孫瑞雪，李 娜，韓冬冬，楊 驚，于學(xué)忠，朱華棟

1中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院急診科，北京 100730 2深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院急診科，深圳 518101 3河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院急診科，河北滄州 061000

血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一種由血管性血友病因子裂解酶13(a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13，ADAMTS13)活性重度降低引起的血栓性微血管病，其病理特征為微血管內(nèi)出現(xiàn)富含血小板的血栓，引起血小板減少及血管病性溶血性貧血。成年TTP發(fā)病率為3/100萬(wàn)，其中75%為女性[1]。

根據(jù)病因，TTP分為獲得性TTP和遺傳性TTP，獲得性TTP由自身抗體抑制因子引起，遺傳性TTP由ADAMTS13遺傳突變引起。TTP主要表現(xiàn)為無(wú)法解釋的微血管病性溶血性貧血(microangiopathic hemolytic anemia, MAHA)及血小板減少，典型五聯(lián)征包括發(fā)熱、腎功能不全和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，少數(shù)患者可累及胃腸、心肺[2- 4]。特征性實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)為ADAMTS13活性<10%且存在抑制因子。獲得性TTP的治療應(yīng)予血漿置換聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及利妥昔單抗，遺傳性TTP首選血漿輸注。以往TTP死亡率極高，近年隨著血漿置換療法的應(yīng)用及普及，TTP急性發(fā)作期療效有明顯改觀，但其仍屬于臨床急危重癥，易反復(fù)發(fā)作。

由于TTP發(fā)病率低，目前臨床中仍存在對(duì)TTP診斷不及時(shí)、治療不規(guī)范等情況，為提高對(duì)該病診療的認(rèn)識(shí)，本文對(duì)60例TTP的臨床特點(diǎn)及預(yù)后進(jìn)行綜合分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2012至2017年在北京協(xié)和醫(yī)院確診的TTP患者，按照下列標(biāo)準(zhǔn)納入本項(xiàng)研究：難以用其他原因解釋的MAHA和血小板減少，并包括至少以下3個(gè)癥狀之一，即發(fā)熱、腎功能不全及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[2]。60例患者符合上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 臨床表現(xiàn)

本研究中TTP患者的臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱，頭暈、乏力、黃疸等溶血性貧血癥狀，黑便、皮下出血等出血傾向，尿量減少、水腫等腎功能不全表現(xiàn)，以及頭暈、頭痛、意識(shí)障礙等神經(jīng)系統(tǒng)病變表現(xiàn)。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

患者就診時(shí)均行白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、血涂片、尿素氮、肌酐、Coombs試驗(yàn)，部分患者行ADAMTS13活性及抑制因子、乳酸脫氫酶檢測(cè)。

1.4 治療方案

60例患者根據(jù)有無(wú)血源、經(jīng)濟(jì)條件等不同，接受以下一種或幾種聯(lián)合治療方案：(1)血漿置換：置換量為約2000 ml/d；(2)足量糖皮質(zhì)激素：甲潑尼龍1 mg/(kg·d)；(3)沖擊劑量糖皮質(zhì)激素：甲潑尼龍1 g/d×3 d；(4)靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunogloblin，IVIG)：20 g/d×(3～5)d；(5)利妥昔單抗：600 mg/周×4周；(6)其他免疫抑制劑：主要為環(huán)磷酰胺0.4 g，每周1次，總量1～2 g，此外有3例患者聯(lián)用羥氯喹，1例單用嗎替麥考酚酯片。

60例患者合計(jì)采用22種不同治療方案，每種方案的樣本量較少。為觀察免疫抑制治療對(duì)TTP轉(zhuǎn)歸的影響，將治療方案分為以下兩組：方案Ⅰ，血漿置換+糖皮質(zhì)激素治療組；方案Ⅱ，血漿置換+糖皮質(zhì)激素+免疫抑制治療組，其中糖皮質(zhì)激素使用劑量包括足量及沖擊劑量，免疫抑制藥物包括利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、羥氯喹及嗎替麥考酚酯片。為觀察血漿置換對(duì)TTP轉(zhuǎn)歸的影響，將治療方案分為血漿置換組及非血漿置換組。

TTP緩解定義為血漿置換停止后持續(xù)30 d血小板計(jì)數(shù)正常且無(wú)癥狀復(fù)發(fā)，若緩解后再次出現(xiàn)急性發(fā)作定義為復(fù)發(fā)，TTP死亡定義為患者住院期間死亡或自動(dòng)離院后隨訪3個(gè)月內(nèi)死于TTP，尚無(wú)治療無(wú)效的標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

計(jì)量資料結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料結(jié)果以頻數(shù)表示。使用SPSS 11.6統(tǒng)計(jì)軟件，采用Logistic回歸單因素及多因素分析不同危險(xiǎn)因素對(duì)患者轉(zhuǎn)歸的影響。不同治療方案對(duì)患者轉(zhuǎn)歸影響采用K多個(gè)獨(dú)立樣本檢驗(yàn)，免疫抑制治療及血漿置換治療對(duì)患者轉(zhuǎn)歸影響分析均采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

60例患者中43例 (71.7%，43/60) 為女性，17例 (28.3%，17/60) 為男性，男女比例為1∶2.53；年齡14～69歲，平均(41±15)歲。29例患者 (48.3%，29/60)無(wú)明確相關(guān)合并癥，21例 (35.0%，21/60) 合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡，8例 (13.3%，8/60) 合并結(jié)締組織病，1例 (1.7%，1/60) 合并抗磷脂抗體綜合征，1例 (1.7%，1/60) 合并成人Still病。28例患者(46.7%，28/60)表現(xiàn)為發(fā)熱、MAHA、血小板降低三聯(lián)征，23例(38.3%，23/60)表現(xiàn)為發(fā)熱、MAHA、血小板降低、腎功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)異常五聯(lián)征。42例(70.0%，42/60)緩解，18例(30.0%,18/60)死亡。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

白細(xì)胞 (10.24±6.69)×109/L，血紅蛋白 (76.78±16.98)g/L, 血小板 (26.10 ±46.09)×109/L,總膽紅素 (40.33±30.69)μmol/L, 間接膽紅素 (27.23±19.88)μmol/L, 尿素氮 (14.00±11.64)mmol/L, 肌酐 (163.39±165.76)μmol/L, 乳酸脫氫酶 (1427.76±1456.17)U/L。53例 (88.3%，53/60)血涂片檢驗(yàn)可見(jiàn)破碎紅細(xì)胞。20例同時(shí)行ADAMTS13活性及抑制物檢測(cè)，其中18例 (90.0%，18/20) ADAMTS13活性為0 ng/ml，抑制物陽(yáng)性；2例 (10.0%) ADAMTS13活性為100 ng/ml，抑制物陰性；9例僅行ADAMTS13活性檢測(cè)，其中5例活性<10 ng/ml。

2.3 危險(xiǎn)因素及轉(zhuǎn)歸

2.3.1 危險(xiǎn)因素

對(duì)表1中所列因素行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，Logistic單因素分析顯示，年齡>50歲、住院時(shí)間>30 d差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)上述兩項(xiàng)因素行Logistics多因素分析，未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.3.2 轉(zhuǎn)歸

對(duì)22種不同治療方案進(jìn)行K多個(gè)獨(dú)立樣本檢驗(yàn), 結(jié)果顯示，不同治療方案對(duì)患者轉(zhuǎn)歸無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)血漿置換+糖皮質(zhì)激素治療組(方案Ⅰ)及血漿置換+糖皮質(zhì)激素+免疫抑制治療組(方案Ⅱ)行Mann-WhitneyU分析，顯示兩種治療方案結(jié)局有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.032，表2)。對(duì)血漿置換組及非血漿置換組行Mann-WhitneyU分析，兩種治療方案結(jié)局無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.374，表3)。

3 討論

本研究顯示，TTP患者以中年女性為主，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、MAHA、血小板降低、腎功能不全及神經(jīng)系統(tǒng)異常，ADAMTS13活性降低及其抑制物的檢測(cè)陽(yáng)性率高。治療后約2/3患者得到緩解，另外1/3死亡，在血漿置換及糖皮質(zhì)激素治療基礎(chǔ)上加用免疫抑制治療可提高緩解率。年齡>50歲及住院時(shí)間>30 d 這兩個(gè)危險(xiǎn)因素僅在Logistic單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多因素分析未見(jiàn)與死亡率增高有關(guān)的危險(xiǎn)因素。

表 1 60例TTP患者危險(xiǎn)因素的單因素分析

表 2 聯(lián)用免疫抑制治療對(duì)患者轉(zhuǎn)歸的影響

表 3 采用血漿置換對(duì)患者轉(zhuǎn)歸的影響

成人獲得性TTP發(fā)病率為3/100萬(wàn)，中位診斷年齡41歲，75%為女性[1]，本組研究結(jié)果與上述特點(diǎn)相符。ADAMTS13基因突變引起的遺傳性TTP病例極少，占全部TTP不足5%，屬常染色體隱性遺傳疾病，多見(jiàn)于新生兒、幼兒及妊娠期婦女[5]。本組病例中并無(wú)確診的遺傳性TTP病例。

TTP起病急，初期可表現(xiàn)為乏力、活動(dòng)后耐力下降及出血[6]，出現(xiàn)血小板降低方考慮TTP可能，特征性表現(xiàn)為其他原因無(wú)法解釋的血小板減少和MAHA，部分患者可能有發(fā)熱、腎功能不全及神經(jīng)系統(tǒng)異常，少數(shù)患者可出現(xiàn)消化道和心肺受累表現(xiàn)[8]。隨著對(duì)TTP認(rèn)識(shí)的提高，病情極少進(jìn)展到上述五種癥狀同時(shí)存在的五聯(lián)征[7]；由于本組患者在外院多次就診，病情遷延、進(jìn)展后轉(zhuǎn)入我院，故出現(xiàn)五聯(lián)征幾率較大。

實(shí)驗(yàn)室檢查方面，本組患者溶血性貧血、血小板下降、腎功能不全的檢測(cè)結(jié)果均呈陽(yáng)性。需要特別指出的是，ADAMTS13檢測(cè)是診斷TTP的特異性指標(biāo)，若ADAMTS13活性<10%且存在ADAMTS13抑制因子即可確診為獲得性TTP；但ADAMTS13活性>10%或未檢測(cè)到抑制因子也不能排除獲得性TTP的診斷。由于ADAMTS13檢測(cè)用時(shí)長(zhǎng)，但TTP病情危急，進(jìn)展迅速，因此當(dāng)存在其他原因無(wú)法解釋的血小板減少和MAHA時(shí)可推斷診斷為TTP并盡早開(kāi)始治療，而不應(yīng)完全依賴ADAMTS13檢測(cè)結(jié)果的回報(bào)[9]。本中心對(duì)ADAMTS13的檢測(cè)亦遵循上述原則，因北京協(xié)和醫(yī)院尚未開(kāi)展ADAMTS13的檢測(cè)項(xiàng)目，患者均在治療開(kāi)始后抽血送外院行ADAMTS13檢測(cè)，部分患者因送檢時(shí)病情已緩解，故檢測(cè)結(jié)果為陰性。

針對(duì)TTP采取及時(shí)有效治療非常重要，死亡率可從90%降低至10%[9]。本組TTP的死亡率為30%，與患者在外院多次就診后轉(zhuǎn)入我院、未及時(shí)采取相關(guān)治療有關(guān)。本項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)的臟器受累程度、血小板水平、膽紅素水平及乳酸脫氫酶水平等與患者轉(zhuǎn)歸并無(wú)相關(guān)性，可能與部分病例的實(shí)驗(yàn)室檢查為入院后完善所得，缺乏起病時(shí)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)有關(guān)。

遺傳性TTP與獲得性TTP的治療方案并不相同，文獻(xiàn)報(bào)道，遺傳性TTP急性發(fā)作期的ADAMTS13酶活性低，血漿輸注可予以補(bǔ)充，治療反應(yīng)佳，多于1～2 d內(nèi)出現(xiàn)血小板升高及癥狀緩解[10]，由于其為終身疾病，需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)血小板水平及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)TTP發(fā)作并予血漿輸注治療[11]。

獲得性TTP患者主要治療手段為血漿置換，用以補(bǔ)充ADAMTS13并去除抑制ADAMTS13活性的自身抗體。血漿置換方案為每日置換40 ml/kg，血小板水平正常后立即停止，無(wú)需逐步減停。本組患者，除外血源缺乏情況，均及時(shí)給予血漿置換治療。除血漿置換，需同時(shí)加用糖皮質(zhì)激素及利妥昔單抗。糖皮質(zhì)激素可抑制ADAMTS13抑制物的產(chǎn)生，減少細(xì)胞因子產(chǎn)生及自身抗體介導(dǎo)的ADAMTS13清除，達(dá)到治療目的。對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)未受累患者，予潑尼松1 mg/(kg·d)口服，嚴(yán)重者予甲潑尼龍125 mg/次×(2～4)次/d口服；若血漿置換治療3 d后血小板無(wú)上升趨勢(shì)，或因各種原因無(wú)法行血漿置換者，需考慮沖擊劑量激素，即甲強(qiáng)龍1 g/d，連用3 d；激素治療需應(yīng)用至血小板恢復(fù)且穩(wěn)定于正常水平后的1周，隨后在2～3周內(nèi)減停[8,12]。本組60例患者中58例加用激素治療并遵循上述激素沖擊指征，但由于部分患者合并嚴(yán)重感染、消化道出血等激素沖擊禁忌癥，以及部分患者及家屬依從性較差，未能全部實(shí)施上述標(biāo)準(zhǔn)激素治療方案。既往利妥昔單抗僅用于嚴(yán)重難治性或復(fù)發(fā)性TTP，現(xiàn)有證據(jù)表明，早期使用可縮短血漿置換的療程，改善預(yù)后[13]。目前利妥昔單抗的最佳治療劑量尚不明確，推薦劑量為375 mg/m2，每周1次，共給藥4次[14]，應(yīng)在血漿置換后使用，避免藥物被清除。由于缺乏相關(guān)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，加之對(duì)利妥昔單抗毒性及價(jià)格的顧慮，本組病例并未在初始治療時(shí)使用，針對(duì)難治性TTP加用利妥昔單抗的劑量及療程符合上述標(biāo)準(zhǔn)。除非出現(xiàn)大出血或行侵襲性操作時(shí)血小板嚴(yán)重降低，一般不建議行血小板輸注治療[12]。

若血漿置換治療后病情無(wú)緩解甚至加重、血小板計(jì)數(shù)減低，即為難治性TTP[15- 16]，應(yīng)首先篩查有無(wú)導(dǎo)致病情惡化的其他原因，如合并感染、隱匿性惡性腫瘤、萬(wàn)古霉素等藥物所致血小板減低等。已停止血漿置換者需恢復(fù)，未停止者需考慮應(yīng)用沖擊劑量激素及利妥昔單抗。對(duì)血漿置換+沖擊劑量激素+利妥昔單抗聯(lián)合治療下仍無(wú)好轉(zhuǎn)的病例，治療方案的調(diào)整極具挑戰(zhàn)性：若患者未出現(xiàn)進(jìn)行性血小板減低，或出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，可暫不加用其他藥物，觀察病情是否緩慢緩解；反之，則需加用免疫抑制劑，雖然相關(guān)證據(jù)較少，但根據(jù)已有經(jīng)驗(yàn)，首選環(huán)磷酰胺，其他藥物可考慮硼替佐米、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯[17- 20]。對(duì)于難治性TTP，本組部分病例采用包括利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺在內(nèi)的免疫抑制治療，結(jié)果顯示，在血漿置換及激素治療的基礎(chǔ)上加用免疫抑制治療可顯著提高緩解率，印證了利妥昔單抗及其他免疫抑制藥物的療效。由于治療方案較多，但每種方案病例數(shù)較少，故無(wú)法進(jìn)一步驗(yàn)證何種免疫抑制治療方案更為有效。

TTP治療過(guò)程中需密切監(jiān)測(cè)病情變化，約20%患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中半數(shù)發(fā)生在初次發(fā)作后第1年內(nèi)，半數(shù)復(fù)發(fā)者僅出現(xiàn)1次復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)病例治療方案同初治，研究顯示，脾切除可預(yù)防獲得性TTP復(fù)發(fā)[21- 23]。本研究組將繼續(xù)完成長(zhǎng)期隨訪工作，增加復(fù)發(fā)性TTP的診療經(jīng)驗(yàn)。

TTP診療尚存在需要關(guān)注及改進(jìn)的問(wèn)題，如提高TTP早期識(shí)別能力，引進(jìn)ADAMTS13相關(guān)檢測(cè)用于診斷及病情評(píng)估，盡早對(duì)獲得性TTP患者行血漿置換并聯(lián)合使用利妥昔單抗，規(guī)范激素治療方案，長(zhǎng)期隨訪以增加對(duì)復(fù)發(fā)性患者的診療經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步改善預(yù)后等。

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