• 
    

    
    

      99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

      傳染性蛋白的“負(fù)面”和“正面”(9)

      2018-03-26 17:00:44朱欽士美國(guó)南加州大學(xué)醫(yī)學(xué)院
      生物學(xué)通報(bào) 2018年12期
      關(guān)鍵詞:軸突電擊尾部

      朱欽士 (美國(guó)南加州大學(xué)醫(yī)學(xué)院)

      (上接2018年第11 期第11 頁(yè))

      3.8 Prion 型蛋白在長(zhǎng)期記憶中的作用 記憶是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)明的儲(chǔ)存信息的機(jī)制,有了記憶,動(dòng)物才能從過去的經(jīng)驗(yàn)中學(xué)習(xí),對(duì)于動(dòng)物的生存是絕對(duì)必要的。 有些記憶只保留比較短的時(shí)間,例如用剛獲知的一個(gè)新電話號(hào)碼打電話,打完電話后這個(gè)號(hào)碼很快就被忘記了,稱為短期記憶。 有的記憶卻可以保留很長(zhǎng)時(shí)間,甚至可保留終身,例如收到大學(xué)錄取通知書的時(shí)刻,求愛成功的時(shí)刻等生活中的重大事件,稱為長(zhǎng)期記憶。 但是在過去很長(zhǎng)一段時(shí)期內(nèi),記憶的機(jī)制,特別是長(zhǎng)期記憶的機(jī)制,卻是一個(gè)謎。 許多神經(jīng)細(xì)胞雖然可以終身不死,但是細(xì)胞中的成分,包括各種蛋白分子,卻是不斷更新的,“壽命”從幾分鐘到幾天。 要在分子不斷更新的環(huán)境中長(zhǎng)期保留信息,似乎是一項(xiàng)不可能完成的任務(wù)。 但是生物用非常巧妙的方式解決了這個(gè)難題,其中就包括利用Prion 型蛋白的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。

      神經(jīng)細(xì)胞的信息輸出是通過細(xì)胞發(fā)出的一根纖維,稱為“軸突”(axon)的結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)的。軸突從細(xì)胞發(fā)出后,反復(fù)分支,這些分支的終端膨大,附著在其他神經(jīng)細(xì)胞上,稱為“突觸”(synapse)。 其他神經(jīng)細(xì)胞上與突觸相對(duì)的區(qū)域也有特殊的結(jié)構(gòu),稱為“后突觸”(postsynapse)。 軸突和后軸突之間有很窄的間隙,信號(hào)從軸突到達(dá)突觸時(shí),突觸分泌信號(hào)分子,稱為神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter),神經(jīng)遞質(zhì)分子通過擴(kuò)散到達(dá)后軸突, 結(jié)合在受體分子上, 就可以將信號(hào)從第1 個(gè)神經(jīng)細(xì)胞傳遞到第2個(gè)神經(jīng)細(xì)胞。

      突觸的功能是可以被調(diào)節(jié)的, 如果第3 個(gè)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)出的突觸不是與第2 個(gè)神經(jīng)細(xì)胞接觸,而是與第1 個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的軸突聯(lián)系,就會(huì)形成“軸突上的軸突”,第3 個(gè)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)出的信號(hào)可以通過它的軸突影響第1 個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的軸突, 使第1個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的軸突發(fā)給第2 個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的信號(hào)發(fā)生變化。

      通過這樣的結(jié)構(gòu),記憶就可以形成,且只需要上面所說的3 個(gè)神經(jīng)細(xì)胞。 這是由奧地利裔美國(guó)科學(xué)家Eric Richard Kandel 在對(duì)海兔(Aplysia)的研究中發(fā)現(xiàn)的。 Kandel 發(fā)現(xiàn), 輕觸海兔的吸水管時(shí),海兔會(huì)將自己的鰓縮回,稱為縮鰓反應(yīng),其中的機(jī)制也很簡(jiǎn)單: 吸水管被觸動(dòng)時(shí)的信號(hào)被第1個(gè)神經(jīng)細(xì)胞感知,這個(gè)細(xì)胞是感知信號(hào)的,所以稱為感覺神經(jīng)細(xì)胞,在這里被稱為神經(jīng)細(xì)胞1。 神經(jīng)細(xì)胞將信號(hào)傳給控制縮鰓反應(yīng)的神經(jīng)細(xì)胞, 使被其控制的肌肉細(xì)胞收縮,使海兔的鰓縮回,這個(gè)細(xì)胞由于控制海兔的肌肉運(yùn)動(dòng),稱為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞,在這里稱為神經(jīng)細(xì)胞2。 這2 個(gè)細(xì)胞就完成了海兔在吸水管被觸動(dòng)時(shí)縮鰓的反射動(dòng)作。

      如果在觸動(dòng)吸水管的同時(shí)給海兔的尾部一個(gè)電擊,縮鰓反應(yīng)就更加強(qiáng)烈,鰓縮進(jìn)的時(shí)間也更長(zhǎng)。而且海兔在有了這樣的經(jīng)驗(yàn)后,在沒有電擊的情況下,只觸動(dòng)吸水管,也會(huì)有更強(qiáng)的縮鰓反應(yīng),好像海兔“記住”了吸水管被觸動(dòng)和尾部被電擊之間的關(guān)系。 這是典型的“巴甫洛夫”式的“學(xué)習(xí)”過程,即記住2 個(gè)事件之間的聯(lián)系(例如聽見鈴聲就給食物,狗就會(huì)在只聽見鈴聲, 沒有食物的情況下分泌唾液)。Kandel 發(fā)現(xiàn),這是由于感受尾部電擊的神經(jīng)細(xì)胞(神經(jīng)細(xì)胞3)發(fā)出的軸突連在神經(jīng)細(xì)胞1 發(fā)出的軸突上,神經(jīng)細(xì)胞3 發(fā)出的信號(hào)使神經(jīng)細(xì)胞1 的軸突功能增強(qiáng)的緣故。功能增強(qiáng)的神經(jīng)細(xì)胞1 的軸突能自己維持增強(qiáng)狀態(tài)一段時(shí)間, 在這段時(shí)間內(nèi),即使沒有受到電擊,觸動(dòng)吸水管時(shí)神經(jīng)細(xì)胞1 發(fā)給神經(jīng)細(xì)胞2 的信號(hào)都比以前要強(qiáng), 好像尾部也受到電擊一樣,總的效果就好像是海兔“記住”了尾部電擊的事件, 或者說尾部電擊的信息以神經(jīng)細(xì)胞1 軸突增強(qiáng)的方式被儲(chǔ)存起來了。

      從分子機(jī)制上說, 在尾部受到電擊時(shí)神經(jīng)細(xì)胞3 會(huì)在其軸突上釋放神經(jīng)遞質(zhì)血清素(serotonin)。血清素能激活感覺神經(jīng)細(xì)胞突觸內(nèi)的腺苷酸環(huán)化酶(adenylyl cyclase),增加神經(jīng)細(xì)胞1 突觸內(nèi)環(huán)腺苷酸cAMP 的濃度,cAMP 又會(huì)激活依賴于cAMP 的蛋白激酶A(PKA),PKA 能將突觸處細(xì)胞膜上的鉀離子通道磷酸化, 使突觸內(nèi)鉀離子流向突觸外的過程受阻礙, 使得感覺細(xì)胞的動(dòng)作電位更強(qiáng)和維持更長(zhǎng)時(shí)間, 讓更多的神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸鹽被釋放到突觸間隙中,增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞(神經(jīng)細(xì)胞2)的反應(yīng),即在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞中誘導(dǎo)更強(qiáng)的動(dòng)作電位,使得縮鰓的程度更強(qiáng)、時(shí)間更長(zhǎng)。 不用電擊, 直接在細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞1 的突觸上施加血清素,也有同樣的效果。

      一次電擊所造成的神經(jīng)細(xì)胞1 的突觸強(qiáng)化只能維持?jǐn)?shù)分鐘,稱為短期記憶(short-term memory)。短期記憶只需要PKA 的活化和一些現(xiàn)成蛋白(例如鉀離子通道)的磷酸化,因此不需要合成新的蛋白質(zhì)。 在cAMP 被逐漸降解,濃度降低后,一切又恢復(fù)到強(qiáng)化前的狀態(tài)。

      但是,如果條件反射訓(xùn)練(在刺激吸水管的同時(shí)在尾部進(jìn)行電擊)被重復(fù)多次,感覺神經(jīng)細(xì)胞的突觸就會(huì)被長(zhǎng)期強(qiáng)化,可以保持1 周以上,稱為長(zhǎng)期記憶(long-term memory)。 長(zhǎng)期記憶涉及突觸結(jié)構(gòu)和成分的改變,需要新的蛋白合成。從分子水平上講, 連續(xù)的血清素刺激會(huì)使吸水管感覺神經(jīng)細(xì)胞突觸內(nèi)的cAMP 濃度持續(xù)升高,使得PKA 的活性也持續(xù)升高。 PKA 可使“cAMP 反應(yīng)序列結(jié)合蛋白”(cAMP response element binding protein,CREB)磷酸化而將其活化, 活化了的CREB 作為轉(zhuǎn)錄活化因子,可以結(jié)合在有關(guān)基因的啟動(dòng)子上,啟動(dòng)這些基因的表達(dá)。 這些基因中包括“CCAAT 增強(qiáng)子結(jié)合蛋白”(CCAAT enhancer binding perotein,C/EBP)。 C/EBP 是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子, 又能啟動(dòng)第2波的基因表達(dá)。 這些新表達(dá)的基因能固定突觸的強(qiáng)化, 還會(huì)在感覺神經(jīng)細(xì)胞和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞之間形成新的突觸連接,從而形成長(zhǎng)期記憶。

      但每個(gè)分子的壽命都不長(zhǎng), 軸突的長(zhǎng)期強(qiáng)化是怎樣維持的? 這就需要一個(gè)能長(zhǎng)期使這個(gè)軸突合成有關(guān)蛋白的機(jī)制。另一個(gè)問題是,一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞可以發(fā)出多個(gè)突觸, 一些突觸的強(qiáng)化是否也會(huì)使這個(gè)細(xì)胞發(fā)出的其他突觸也被強(qiáng)化?換句話說,信息是只儲(chǔ)存在傳輸特定信號(hào)所使用的突觸中,還是發(fā)出這個(gè)突觸的整個(gè)神經(jīng)細(xì)胞都與信息儲(chǔ)存有關(guān)?為了弄清這個(gè)問題,Kandel 使用了海蝸牛輸出信號(hào)的神經(jīng)纖維有分支的感覺神經(jīng)細(xì)胞, 每個(gè)分支通過突觸連接到不同的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞上。 如果只在其中的一個(gè)突觸上施加血清素, 那就只有這個(gè)突觸被強(qiáng)化,且強(qiáng)化狀態(tài)可以保持1 天以上,而其余的突觸不受影響。 這說明同一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞上的不同突觸是可以分別被強(qiáng)化的, 信息只儲(chǔ)存在通過使用(傳輸信息)被強(qiáng)化的突觸上。

      但是長(zhǎng)期記憶需要基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成,而基因轉(zhuǎn)錄是在細(xì)胞體中進(jìn)行的,生成的mRNA 原則上可以到達(dá)神經(jīng)細(xì)胞的任何突觸, 轉(zhuǎn)譯成蛋白質(zhì),強(qiáng)化所有的突觸,細(xì)胞是怎樣做到只強(qiáng)化傳輸某種特定信息的突觸? 答案就在于這些mRNA 合成后,并不會(huì)直接被轉(zhuǎn)譯成為蛋白,而是處于休眠狀態(tài),只有在結(jié)合一種稱為“細(xì)胞質(zhì)多腺苷酸化序列結(jié)合蛋白”(cytoplasmic polyadenylation element binding protein,CPEB)的蛋白分子后,mRNA 尾部的多腺苷酸序列才能被延長(zhǎng),這樣的mRNA 才會(huì)被轉(zhuǎn)譯為蛋白質(zhì)。

      奇怪的是,CPEB 蛋白單體并沒有這樣的功能,只有在改變肽鏈折疊狀況,形成Prion 型的結(jié)構(gòu)時(shí),才具有使休眠的mRNA 被轉(zhuǎn)譯為蛋白質(zhì)的功能。 類似酵母細(xì)胞的Prion 型蛋白Sup35 和Reb2 (見文章第2 部分),CPEB 蛋白的氨基端也富含谷氨酰胺殘基, 能形成橫向β-折疊并聚合。此聚合物能結(jié)合硫黃素T,使其發(fā)出的熒光增強(qiáng),且發(fā)射光譜的峰值移至482 nm,證明CPEB 聚合形成的是Prion 型的結(jié)構(gòu)。 專門識(shí)別聚合狀態(tài)的CPEB 的抗體,在被注射進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞時(shí),不影響短期記憶, 卻抑制長(zhǎng)期記憶, 說明Prion 狀態(tài)的CPEB 才能活化mRNA,使其轉(zhuǎn)譯成為蛋白質(zhì)。

      CPEB 在神經(jīng)細(xì)胞中的濃度很低,但是在已經(jīng)被短期強(qiáng)化的突觸處, 連續(xù)的血清素刺激會(huì)解除miRNA-22(一種微RNA)對(duì)CPEB mRNA 轉(zhuǎn)錄為蛋白質(zhì)的抑制, 使CPEB 在這個(gè)突觸處的局部濃度升高,從而使得CPEB 改變分子結(jié)構(gòu),形成Prion型的結(jié)構(gòu), 這就保證了為強(qiáng)化突觸所需的mRNA只在已經(jīng)被短期強(qiáng)化的突觸中被轉(zhuǎn)譯為蛋白質(zhì),也使短期強(qiáng)化能轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期強(qiáng)化, 使短期記憶變?yōu)殚L(zhǎng)期記憶。 而在其他與這個(gè)信息儲(chǔ)存無(wú)關(guān)的軸突中,由于CPEB 的濃度很低,無(wú)法形成Prion 型的結(jié)構(gòu),即使它們屬于同一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞,也不會(huì)被強(qiáng)化。

      Prion 型的CPEB 是高度穩(wěn)定的,甚至在10%的十二烷基磺酸鈉(SDS)中被煮沸5 min 也不會(huì)解聚。 這樣Prion 型的CPEB 也就作為長(zhǎng)期記憶的“元件”, 在需要維持強(qiáng)化狀態(tài)的軸突中長(zhǎng)期存在,這就是長(zhǎng)期記憶的秘密。人類能終身記住一些事件, 靠的就是Prion 型蛋白的穩(wěn)定性。 由于Kandel 在記憶機(jī)制研究上的重要貢獻(xiàn), 他獲得2000年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

      生物利用Prion 型的蛋白形成長(zhǎng)期儲(chǔ)存信息的機(jī)制如此巧妙, 這樣的機(jī)制也被果蠅甚至哺乳動(dòng)物所使用。 果蠅的Orb2 蛋白和海兔的CPEB 蛋白高度相似,也能結(jié)合在mRNA 分子上,影響其轉(zhuǎn)譯。其氨基端也富含谷氨酰胺殘基,很容易轉(zhuǎn)變肽鏈折疊狀況而形成Prion 型的結(jié)構(gòu)。 由Orb2 蛋白形成的聚合物也高度穩(wěn)定,能在SDS 溶液中被煮沸而不會(huì)解聚。 這樣的聚合物結(jié)合硫黃素T,能被針對(duì)聚合狀態(tài)Orb2 的抗體所識(shí)別,光譜分析也證明聚合物含有橫向β-折疊的結(jié)構(gòu), 說明Orb2的聚合物也具有Prion 型的結(jié)構(gòu)。

      敲除Orb2 基因, 或者除去Orb2 蛋白的氨基端而使其不能變?yōu)镻rion 型的結(jié)構(gòu),都會(huì)影響果蠅的長(zhǎng)期記憶。單體的Orb2 蛋白會(huì)縮短mRNA 尾部的多腺苷酸序列,使mRNA 分子變得不穩(wěn)定而被降解。 而Prion 型的Orb2 蛋白能延長(zhǎng)mRNA 分子尾部的多腺苷酸序列, 增加mRNA 分子的穩(wěn)定性,并被轉(zhuǎn)錄成為蛋白質(zhì)。

      在小鼠中,CPEB3 蛋白與海兔的CPEB 蛋白和果蠅的Orb2 蛋白高度相似,其氨基端富含谷氨酰胺殘基,能聚合成為抵抗SDS 的聚合物。 像以上2 個(gè)蛋白一樣, 小鼠的CPEB3 在單體狀態(tài)是mRNA 分子轉(zhuǎn)譯的抑制物,而在變?yōu)镻rion 型的結(jié)構(gòu)后,轉(zhuǎn)變成為mRNA 轉(zhuǎn)譯的活化物。 小鼠經(jīng)過學(xué)習(xí)過程(例如水迷宮、電擊所引起的恐懼等)后,與記憶密切相關(guān)的海馬區(qū)(hippocampus)CPEB3的聚合物增多,與小鼠形成長(zhǎng)期記憶相符。敲除小鼠海馬區(qū)的CPEB3 基因,小鼠的長(zhǎng)期記憶受到損壞,但短期記憶和行為不受影響。

      這些事實(shí)說明,從低等動(dòng)物到高等動(dòng)物,CPEB蛋白的Prion 狀態(tài)都被作為長(zhǎng)期記憶的“元件”,且像假單胞桿菌的RepA 蛋白一樣,CPEB 蛋白也有2種分子結(jié)構(gòu)和2 種生理功能。 單體的RepA 分子促進(jìn)質(zhì)粒的復(fù)制,Prion 型的RepA 抑制質(zhì)粒的復(fù)制;單體的CPEB 蛋白抑制mRNA 分子的轉(zhuǎn)譯,而Prion 型的CPEB 促進(jìn)mRNA 分子的轉(zhuǎn)譯。

      (待續(xù))

      猜你喜歡
      軸突電擊尾部
      船舶尾部響應(yīng)特性試驗(yàn)與計(jì)算
      戶外照明電擊防護(hù)的幾點(diǎn)建議
      microRNA在神經(jīng)元軸突退行性病變中的研究進(jìn)展
      超聲及磁共振診斷骶尾部藏毛竇1例
      超級(jí)電擊武器
      電擊武器的非致命效應(yīng)研究
      神經(jīng)干細(xì)胞移植聯(lián)合腹腔注射促紅細(xì)胞生成素對(duì)橫斷性脊髓損傷大鼠神經(jīng)軸突的修復(fù)作用
      彎式尾部接頭注塑模具設(shè)計(jì)
      中樞神經(jīng)損傷后軸突變性的研究進(jìn)展
      cAMP-Epac 轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)中樞神經(jīng)軸突再生的研究進(jìn)展
      商洛市| 安岳县| 贡嘎县| 高安市| 湖南省| 德阳市| 黄山市| 措勤县| 杭州市| 威远县| 保德县| 高阳县| 罗田县| 石家庄市| 韶关市| 台东县| 仁怀市| 平山县| 霞浦县| 那曲县| 多伦县| 邻水| 边坝县| 天台县| 柳林县| 太和县| 修武县| 恩平市| 丹江口市| 天峻县| 宾川县| 武功县| 陇南市| 伽师县| 格尔木市| 开原市| 林口县| 临西县| 贡嘎县| 延庆县| 丘北县|