)量顯著減少，而大便黏膩的患者更容易出現(xiàn)腸道內(nèi)真菌的異常。腸道菌群與CFC發(fā)生密切相關(guān)，主要是因其直接或間接影響胃腸道動力，機制為腸道菌群的代謝產(chǎn)物通過促進5-羥色胺的分泌加快結(jié)腸傳輸速度。CFC患者腸道產(chǎn)短鏈脂肪酸的細菌減少，不能有效促進5-羥色胺的分泌引起便秘。荷蘭阿姆斯特丹學術(shù)醫(yī)療中心長期隨訪了45例經(jīng)腸鏡FMT治療的CFC患者，其中40例患者排便困難、腹脹、腹痛癥狀明顯減輕[16]。劉巧云等[17]對60例頑固性CFC患者分別給予舒泰清(PEG)+FMT治療和僅給予PEG治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FMT組有效率為83.3%，而僅給予PEG組有效率為53.3%，說明兩者均能夠改善便秘癥狀，但應用FMT者效果更顯著。但本病研究結(jié)果多為主觀評價性指標，在一定程度上存在偏倚。隨著科學技術(shù)的發(fā)展，結(jié)合不同階段16 S rRNA和宏基因組技術(shù)的腸道菌群分析，將更有助于研究論證腸道菌群與CFC的相關(guān)機制。

2.5 腸道腫瘤 腸道菌群可通過直接與腫瘤細胞接觸，影響腫瘤發(fā)展，也可以控制機體免疫系統(tǒng)、調(diào)節(jié)機體代謝間接影響腫瘤細胞。腸道菌群紊亂時，腸道上皮細胞高表達IL-17C，此分子可抑制腸道上皮細胞的凋亡進而促進腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展。結(jié)直腸癌患者腸道中，脆弱擬桿菌能產(chǎn)生β葡萄糖醛酸酶、精胺氧化酶、活性氧、活性氮和亞硝基等多種有毒代謝產(chǎn)物，誘導DNA損傷，促進結(jié)直腸癌變發(fā)生；一些厭氧菌如類桿菌屬，將膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸(脫氧膽酸和石膽酸)，能夠引起腸上皮cDNA的損失，激活EGFR、Wnt/β-catenin信號通路，誘導結(jié)直腸癌。有益菌具有抗腫瘤作用，機制如下：①激活機體抗腫瘤因子的釋放。抑制細胞核脫氫酶的活性，從而抑制初級膽汁酸轉(zhuǎn)化為具有致癌作用的脫氧膽酸和石膽酸。乳酸桿菌能夠誘導TNF、IL-12等多種細胞因子的產(chǎn)生，雙歧桿菌及其細胞壁肽多糖增加腫瘤細胞IL-6的產(chǎn)生，也能使機體不同部位的吞噬活性增強。②防止基因突變。Reddy等[18]研究發(fā)現(xiàn),長雙歧桿菌可以治療食物誘變劑誘導的雄性小鼠結(jié)腸癌。③抑制腫瘤細胞增殖，促進其凋亡。齊占朋等[19]研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌細胞壁肽多糖對體外培養(yǎng)的大腸癌Lovo細胞生長有明顯抑制作用。

FMT治療可以提供較完整的正常腸道菌群，有利于抗癌藥物藥效的發(fā)揮；腸道的共生菌群可以保護腸道上皮，減少腸道受到損傷。盡管，目前FMT用于腫瘤治療的相關(guān)研究報道較少，但通過改善人體失調(diào)的菌群來治療腫瘤，確實是一項相對安全、不良反應小的療法。

2.6 食物過敏性胃腸病(FAG) FAG又稱胃腸道食物過敏，指特定食物抗原引起的可能發(fā)作的、免疫介導的食物不良反應。其臨床表現(xiàn)包括腹痛、腹瀉、腹脹、消化道出血、肛瘺等，若長時間不愈可導致缺鐵性貧血、低蛋白血癥、水腫等。嬰幼兒高發(fā)，18歲以下兒童發(fā)生食物過敏者超過300萬，5歲以下者發(fā)病率更高。這是因為年幼兒童胃腸屏障功能發(fā)育尚不完善，多數(shù)消化酶2歲以后才能成熟，所以其降解抗原的能力不足，導致過敏反應發(fā)生；此外，sIgA在小嬰兒腸道中含量較少，約4歲可達成人水平，未經(jīng)消化的食物蛋白通過腸道屏障，導致免疫系統(tǒng)過敏。嚴重FAG的治療方法包括回避過敏食物，減少過敏原；酌情應用白三烯受體拮抗劑、抗組胺藥物、激素、益生元或益生菌等。目前尚無其他特效治療，且該病容易復發(fā)。Kalliomaki等[20]研究表明，過敏性疾病發(fā)生之前，已存在腸道菌群紊亂，腸道菌群紊亂并非繼發(fā)現(xiàn)象。采用直接快速涂片法檢查食物過敏者與健康者大便中腸道菌群，發(fā)現(xiàn)食物過敏者糞菌中革蘭陽性桿菌比例下降，革蘭陰性桿菌、革蘭陽性球菌的比例上升，認為腸道菌群變化可能在食物過敏中產(chǎn)生一定作用。目前多數(shù)試驗表明，嬰兒雙歧桿菌或鼠李糖乳桿菌(L-GG)等革蘭陽性桿菌作用包括：①可誘導Th1、Th3細胞分泌TGF-β、IL-10，誘導口服耐受形成；②調(diào)節(jié)Th1/Th2失衡；③促進sIgA產(chǎn)生，使增加的腸道通透性逆轉(zhuǎn)，增強胃腸道防御功能，降低食物的變應原性等多種機制發(fā)揮抗過敏作用。目前，朱忠生等[21]報道1例2歲FAG患兒常規(guī)藥物治療效果欠佳，經(jīng)結(jié)腸鏡FMT后癥狀明顯改善，半月后復查腸鏡黏膜病變明顯好轉(zhuǎn)的，進一步證實了FMT治療FAG的臨床價值。

目前，在西方，F(xiàn)MT已成為美國FDA認可并廣泛推及的治療復發(fā)性CDI的方法，已取得第一階段和第二階段初期的新藥研發(fā)標準。在我國，F(xiàn)MT尚未得到廣泛應用。但目前除了CDI以外，F(xiàn)MT并無明確適應證。在其他胃腸病方面，目前多是個案或系列病例報道。現(xiàn)在和未來的臨床試驗將有望評估FMT在各種臨床情況下的真正價值，并研究FMT的其他適應證，包括疲勞綜合征等與腸道菌群失調(diào)或改變相關(guān)，利用抗生素、益生菌或其他形式的調(diào)節(jié)胃腸道菌群治療有效的疾病。針對不同疾病FMT供者的選擇、糞菌液的制備、移植途徑及移植流程等方面尚未形成統(tǒng)一的標準，且FMT是否引起繼發(fā)性疾病尚不明確。雖然尚無顯著不良反應的報道，但其安全性仍需更多數(shù)據(jù)及大量隨機對照的高質(zhì)量臨床試驗證據(jù)，并根據(jù)臨床具體病例及個體差異制定適用的治療方案。標準化是FMT發(fā)展的方向，是在篩選糞便的合格供者和選擇合適的受者的同時，對人性化分離菌群、量化移植細菌、規(guī)范移植流程、建立標準化糞菌庫等方面進行標準化。用糞人工組合菌群移植來代替FMT，或者根據(jù)腸道菌群組成的特點及其代謝產(chǎn)物，研發(fā)出效果更佳的“糞菌藥丸”都將成為可能。

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