吳威，高桂平，邵毅

作者單位：

南昌大學第一附屬醫(yī)院眼科，南昌330006

準確定位皮層功能是理解視覺信息組成在大腦皮層加工、處理以及探討視知覺形成相關(guān)神經(jīng)機制的關(guān)鍵。功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)實現(xiàn)了對腦神經(jīng)的科學監(jiān)測，能夠準確定位皮層功能，為理解視信息的神經(jīng)機制提供了基礎(chǔ)和科學手段。結(jié)合臨床相關(guān)經(jīng)驗，眼科醫(yī)生可根據(jù)視功能域譜的變化或異常，科學地推測各種腦功能相關(guān)視覺疾患的發(fā)病機制。fMRI在眼科的應(yīng)用，讓醫(yī)生可以從多方面、深層次理解視覺疾病的病理損害和診斷，為臨床眼科疾病診治及評估預(yù)后等開拓了新思路和提供了新方法。

1 局部一致性方法概述

局部一致性(regional homogeneity，ReHo)是一種處理fMRI圖像的方法，它由我國研究者Zang等[1]首次提出，并逐步應(yīng)用到醫(yī)學領(lǐng)域。ReHo理論認為，(1)當功能腦區(qū)處在特定條件下，該腦區(qū)體素與周圍體素存在時間一致性；(2)如果ReHo增高，則提示局部腦區(qū)神經(jīng)元局部連接增強；(3)如果ReHo減低，則表明局部神經(jīng)元活動紊亂[2]。由此可以得出結(jié)論：ReHo異常與局部腦功能區(qū)神經(jīng)元活動變化存在顯著相關(guān)關(guān)系，即當ReHo發(fā)生異常，表明局部神經(jīng)元同步性活動發(fā)生了改變。

ReHo分析法主要通過計算每個體素與相鄰26個體素時間序列上的一致性，得出該體素的肯德爾和諧系數(shù)(KCC值，即ReHo)。ReHo具體計算公式：ReHo=標準化ReHo值=每一體素KCC值/全腦平均KCC值(最后用6 mm半高寬做空間平滑)。ReHo在臨床醫(yī)學領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，眼科領(lǐng)域也在逐漸引入ReHo，其應(yīng)用逐漸廣泛。

2 ReHo在眼科疾病中的應(yīng)用

2.1 ReHo在青光眼中的相關(guān)研究

青光眼是一種視神經(jīng)退行性病變，為世界范圍內(nèi)首位不可逆的致盲眼病[3]。原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle closure glaucoma，PACG)主要表現(xiàn)為眼壓升高、視盤損害、視野缺損。青光眼不僅影響視神經(jīng)，而且對外側(cè)膝狀體，視放射及視覺皮層也會產(chǎn)生影響[4]。Chen等[5]用ReHo分析方法發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，PACG患者左梭狀回、左小腦前葉、右額顳葉、右島葉的ReHo值較高，而雙側(cè)枕中回、左屏狀核和右中央小葉的ReHo值較低。這與江菲等[6]的研究發(fā)現(xiàn)不一致，其原因尚不明確。Jiang等發(fā)現(xiàn)右側(cè)梭狀回、左側(cè)枕中回ReHo值與視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度(retinal nerve fiber layer thickness，RNFLT)呈正相關(guān)關(guān)系。這種正相關(guān)關(guān)系表明右側(cè)梭狀回、左側(cè)枕中回的ReHo值與PACG疾病的嚴重程度緊密關(guān)聯(lián)。研究結(jié)果表明，ReHo值降低同時發(fā)生在視覺皮層和感覺運動網(wǎng)絡(luò)兩個功能區(qū)。Song等[7]發(fā)現(xiàn)原發(fā)性開角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)患者雙側(cè)中央前回和雙側(cè)中央后回的Reho減少。Dai等[8]發(fā)現(xiàn)POAG患者左側(cè)中央前回靜息態(tài)低頻振幅(amplitude of low-frequency flue-tuation，ALFF)值降低，右中央前回增加，進一步表明POAG患者對中央前回產(chǎn)生有害的影響。戴慧等[9]發(fā)現(xiàn)視覺皮層功能的改變與RNFLT無顯著相關(guān)。這與Qing等[10]的研究結(jié)果是一致的，然而Duncan等[11]的結(jié)果卻是完全相反的。該研究認為，視覺皮層體素血氧水平依賴(bold ox-ygenation level dependent，BOLD)信號變化和RNFLT變化顯著相關(guān)。RNFL和fMRI功能存在明顯差異，前者反映的是一級神經(jīng)元視網(wǎng)膜的單純的結(jié)構(gòu)信息；后者反映的是視覺信息從視網(wǎng)膜經(jīng)視覺通路傳遞到視皮層后所引起的局部腦功能改變。由此可知，fMRI具有其局限性，因此不能完全替代臨床檢查手段對疾病嚴重性的評估，但作為一種補充檢查手段是非常有效并具有巨大實用價值。

2.2 ReHo在斜視患者的研究

共同性斜視(comintern strabismus，CS)病因尚不清楚，組織病理、屈光調(diào)節(jié)異常及遺傳素質(zhì)等被認為是造成CS的主要相關(guān)因素[12]。斜視可影響雙眼視覺功能，導(dǎo)致斜視患者視覺融合受損[13]。fMRI已被應(yīng)用于斜視的研究中。有研究報告，斜視患者的初級視覺皮層活動受到抑制[14]。Huang等[15]首次運用ReHo分析方法，發(fā)現(xiàn)CS患者右側(cè)顳下皮質(zhì)、梭形回、小腦前葉、右舌回和雙側(cè)扣帶回的ReHo值顯著升高。表明斜視患者多個腦區(qū)存在功能紊亂。王小琴等[16]采用血氧水平依賴性功能磁共振成像發(fā)現(xiàn)CS患者右側(cè)舌回、額中回的激活強度較正常人高，雙側(cè)枕葉、顳葉、額葉及左側(cè)島葉、頂葉的激活強度較正常人低。有研究發(fā)現(xiàn)CS患者同時存在白質(zhì)和灰質(zhì)萎縮，推測CS可能導(dǎo)致顳葉回萎縮，可能反映CS患者的視覺融合功能受損，而且CS的持續(xù)時間與左側(cè)顳中極的灰質(zhì)體積值呈負相關(guān)[17]。這為了解CS患者的融合缺陷和眼球運動障礙的潛在神經(jīng)機制提供了重要的信息。

顳下皮層不僅負責視覺形狀的選擇，而且還參與視覺信息的分類[18-19]。有研究已經(jīng)證明，顳下回對雙眼視差所定義的三維結(jié)構(gòu)有選擇性的反應(yīng)[20]。Yan等[21]觀察到，共同性外斜視的患者右側(cè)顳下回白質(zhì)體積減少。Huang等[15]發(fā)現(xiàn)CS患者右側(cè)顳下皮質(zhì)ReHo值顯著升高，表明CS患者顳下回存在異常的自發(fā)活動，這可能與CS立體視覺的代償有關(guān)。

2.3 ReHo在視神經(jīng)疾患的研究

視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON)是一種常見的眼科疾病。ON的臨床表現(xiàn)有：視力突然喪失、眼球運動時疼痛、瞳孔相對傳入缺損和視盤水腫。有研究表明，急性視神經(jīng)炎患者視覺系統(tǒng)功能連接性下降[22]，患眼在視覺刺激時外側(cè)膝狀核的激活明顯減少[23]。既往臨床多依據(jù)圖形視覺誘發(fā)電位(patternvisual evoked potential，PVEP)的檢測結(jié)果來判斷其視功能是否受損。然而有研究證實，PVEP并不能準確地反映視神經(jīng)的功能狀態(tài)[24]。有患者的視力已恢復(fù)正常，但其PVEP有關(guān)指標在數(shù)年間依然顯示異常。劉虎等[25]用fMRI技術(shù)檢測到視神經(jīng)炎患眼刺激所激活的皮層像素數(shù)明顯減少，治療后隨著視力提高，患眼的激活像素數(shù)增加，且屏狀核、額前葉以及丘腦亦有不同程度的激活。BOLD-fMRI研究發(fā)現(xiàn)，視皮層激活像素數(shù)、激活信號平均強度與視神經(jīng)炎的病情變化密切相關(guān)。Shao等[26]發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)炎患者左小腦、后葉、左顳中回、右島葉、右顳上回、左額中回、雙側(cè)扣帶回、左側(cè)上扣帶回額前回，右額上回，右中央前回ReHo較低，這表明視神經(jīng)炎患者對上述區(qū)域產(chǎn)生有害影響及功能障礙。左梭狀回和右頂下小葉簇的ReHo較高，這可能反映了ON對視覺功能的代償作用。同時，ON的右眼VEP波幅與左小腦后葉的ReHo信號值呈正相關(guān)，ON患者嚴重程度與小腦功能密切相關(guān)，表明ON對小腦產(chǎn)生有害的影響。而且，這些發(fā)現(xiàn)為了解視神經(jīng)炎患者神經(jīng)機制提供了重要的信息。

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一種炎癥性脫髓鞘疾病。NMO會引起脊髓病變、視神經(jīng)損傷。其特征是存在水通道蛋白-4(Aqp 4)-lgG4或髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白(Mog)-IgG自身抗體[27]。Kima等[28]運用擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)發(fā)現(xiàn)在視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)患者的正常白質(zhì)中表現(xiàn)出廣泛的隱匿性損害。Wang等[29]發(fā)現(xiàn)NMO患者在許多腦ReHo值發(fā)生改變，顯示出異常的同步神經(jīng)元活動，這與視覺、運動和認知功能的缺陷是一致的，ReHo值可能是表明NMO患者腦功能失調(diào)的一個有用的臨床指標。

2.4 ReHo在糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitu，T2DM)是一種常見的慢性血糖代謝性疾病。T2DM發(fā)病率極高，90%～95%糖尿病患者屬于T2DM。糖尿病如果不及時治療，或者血糖控制不到位，則可能導(dǎo)致微血管或大血管等多種慢性并發(fā)癥，從而引起患者身體多器官功能受損。其中，糖尿病腦損傷成為越來越受關(guān)注的并發(fā)癥。有研究表明，T2DM是引起認知功能障礙和癡呆發(fā)生的重要因素[30]，同時還可引起周圍神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)、糖尿病腎病等多種嚴重的并發(fā)癥。糖尿病視網(wǎng)膜病變(T2DR)是代謝紊亂、內(nèi)分泌失調(diào)和血液循環(huán)損傷在視網(wǎng)膜上的反映，也是臨床上最常見的微血管并發(fā)癥。隨著T2DR病變嚴重，患者的視力受損，甚至可能導(dǎo)致視力完全受損，從而失明。其中，視網(wǎng)膜血管與腦小血管在解剖、病理及胚胎學方面呈現(xiàn)出一致性[31]。由此可知，視網(wǎng)膜血管的病變從很大程度上可為腦內(nèi)血管病變提供線索。

Dai等[32]發(fā)現(xiàn)DR患者大腦功能網(wǎng)絡(luò)發(fā)生改變，特別是在視覺功能和認知領(lǐng)域，這些改變可能反映患者視力下降和認知能力下降的嚴重程度。王曉陽等[33]用獨立成分分析法(independent component analysis，ICA)發(fā)現(xiàn)T2DR及T2NDR都會引起視覺網(wǎng)絡(luò)功能發(fā)生異常，并且發(fā)現(xiàn)T2DR在初級視覺皮質(zhì)的損害尤為嚴重。研究發(fā)現(xiàn)，T2DR組的視覺功能網(wǎng)絡(luò)在左右側(cè)距狀回皮質(zhì)存在功能連續(xù)減低現(xiàn)象。視覺處理的關(guān)鍵腦區(qū)一般包括枕葉、舌回和角回等，舌回是視覺判斷、注意等的重要功能區(qū)域[34]。林錢森等[35]用ReHo分析方法發(fā)現(xiàn)，T2NDR患者的距狀回皮質(zhì)ReHo值存在降低現(xiàn)象。Cui等[36]聯(lián)合應(yīng)用ALFF及ReHo發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，T2DM組顳中回、視覺皮層(楔葉、舌回)的ALFF值及ReHo值較高。其中，顳中回參與視覺網(wǎng)絡(luò)、默認網(wǎng)絡(luò)及語言網(wǎng)絡(luò)，在視覺功能中尤為重要。有研究發(fā)現(xiàn)T2DM視網(wǎng)膜病變患者的ALFF值和ReHo值在不同腦區(qū)存在顯著差異，如在右側(cè)枕上回、枕中回、枕下回、舌回的數(shù)值明顯增高，而在右側(cè)頂下小葉、顳上回、海馬、緣葉的數(shù)值明顯降低[37]。然而，這與Cui等[36]驗結(jié)果不一致，其原因不明，有待進一步證實。Peng等[38]發(fā)現(xiàn)T2DM患者左右顳上回的ReHo值降低，提示患者雙側(cè)顳葉皮層功能受損，T2DM 患者雙側(cè)舌回、距狀皮層(初級視覺皮層) ReHo 顯著降低，提示患者視覺處理功能下降。在視空間處理與執(zhí)行功能方面，楔前葉發(fā)揮著重要作用[39]，額葉在大腦的高級認知功能有重要作用[40]，額葉及楔前葉ReHo值增高可能來代償以上腦區(qū)的功能。以上研究未能根據(jù)糖尿病視網(wǎng)膜病變的程度進行分組，可能導(dǎo)致實驗結(jié)果不夠精細。同時，糖尿病藥物、低血糖事件等造成的腦內(nèi)變化是難以監(jiān)測和評估的，這對研究結(jié)果具有一定影響，導(dǎo)致研究結(jié)果具有一定的偏差。在未來的研究中，應(yīng)收集更多的樣本進一步深入或細化研究。

2.5 其他

Huang等[41]對急性開放性眼外傷(open-globe injury，OGI)患者進行fMRI研究，發(fā)現(xiàn)急性O(shè)GI患者右側(cè)小腦后葉、舌回、左側(cè)顳上回、額下回、額葉回，左側(cè)扣帶回皮質(zhì)、前葉，左中央前葉的ReHo值顯著升高。急性O(shè)GI可引起多個腦區(qū)功能障礙，可反映OGI患者急性視力喪失的潛在病理機制。有研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離(retinal detachment，RD)患者右側(cè)枕葉、右側(cè)顳上回、雙側(cè)楔橫回和左側(cè)額中回的ReHo值顯著降低，且雙側(cè)楔葉的平均ReHo信號與RD持續(xù)時間呈正相關(guān)[42]，表明DR患者在視覺通路上表現(xiàn)為上述腦區(qū)一致性改變，這可能是RD急性視力喪失的病理機制之一，而且ReHo值可以反映RD疾病的進展。Tang等[43]發(fā)現(xiàn)急性眼痛(eye pain，EP)患者的雙側(cè)中央后回(Ba3)的ReHo值明顯降低，提示中樞后回的腦活動功能障礙，推測急性EP患者可能與中樞后回的功能障礙有關(guān)。Huang等[44]發(fā)現(xiàn)晚期單眼失明患者右距狀回、右楔、右扣帶回、右側(cè)枕葉皮質(zhì)的ReHo值明顯降低，右側(cè)顳下回、右額中眶、左后葉扣帶回、前葉和左側(cè)額中回的ReHo值明顯升高。晚期單眼失明患者涉及視皮層和其他視覺相關(guān)腦區(qū)的異常，反映了這些區(qū)域的腦功能障礙。

3 總結(jié)與展望

fMRI是一種獨特的腦功能影像學方法，研究人腦自發(fā)性活動與行為表現(xiàn)之間的關(guān)系提供了前提和基礎(chǔ)。近年來fMRI技術(shù)發(fā)展迅速，fMRI在眼科的應(yīng)用越來越廣泛。ReHo分析法作為fMRI圖像處理的新方法之一，由于其對局部區(qū)域的功能同步性更加敏感，能夠更加準確地定位腦皮層功能差異區(qū)域，使得ReHo具有廣泛的應(yīng)用前景和巨大的實用價值。雖然在上述研究中，發(fā)現(xiàn)fMRI技術(shù)存在局限性，在研究結(jié)果中也發(fā)現(xiàn)了不一致的區(qū)域。一方面表明fMRI在臨床診斷中還不具備完全替代性，但作為輔助的補充方法卻是行之有效的；另一方面，提示需要對fMRI進行進一步研究，提升其適應(yīng)性，為腦皮層功能相關(guān)疾病診治提供更可靠的依據(jù)。具體而言，在未來的研究中，一是要科學合理地選擇多種數(shù)據(jù)分析方法，從多角度進行縱深分析比較；二是要充分認識ReHo分析法具有靈敏性、實用性、準確性，可充分運用于腦功能相關(guān)方面。運用ReHo分析方法探索大腦在生理及病理狀態(tài)下的變化機理，可以更科學、可靠地去分析臨床疾病，評估預(yù)后。隨著fMRI技術(shù)的不斷發(fā)展，掃描序列的優(yōu)化及數(shù)據(jù)后處理方法的改進，fMRI技術(shù)有望更好地運用于眼科疾病研究中，從而為各種疾病早期診斷及治療提供重要理論依據(jù)。

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