曲忠慧，周 健，王義圍

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院全科醫(yī)療科，河北承德 067000）

頭孢哌酮舒巴坦是頭孢哌酮與舒巴坦的復(fù)方制劑，因具有抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、毒力低等特點，在臨床廣泛應(yīng)用。隨著該藥物應(yīng)用的增多，其導(dǎo)致不良反應(yīng)的報道也逐漸增多，如雙硫侖反應(yīng)、過敏反應(yīng)、口腔黏膜出血、消化道出血等，但尚無皮下自發(fā)性出血的報道。本院發(fā)生靜脈滴注頭孢哌酮舒巴坦致皮下自發(fā)性出血1例，現(xiàn)報告如下。

1 病例資料

患者男性，87歲，受涼后咳嗽、咳黃白色黏痰、發(fā)熱2天，體溫最高達(dá)39.0℃，無畏寒、寒戰(zhàn)，自行口服對乙酰氨基酚治療，仍間斷發(fā)熱。查體：T38.4℃，R22次/分，BP150/90mmHg；神志清，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及大量干濕性啰音，心率80次/分，律齊；腹軟，肝脾未觸及，雙下肢無水腫。既往高血壓病史；左側(cè)股骨頸骨折1月，未行手術(shù)治療，臥床。實驗室檢查：WBC18.51×109/L，Hb137g/L，N79.3%，PT11.8秒，APTT37.3秒。肺CT示：肺及肺間質(zhì)炎癥，肺氣腫，雙側(cè)胸膜增厚。診斷：社區(qū)獲得性肺炎。收入全科醫(yī)療科（老年病科）住院治療。

為控制感染，予以靜脈滴注頭孢哌酮舒巴坦注射液3.0g bid，同時給予溴己新注射液4mg bid祛痰，并給予布洛芬混懸液10ml必要時口服退熱治療。第4天，患者體溫下降，仍咳嗽、咳痰，復(fù)查血常規(guī)WBC18.87×109/L，Hb112g/L，N77.6%，繼續(xù)應(yīng)用上述藥物。第11天，復(fù)查血常規(guī)WBC14.23×109/L，Hb82g/L，PLT417×109/L。血紅蛋白下降明顯，查糞便常規(guī)潛血陰性，查尿常規(guī)正常，周身無出血點。第12天，復(fù)查Hb71g/L，仍無出血表現(xiàn)，尿常規(guī)、便常規(guī)正常。第13天，復(fù)查Hb69g/L，查體右下肢大腿內(nèi)側(cè)局部腫脹，范圍20cm×10cm，皮下瘀斑?；颊呱袂澹p下肢靜脈超聲未見異常，雙下肢動脈CTA提示雙側(cè)髂總動脈、雙側(cè)髂內(nèi)外動脈、雙側(cè)股動脈、腘動脈及雙側(cè)脛前腓動脈、脛后動脈顯影清晰，未見出血改變。急查凝血功能示PT71.9秒，APTT95.7秒，查Coombs試驗陰性，腎功能正常。立即給予輸注冰凍血漿800ml改善凝血功能，輸注去白紅細(xì)胞4U糾正貧血，并給予肌注凝血酶止血治療。第13天夜間，患者左下肢大腿外側(cè)出現(xiàn)局部腫脹，范圍約20cm×10cm，有觸痛。再次復(fù)查Hb60g/L，再次給予去白紅細(xì)胞2U輸注糾正貧血，同時予以維生素K1注射液10mg肌注改善凝血功能。第14天，未再出現(xiàn)新發(fā)皮下出血，原有血腫面積未再擴(kuò)大，復(fù)查Hb73g/L，PT23.8秒，APTT56.6秒。經(jīng)科室討論，結(jié)合患者病情、用藥情況和檢查結(jié)果，考慮患者自發(fā)性皮下出血、凝血功能障礙與應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦有關(guān)。停用頭孢哌酮舒巴坦，改為哌拉西林他唑巴坦滴注抗感染治療，并繼續(xù)給予維生素K1注射液及溴己新注射液治療。第15天，患者雙下肢血腫范圍逐漸縮小，復(fù)查PT12.8秒，APTT35.0秒。第23天，雙下肢血腫均消失，雙側(cè)大腿、雙膝關(guān)節(jié)仍可見皮下瘀斑，復(fù)查凝血功能正常，好轉(zhuǎn)出院。隨訪8個月，未再發(fā)生出血事件。

2 討論

本例患者無血液系統(tǒng)疾病病史，未應(yīng)用抗凝藥物，入院后靜脈應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦及溴己新注射液，出現(xiàn)凝血功能障礙及皮下出血后，停用頭孢哌酮舒巴坦注射液而繼續(xù)靜脈應(yīng)用溴己新注射液，未再出現(xiàn)新發(fā)出血事件。因此，考慮此例患者凝血功能障礙及皮下自發(fā)性出血與應(yīng)用溴己新注射液無關(guān)，為頭孢哌酮舒巴坦注射液的不良反應(yīng)。鄒桂娟等[1]曾報道頭孢哌酮舒巴坦引起口腔黏膜出血的案例，考慮原因與頭孢哌酮舒巴坦誘導(dǎo)維K依賴性凝血因子缺乏有關(guān)，從而導(dǎo)致獲得性凝血功能障礙。結(jié)合本例患者病情及用藥情況，考慮本例患者皮下自發(fā)出血的機(jī)制與鄒桂娟等報道的相同。

維生素K是凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X、蛋白C、蛋白S、蛋白Z等合成時所必需的輔助因子，在肝臟通過γ谷氨酰羧化酶使維K依賴的凝血因子前體中的谷氨酸羧基化，合成羧基谷氨酸，后者可結(jié)合鈣離子，啟動凝血過程[2]。維生素K缺乏會導(dǎo)致維生素K依賴性凝血因子缺乏，出現(xiàn)PT和APTT的延長。頭孢哌酮舒巴坦為第三代頭孢菌素，其分子中含有的甲巰四氮唑基團(tuán)與谷氨酸的分子結(jié)構(gòu)相似，在肝臟線粒體中能與維生素K競爭結(jié)合谷氨酸γ梭化酶，從而使維生素K依賴的凝血因子合成障礙，導(dǎo)致低凝血酶原血癥[3]。另外，頭孢哌酮舒巴坦主要經(jīng)膽管排出，抑制腸道菌群的生長，造成腸道維生素K的合成減少，尤其是已經(jīng)存在營養(yǎng)不良的患者[4]。

由于有導(dǎo)致出血的傾向，對于一些高齡、營養(yǎng)狀態(tài)差的患者，在應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦時，需嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥及藥物療程，用藥過程密切觀察全身皮膚黏膜情況、監(jiān)測血常規(guī)及凝血指標(biāo)，必要時補(bǔ)充維生素K1治療。在頭孢哌酮舒巴坦用藥過程中，如果出現(xiàn)凝血功能異常及出血情況，在排除潛在疾病后，應(yīng)想到藥物性出血可能，需立即停藥并給予止血、對癥支持治療。