許雪妹，石 晶，郝佳穎，鄧志鴻，楊 光，付笑笑

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院眼科，河北承德 067000）

隨著臨床眼科局部用藥種類的增多，特別是長期不合理使用滴眼液，所引起的藥源性角膜病變（drug induced keratopathy）已成為近年來臨床上高度重視的問題[1]。藥源性角膜病變是在原發(fā)病基礎(chǔ)上發(fā)生的眼表病理性改變，臨床表現(xiàn)具有多樣性和非特異性，給診斷帶來一定難度，可因此延誤治療，嚴(yán)重影響患者的視覺功能[2-3]。本研究分析了2015年至2017年我院眼科就診的34例藥源性角膜病變患者的臨床資料，以期為臨床診治藥源性角膜病變提供資料。

1 臨床資料與方法

1.1 臨床資料收集2015年5月至2017年5月就診于我院眼科門診，臨床診斷為滴眼液致藥源性角膜病變的患者34例，男性19例、女性15例，右眼12例、左眼8例、雙眼14例，年齡14～63歲、平均41.2±15.1歲，就診前病程14天～4個月、平均1.23±1.14個月。

納入標(biāo)準(zhǔn)：長期反復(fù)應(yīng)用滴眼液病史；遷延性角膜病變；依據(jù)藥源性角膜病變提供治療效果明顯；眼部感染性微生物，如細菌、真菌等檢查均為陰性。

1.2 方法⑴詳細詢問既往眼部病史；用藥史，包括藥物的種類、方法、使用時間及頻率。⑵檢測淚膜破裂時間（BUT），2%熒光素鈉滴于下結(jié)膜囊內(nèi)，患者連續(xù)眨眼3次后，用裂隙燈的鈷藍光（光帶寬9mm）觀察淚膜破裂時間。⑶基礎(chǔ)淚液分泌試驗（Schirmer test）：使用5mm/35mm濾紙條，濾紙條一端反折，輕置于下瞼中外1/3結(jié)膜囊內(nèi)，矚患者輕輕閉眼，5min后取出濾紙條，從折疊處計算并記錄濾紙濕潤的長度（mm）。⑷角膜上皮熒光素染色：將2%熒光素鈉滴入結(jié)膜囊內(nèi)，在裂隙燈下觀察角膜上皮著色情況。⑸應(yīng)用裂隙燈顯微鏡檢查角膜，記錄角膜病變的形態(tài)、前房反應(yīng)情況，必要時進行角膜刮片細胞學(xué)檢查。⑹臨床隨訪時間3周～14個月，平均4.23±4.56個月，隨訪過程中觀察并記錄角膜病變的變化情況。

2 結(jié)果

2.1 既往眼外傷史及眼病史34例患者中，6例有眼外傷史，13例有病毒性角膜炎病史，5例有青光眼病史，7例有過敏性結(jié)膜炎病史，2例為邊緣性角膜潰瘍，1例有鞏膜炎史。

2.2 用藥史34例患者均有長期連續(xù)、頻繁點抗生素、抗病毒、糖皮質(zhì)激素、抗過敏、抗青光眼滴眼液病史，點眼藥水的頻率為每天10次以上，用藥持續(xù)時間為14天～4個月。

2.3 臨床表現(xiàn)本組34例患者均BUT＜10秒，26例患者Schirmer test陽性。

34例患者藥物源性角膜病變臨床表現(xiàn)：9例患者彌漫性角膜上皮點狀混濁；12例患者角膜基質(zhì)浸潤，其中5例伴有角膜上皮糜爛；13例患者角膜基質(zhì)潰瘍，其中伴有前房積膿4例。6例患者行角膜刮片細胞學(xué)檢查，未檢測到病原微生物。

2.4 治療所有患者均立即停止使用原用藥物，調(diào)整為促進角膜組織修復(fù)的藥物，給予重組人表皮生長因子滴眼液每日4～6次，玻璃酸鈉滴眼液每日4～6次，小牛血去蛋白提取物眼用凝膠每日4次。角膜潰瘍伴有前房積膿的患者，每日加用阿托品眼用凝膠2次，洛美沙星眼藥膏2次治療感染。5例嚴(yán)重角膜基質(zhì)潰瘍者同時口服維生素AD膠丸，每日三次，每次一粒；2例角膜基質(zhì)潰瘍較深者佩戴治療性角膜接觸鏡；3例炎癥反應(yīng)較重的患者，在上皮基本愈合后加用氟米龍滴眼液每日1～2次，密切隨訪病情明顯好轉(zhuǎn)后停止用藥。

治療起效1周～4個月不等。9例彌漫性角膜上皮點狀混濁患者，治療后2周內(nèi)上皮愈合；角膜潰瘍患者治療2～4個月內(nèi)潰瘍面愈合，形成角膜白斑，角膜新生血管形成；角膜基質(zhì)浸潤吸收，前房積膿完全吸收。

3 討論

長期不合理使用滴眼液不可避免會導(dǎo)致角膜毒副反應(yīng)的發(fā)生。本組34例患者均有明確的原發(fā)性眼病史，如外傷、病毒性角膜炎或過敏性結(jié)膜炎、青光眼等，考慮多在治療原發(fā)病的過程中病情不好轉(zhuǎn)或遷延不愈，導(dǎo)致了滴眼液的不合理使用，而盲目、頻繁使用抗生素等滴眼液甚至可加重病情。Dart[4]發(fā)現(xiàn)，13%的角結(jié)膜病變是由藥物引起的，并認(rèn)為是由藥物本身或防腐劑的毒性引起。

本組34例患者所使用的藥物包括抗病毒藥、抗菌藥、糖皮質(zhì)激素、抗青光眼藥、非甾體抗炎藥等，不同藥物導(dǎo)致角膜病變的機制各異。臨床常用的抗病毒藥物，阿昔洛韋滴眼液對角膜上皮DNA的合成具有抑制作用，大量長期使用會對角膜組織的正常代謝造成影響[5]。抗菌類滴眼液中以氨基糖苷類和喹諾酮類藥物對角膜的損傷最為明顯。氨基糖苷類藥物妥布霉素滴眼液能非選擇性抑制細胞的蛋白合成，長期應(yīng)用可導(dǎo)致角膜病變[6]；左氧氟沙星滴眼液是喹諾酮類臨床最常用的藥物之一，當(dāng)濃度高于198.3ml/L時會抑制角膜上皮的遷移和增生，同時可通過干擾DNA的合成誘導(dǎo)角膜基質(zhì)細胞凋亡，從而延遲傷口愈合[7]。糖皮質(zhì)激素類地塞米松滴眼液可抑制結(jié)締組織細胞的DNA合成、增殖和分裂，減少膠原纖維合成，提高膠原酶的活性，長期大量使用將影響角膜組織的愈合[8]。毛真等[9]對原發(fā)性開角性青光眼藥物治療患者隨訪時發(fā)現(xiàn)，布林佐安滴眼液、噻嗎洛爾、嗅莫尼定使用8周即可導(dǎo)致患者淚膜的穩(wěn)定性下降，淚液分泌減少，淚膜破裂時間縮短，從而對角膜造成損傷。自1999年以來，時有應(yīng)用非甾體抗炎藥后出現(xiàn)角膜溶解的病例報道，但病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果均為陰性。O，Brien等[10]在1例白內(nèi)障術(shù)后應(yīng)用雙氯芬酸那滴眼劑出現(xiàn)角膜溶解的病例中發(fā)現(xiàn)，非甾體抗炎藥滴眼液可導(dǎo)致角膜組織中MMP-1、MMP-2、MMP-8及MMP-9的表達升高，從而破壞角膜上皮細胞及基底膜，導(dǎo)致角膜溶解。另外，滴眼液中的防腐劑也可造成角膜上皮細胞氧化損傷，或者通過影響淚膜穩(wěn)定性造成眼表損傷。Pisella等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用含防腐劑的滴眼液會導(dǎo)致角膜糜爛、過敏性反應(yīng)、淚膜不穩(wěn)定、角膜沉淀物或傷口愈合延遲等。

本組34例患者臨床表現(xiàn)具有多樣性，包括彌漫性點狀角膜上皮混濁、角膜糜爛、角膜基質(zhì)浸潤、角膜基質(zhì)潰瘍，甚至伴有前房積膿，說明藥源性角膜病變不具備典型表現(xiàn)。因此，臨床上如果患者長期大量應(yīng)用抗生素、抗病毒等滴眼液后，出現(xiàn)經(jīng)久不愈或進行性加重的角膜結(jié)膜病變時應(yīng)引起足夠重視，考慮藥源性角膜病變的可能。眼科醫(yī)生在臨床工作中一旦發(fā)現(xiàn)疑似藥源性角膜病變的患者應(yīng)及時停止原有用藥，對癥處理，采取相應(yīng)的措施保護角膜，選用不含防腐劑或防腐劑含量低且能促進角膜修復(fù)的藥物進行治療。對于出現(xiàn)角膜潰瘍和長期不愈合的患者，可佩帶治療性角膜接觸鏡，直至愈合后摘鏡。

綜上所述，藥源性角膜病變鑒別診斷相對困難，容易誤認(rèn)為病情加重，繼而延長用藥時間、加大用藥劑量而導(dǎo)致病情進一步惡化。因此，眼科醫(yī)生在臨床工作中應(yīng)詳細詢問患者病史和用藥史，把握好診療常規(guī)，規(guī)范合理用藥，以避免藥源性角膜病變的發(fā)生。