于源志，鄒偉

1.武漢大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，湖北 武漢 430072；2.遼寧師范大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，遼寧 大連 116029

糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病。目前全球糖尿病患者數(shù)量約為4.2億，我國(guó)確診的糖尿病患者約1.14億。其中Ⅱ型糖尿病患者約占90%，該病主要由膳食營(yíng)養(yǎng)不均衡、缺乏運(yùn)動(dòng)、作息時(shí)間不規(guī)律等不良生活習(xí)慣誘發(fā)的胰島素抵抗和分泌不足所致。世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，到2040年，全球糖尿病患者數(shù)量將增加至6.42 億[1-2]。

糖尿病可以分為3大類，即Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病和妊娠糖尿病。其他特定類型的糖尿病，例如葡萄糖耐量異常和空腹血糖異常也可發(fā)生，并作為從健康向Ⅱ型糖尿病過(guò)度的中間條件[3]。盡管有不同的類別，但絕大多數(shù)糖尿病病例都屬于Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型糖尿病亦可稱為胰島素依賴性糖尿病，主要是由胰腺細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫破壞胰島β細(xì)胞引起的，占糖尿病患者總數(shù)的5%～10%。Ⅱ型糖尿病患者數(shù)量占總患者的90%～95%。它是由機(jī)體缺乏胰島素以及胰島素抵抗引起的，這些癥狀很大程度上是由于肥胖和缺乏運(yùn)動(dòng)等不良生活方式引發(fā)[1,4]。新近發(fā)現(xiàn)，慢性高血糖癥可危及生命，導(dǎo)致血管、心臟、視力、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)的損傷及并發(fā)癥，與體內(nèi)多種代謝相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制有密切關(guān)系[4-5]。通過(guò)合理的飲食、適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉、服用降糖藥物，可以預(yù)防糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，有助于改善患者的生活質(zhì)量[6]。我們簡(jiǎn)要綜述了與Ⅱ型糖尿病代謝相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究進(jìn)展，旨在為糖尿病臨床研究和預(yù)防提供理論基礎(chǔ)。

1 Ⅱ型糖尿病

Ⅱ型糖尿病是糖尿病的常見(jiàn)形式，病因多樣，包括對(duì)胰島素作用的抵抗和胰島素分泌不充足[4]。長(zhǎng)期存在這種病癥會(huì)導(dǎo)致高血糖癥，通常不會(huì)出現(xiàn)足以引起注意的癥狀，但會(huì)導(dǎo)致很多靶組織在病理和功能上的改變[2]，因?yàn)樵谠\斷出糖尿病之前高血糖癥可能已經(jīng)存在很長(zhǎng)一段時(shí)間了，患者可能多年處于會(huì)發(fā)展為血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)之中[8]。大多數(shù)Ⅱ型糖尿病患者也患有肥胖癥或腰部脂肪百分比超標(biāo)。身體肥胖會(huì)加重胰島素抵抗，因此產(chǎn)生葡萄糖攝取缺陷和高血糖癥。除了飲食碳水化合物，肝細(xì)胞的糖異生作用異常以及胰腺過(guò)量分泌胰高血糖素也可以導(dǎo)致血糖升高。這2種情況都可以刺激胰島β細(xì)胞，從而增加胰島素分泌。然而，血糖水平并沒(méi)有因?yàn)橐葝u素分泌而立即降低，如果是在非病理狀況下發(fā)生的，細(xì)胞將分泌更多的胰島素作為補(bǔ)償反應(yīng)，導(dǎo)致后續(xù)胰島β細(xì)胞衰竭和死亡[9]。除了高血糖癥，胰島素分泌異?；虿蛔阋部梢鹨葝uβ細(xì)胞損傷。

多年來(lái)已經(jīng)采用不同的療法來(lái)幫助Ⅱ型糖尿病患者維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，從而避免因胰島素代謝紊亂和高血糖導(dǎo)致的相關(guān)并發(fā)癥。盡管減肥和采取健康的生活方式可以通過(guò)增加胰島素的敏感性來(lái)改善體內(nèi)葡萄糖平衡，但一般還是要配合藥物治療。最常見(jiàn)的抗糖尿病藥物都可以有效預(yù)防和減輕高血糖，包括能夠?qū)μ妓衔镂?、?nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生有抑制作用的藥物，以及胰島素敏化劑、胰島素促分泌素，胰島素受體激動(dòng)劑和抑制胰高血糖素釋放等藥物[10-12]。除了高血糖癥，許多科研機(jī)構(gòu)正在從事控制糖尿病相關(guān)的由葡萄糖毒性引起的血管并發(fā)癥的研究。事實(shí)上，糖尿病引起關(guān)注的主要原因并不是高血糖本身，而是由高血糖引起的葡萄糖毒性和細(xì)胞死亡，以及蛋白糖基化和功能障礙，導(dǎo)致相關(guān)的危及生命的血管并發(fā)癥[13-14]。

血糖長(zhǎng)時(shí)間高于正常水平會(huì)對(duì)細(xì)胞和器官產(chǎn)生毒性。晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）是過(guò)量的糖和蛋白質(zhì)結(jié)合的產(chǎn)物，在人體內(nèi)主要由糖基化作用產(chǎn)生。它會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)在體內(nèi)積累，它也與腎衰竭和糖尿病緊密相關(guān)[15]。高血糖癥患者血糖的增加會(huì)加速AGEs的形成。甲基乙二醛是葡萄糖的代謝物，是最具反應(yīng)性的AGE前體。這種高反應(yīng)性二羰基化合物在糖酵解過(guò)程中自發(fā)形成，并與蛋白質(zhì)反應(yīng)產(chǎn)生AGEs，這種反應(yīng)是不可逆的[2]。AGEs與其受體被認(rèn)為與一系列疾病有關(guān)，如糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化，也與慢性退行性疾病有關(guān)，如阿爾茲海默病、帕金森病、酒精性腦損傷等[16]。

2 Ⅱ型糖尿病與代謝相關(guān)酶的研究進(jìn)展

2.1 Ⅱ型糖尿病與腺苷酸活化蛋白激酶

腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）又稱為 5′AMP 活化蛋白激酶或5′腺苷單磷酸激活的蛋白激酶，是在細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)中起作用的酶。它屬于高度保守的真核蛋白家族，其直向同源物分別是酵母和植物中的SNF1和SnRK1。AMPK由3個(gè)亞基組成，它們一起形成從酵母到人類保守的功能性酶。AMPK在肝、腦和骨骼肌等許多組織中表達(dá)。AMPK活化后刺激肝脂肪酸氧化、生酮作用；刺激骨骼肌脂肪酸氧化和葡萄糖攝取、抑制膽固醇合成、脂肪生成和甘油三酯合成，并且抑制脂肪細(xì)胞脂肪生成以及調(diào)節(jié)胰腺β細(xì)胞分泌胰島素[17]。

AMPK是由α、β和γ亞基形成的異三聚體蛋白復(fù)合物[18]，3個(gè)亞基中的每一個(gè)都在AMPK的穩(wěn)定性和活性中發(fā)揮特定的作用。γ亞基包括4個(gè)特定的胱硫醚β合酶（CBS）結(jié)構(gòu)域，使AMPK可以靈敏地檢測(cè)AMP與ATP的比例變化。4個(gè)CBS結(jié)構(gòu)域?yàn)锳MP提供2個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，這2個(gè)位點(diǎn)通常成為Bateman結(jié)構(gòu)域。一個(gè)AMP與Bateman結(jié)構(gòu)域結(jié)合后會(huì)協(xié)同增加第2個(gè)AMP對(duì)另一個(gè)Bateman結(jié)構(gòu)域結(jié)合的親和力[19]。當(dāng)AMP結(jié)合2個(gè)Bateman結(jié)構(gòu)域后，γ亞基的構(gòu)象會(huì)發(fā)生變化，暴露α亞基上的催化結(jié)構(gòu)域。正是在這個(gè)催化結(jié)構(gòu)域中，當(dāng)上游的AMPK激酶（AMPKK）在蘇氨酸-172位點(diǎn)發(fā)生磷酸化作用時(shí)，AMPK便被激活[20]。α、β和γ亞基也存在不同的亞型：γ亞基可以包含γ1、γ2或γ3亞型，β亞基可以包含β1或β2亞型，α亞基可以包含α1或α2亞型。盡管在大多數(shù)細(xì)胞中表達(dá)的最常見(jiàn)亞型是α1、β1和γ1，但是已經(jīng)證明α2、β2、γ2和γ3亞型也在心肌和骨骼肌細(xì)胞中表達(dá)[19,21-22]。

當(dāng)AMPK磷酸化乙酰輔酶A羧化酶1（ACC1）或固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（SREBP1c）時(shí)，會(huì)抑制脂肪酸、膽固醇和甘油三酯的合成，使細(xì)胞主動(dòng)吸收脂肪酸并進(jìn)行β氧化[23]。

AMPK通過(guò)磷酸化Rab-GTPase激活蛋白（TBC1D1）來(lái)刺激骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取，這一過(guò)程最終導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4囊泡與質(zhì)膜的融合。AMPK通過(guò)激活6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶2/3的磷酸化和糖原磷酸化酶的磷酸化來(lái)刺激糖酵解，并通過(guò)抑制糖原合成酶的磷酸化來(lái)抑制糖原合成。在肝臟中，AMPK通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子包括肝細(xì)胞核因子4（HNF4）和cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄共激活因子2（CRTC2）抑制糖異生。

2.2 Ⅱ型糖尿病與蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B

蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶是從蛋白質(zhì)上的磷酸化酪氨酸殘基中除去磷酸基團(tuán)的一類酶。蛋白酪氨酸磷酸化是常見(jiàn)的翻譯后修飾，可以產(chǎn)生用于蛋白質(zhì)相互作用和細(xì)胞定位的新識(shí)別基序，影響蛋白質(zhì)穩(wěn)定性和調(diào)節(jié)酶活性。因此，保持適當(dāng)水平的蛋白酪氨酸磷酸化對(duì)于許多細(xì)胞功能是必需的。酪氨酸特異性蛋白磷酸酶使用半胱氨酰-磷酸酶中間體催化除去連接到酪氨酸殘基的磷酸基團(tuán)。這些酶是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（如MAP激酶途徑）和細(xì)胞周期控制中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)組分，并且在控制細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、轉(zhuǎn)化和突觸可塑性中發(fā)揮重要作用[24-27]。

蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）1B是胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)調(diào)節(jié)劑，位于肝、肌肉和脂肪組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜。對(duì)PTP1B細(xì)胞作用的研究已經(jīng)清楚地表明，該酶是胰島素信號(hào)通路中酪氨酸磷酸化級(jí)聯(lián)的一種關(guān)鍵的負(fù)調(diào)節(jié)劑[28]。胰島素受體（IR）也屬于酪氨酸激酶受體。與胰島素結(jié)合后胰島素受體的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致細(xì)胞中幾個(gè)酪氨酸殘基的磷酸化，并因此激活其下游的信號(hào)通路，導(dǎo)致糖攝取達(dá)到峰值。由于PTP1B在胰島素靶組織中普遍存在，以及近些年研究數(shù)據(jù)表明PTP1B在胰島素抵抗中的作用，PTP1B被認(rèn)為是治療Ⅱ型糖尿病有前景的治療靶點(diǎn)[28-29]。

鋅離子因?yàn)榫哂写龠M(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、糖原和脂質(zhì)合成、抑制糖異生作用和脂類分解的作用而被稱為胰島素類似物[30]。已有大量證據(jù)表明鋅離子確實(shí)是PTPs的真正內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑，一些PTPs如受體酪氨酸蛋白磷酸酶β（receptor tyrosine-protein phosphatase β，RPTPβ）可以被游離的鋅離子抑制[31]，而另一些則需要增加細(xì)胞溶質(zhì)鋅離子濃度，因?yàn)橐种瞥?shù)高于細(xì)胞質(zhì)游離鋅離子濃度。長(zhǎng)時(shí)間高血糖癥、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）或胰島素刺激會(huì)增加細(xì)胞內(nèi)游離鋅離子濃度[32-34]。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)附近鋅離子濃度足夠高時(shí)會(huì)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的PTP1B，從而增強(qiáng)胰島素信號(hào)通路[35]。

2.3 Ⅱ型糖尿病與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）是主要在脂肪組織和橫紋肌（骨骼和心臟）中發(fā)現(xiàn)的受胰島素調(diào)節(jié)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。最近的研究證明GLUT4基因存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)如海馬中，海馬中GLUT4的損傷會(huì)導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的代謝活性和可塑性降低，這導(dǎo)致抑郁樣行為和認(rèn)知功能障礙[36-38]。

肌肉細(xì)胞攝取葡萄糖是降低血糖水平的關(guān)鍵[39]。除了作為葡萄糖攝取和消耗的主要組織，肌肉也是治療Ⅱ型糖尿病的重要靶組織[40]。在低胰島素的情況下，大多數(shù)GLUT4被螯合在肌肉和脂肪細(xì)胞的胞內(nèi)囊泡中。胰島素通過(guò)誘導(dǎo)GLUT4從這些囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)至質(zhì)膜，導(dǎo)致葡萄糖的攝取量快速增加。由于囊泡與質(zhì)膜融合，GLUT4轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被插入質(zhì)膜用于轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，從而增加葡萄糖的吸收量[41]。AMPK在需要消耗ATP的代謝過(guò)程中起主要作用，AMPK被激活后GLUT4才能發(fā)生轉(zhuǎn)位。在局部缺血的情況下，組織缺氧、心臟休克和氧化應(yīng)激，AMPK通過(guò)調(diào)節(jié)GLUT4的表達(dá)來(lái)調(diào)控糖攝取過(guò)程，進(jìn)而調(diào)控ATP的產(chǎn)生[39]。GLUT4表達(dá)量的上調(diào)與增加肌肉細(xì)胞對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和利用有關(guān)，并因此降低血糖水平。

在細(xì)胞表面，GLUT4促進(jìn)葡萄糖沿其濃度梯度向細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散。葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞后，被肝細(xì)胞中的葡萄糖激酶和其他組織細(xì)胞中的己糖激酶快速磷酸化，形成葡萄糖-6-磷酸，然后其行糖酵解或聚合成糖原。葡萄糖-6-磷酸不能擴(kuò)散到細(xì)胞外，這也有助于保持葡萄糖被動(dòng)地進(jìn)入細(xì)胞的濃度梯度[42]。

3 Ⅱ型糖尿病相關(guān)的血糖調(diào)節(jié)信號(hào)通路

3.1 Ⅱ型糖尿病與胰島素信號(hào)通路

食物被消化后葡萄糖進(jìn)入血液，之后葡萄糖進(jìn)入胰腺中的胰島β細(xì)胞內(nèi)。葡萄糖通過(guò)GLUT2囊泡被動(dòng)地向胰島β細(xì)胞中擴(kuò)散。在胰島β細(xì)胞內(nèi)發(fā)生以下過(guò)程：葡萄糖通過(guò)葡萄糖激酶轉(zhuǎn)化為葡萄糖-6-磷酸（G6P），隨后G6P被氧化形成ATP。該過(guò)程抑制細(xì)胞的ATP敏感性鉀離子通道，導(dǎo)致鉀離子通道關(guān)閉，細(xì)胞膜去極化而拉伸，膜上的電壓門控鈣通道開(kāi)放，Ca2+流入。隨著Ca2+的流入，胰島素囊泡與細(xì)胞膜融合，使胰島素分泌到胰島β細(xì)胞外，從而進(jìn)入血液。

胰島素以其二聚體形式與胰島素受體結(jié)合，并激活受體的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。之后受體磷酸化并募集胰島素受體底物或IRS-1，其又通過(guò)酶的SH2結(jié)構(gòu)域與IRS的pTyr的結(jié)合來(lái)結(jié)合PI-3激酶。PI-3激酶將膜脂質(zhì)PIP2轉(zhuǎn)化為PIP3，PIP3被蛋白激酶B（PKB）或AKT的PH結(jié)構(gòu)域特異性識(shí)別，與PKB一起定位的PDK1可以磷酸化和激活PKB。一旦磷酸化，PKB處于其活性形式并磷酸化TBC1D4，其抑制GAP結(jié)構(gòu)域或與TBC1D4相關(guān)的GTPase激活結(jié)構(gòu)域，允許Rab蛋白從其GDP改變?yōu)镚TP結(jié)合狀態(tài)。GTPase激活結(jié)構(gòu)域的抑制使級(jí)聯(lián)中的蛋白質(zhì)以其活性形式留下蛋白質(zhì)，并刺激GLUT4在質(zhì)膜上表達(dá)。RAC1也是被胰島素活化的GTP酶。RAC1刺激皮質(zhì)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的重組[43]，這允許GLUT4囊泡插入質(zhì)膜。RAC1敲除小鼠肌肉中的葡萄糖攝取量減少[44,45]。

3.2 Ⅱ型糖尿病與胰高血糖素信號(hào)通路

胰高血糖素是由胰島α細(xì)胞產(chǎn)生的肽激素，其作用是升高血液中葡萄糖的濃度，與胰島素的作用相反。在體內(nèi)，胰高血糖素有肝、腎、腸平滑肌、腦、脂肪組織、心臟、胰島β細(xì)胞和胎盤等靶器官。當(dāng)血液中葡萄糖的濃度下降到一定程度時(shí)，胰島α細(xì)胞就會(huì)分泌胰高血糖素。胰高血糖素使肝臟將儲(chǔ)存的糖原轉(zhuǎn)化為葡萄糖，并且還會(huì)促進(jìn)非糖類物質(zhì)向葡萄糖轉(zhuǎn)化并釋放到血液中。

葡萄糖以糖原的形式儲(chǔ)存在肝臟中，糖原是由葡萄糖分子組成的葡聚糖。肝細(xì)胞表面有胰高血糖素受體。當(dāng)胰高血糖素與胰高血糖素受體結(jié)合時(shí)，肝細(xì)胞將糖原轉(zhuǎn)化為單個(gè)葡萄糖分子，并在糖原分解的過(guò)程中將其釋放到血液中。當(dāng)肝臟中儲(chǔ)存的糖原耗盡時(shí)，胰高血糖素會(huì)促進(jìn)肝和腎通過(guò)糖原異生作用合成額外的葡萄糖。胰高血糖素也可抑制肝臟中的糖酵解過(guò)程，使糖酵解的中間產(chǎn)物進(jìn)入糖原異生反應(yīng)中。

胰高血糖素受體是一種有著7次跨膜結(jié)構(gòu)的G蛋白偶聯(lián)受體，可與胰高血糖素特異性結(jié)合。胰高血糖素受體中的G蛋白是具有α、β和γ亞基的異源三聚體蛋白。當(dāng)G蛋白受體與配體相互作用時(shí)，其構(gòu)象發(fā)生變化，使GTP分子替換原來(lái)與α亞基結(jié)合的GDP分子，這種代替導(dǎo)致α亞基從異源三聚體中游離出來(lái)。α亞基可以特異性地激活腺苷酸環(huán)化酶。

當(dāng)胰高血糖素受體被激活后會(huì)激活腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶C（phospholipase C，PLC），腺苷酸環(huán)化酶被激活后產(chǎn)生環(huán)腺苷一磷酸（cAMP），產(chǎn)生的cAMP和IP3分別激活蛋白激酶A（proteinkinase A，PKA）和IP3R[46]。PKA會(huì)激活其下游的CREB和PFKFB1。磷酸化的PFKFB1會(huì)激活I(lǐng)P3R。CREB是一種細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子[47]，它結(jié)合到稱為cAMP反應(yīng)元件（CRE）的某些DNA序列，從而增加或減少下游基因的轉(zhuǎn)錄。受CREB調(diào)節(jié)的基因包括c-fos、BDNF、酪氨酸羥化酶、許多神經(jīng)肽（如生長(zhǎng)激素抑制素、腦啡肽、VGF、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素）和參與哺乳動(dòng)物晝夜節(jié)律鐘的基因（如PER1、PER2）[48]。CRTC2是CREB的轉(zhuǎn)錄輔激活劑，在肝細(xì)胞中，p-CREB與CRTC2共同調(diào)節(jié)G6PC和PEPCK的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而調(diào)節(jié)糖原異生作用[49-50]。肌醇三磷酸受體（IP3R）是一種膜糖蛋白復(fù)合物，存在與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。IP3R被激活后會(huì)釋放出 Ca2+激活 CRTC2[46]。

糖原異生是以丙酸、乳酸、甘油、丙酮酸或氨基酸等非糖類物質(zhì)合成葡萄糖的作用，是糖酵解作用間接迂回的逆反應(yīng)。肝臟中通過(guò)調(diào)控果糖-2，6-二磷酸酶的磷酸化狀態(tài)來(lái)協(xié)調(diào)控制糖酵解和糖原異生，果糖-2，6-二磷酸酶是催化糖酵解反應(yīng)的酶[51]。糖原異生與糖酵解有著非常密切的相互協(xié)調(diào)關(guān)系，如果一方活躍，那么另一方必然受到抑制，因?yàn)槊織l途徑中的酶濃度都是受到調(diào)控的，所以2條途徑中不同酶的活性和濃度是制約或協(xié)調(diào)2條途徑的關(guān)鍵，而且2條途徑可同時(shí)進(jìn)行。

4 結(jié)語(yǔ)

在健康人中，胰腺、肝臟、腸、腎和大腦構(gòu)成一個(gè)激素網(wǎng)絡(luò)，共同調(diào)控葡萄糖代謝。但在Ⅱ型糖尿病患者中，空腹血糖會(huì)異常地升高，這主要是由于胰島素抵抗引起的。雖然二甲雙胍可以增強(qiáng)患者的胰島素敏感性[52]，并且應(yīng)用于糖尿病的治療已有百余年，其在降血糖、降血脂和糖尿病并發(fā)癥的治療上顯著療效，但二甲雙胍在細(xì)胞內(nèi)的作用靶點(diǎn)仍舊不是很清楚，且有較多的副作用。通過(guò)研究Ⅱ型糖尿病代謝相關(guān)信號(hào)通路，開(kāi)發(fā)調(diào)節(jié)血糖代謝相關(guān)信號(hào)通路抑制劑或激活劑，對(duì)臨床研究具有重要意義。近年發(fā)現(xiàn)，小檗堿也具有增強(qiáng)胰島素敏感性的作用，并且在降血糖和降血脂方面也有顯著療效，口服小檗堿一般無(wú)不良反應(yīng)，而且以往研究表明小檗堿也會(huì)通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)AMPK來(lái)增加糖消耗[53]。雖然小檗堿沒(méi)有作為降糖藥物上市，但有望成為取代二甲雙胍的糖尿病治療藥物，研究小檗堿的降糖機(jī)制就顯得尤為重要。總之，探究和學(xué)習(xí)治療糖尿病藥物的分子機(jī)制，對(duì)于治療糖尿病，預(yù)防或延緩其并發(fā)癥都具有十分重要的意義。