喉癌術(shù)后放化療期間輔助應(yīng)用華蟾素效果觀察

陳艷紅，赫　莉

(河北省邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲 056001)

喉鱗癌是頭頸部常見的惡性腫瘤之一，其病因至今尚不清楚，可能與吸煙、癌前期病變、癌基因的激活和抗癌基因的失活等多種因素綜合作用有關(guān)。目前對于早期患者喉癌多先行手術(shù)切除，術(shù)后輔助放療、化療及其他抗腫瘤的生物治療，晚期患者或者因存在手術(shù)禁忌證而失去手術(shù)機(jī)會者則只能以放療、化療、抗腫瘤生物治療等綜合手段為主。但放化療在殺死腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤生長繁殖的同時，也帶來了惡心、嘔吐、免疫力下降、骨髓抑制、肝腎損害等不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響喉癌患者的術(shù)后恢復(fù)，這是目前臨床治療中的一大難題。中醫(yī)藥是目前臨床中普遍采用的輔助治療腫瘤方法，其中華蟾素膠囊應(yīng)用較為廣泛。華蟾素膠囊是將干蟾皮中有效的脂溶性成分萃取提煉加工而成，具有消腫利水、活血潰堅化瘀、清熱解毒等作用，可抑制腫瘤生長，提高機(jī)體免疫力[1]。本研究觀察了喉癌術(shù)后放化療同時輔用華蟾素膠囊對患者生存質(zhì)量、疼痛情況及放化療相關(guān)毒性的影響，旨在探討該藥用于喉癌患者的治療意義。

1　臨床資料

1.1一般資料選取2010年12月—2016年12月在本院耳鼻喉科行術(shù)后常規(guī)放化療的喉癌患者65例，均由我院的病理醫(yī)師確診為喉部鱗狀細(xì)胞癌，擬行部分/全喉切除+頸淋巴清掃術(shù)，術(shù)后TNM分期為T3/T4、N2/N3、M0；術(shù)后4周開始接受正規(guī)放療，同時給予化療至少2個周期；術(shù)前3個月內(nèi)未行其他放、化療及抗腫瘤的生物學(xué)治療；治療前卡氏評分≥70 分。 排除標(biāo)準(zhǔn)：正在使用其他同類藥物治療者； TNM分期為T1/T2、N1、M1者；治療前卡氏評分<70分者；術(shù)前3個月內(nèi)進(jìn)行過其他放、化療及抗腫瘤生物學(xué)治療者；精神病或并發(fā)抑郁癥者。將患者隨機(jī)分為2組：治療組35例，男32例，女3例；年齡43～76歲，平均62歲；高分化鱗癌9例，中分化鱗癌14例，低分化鱗癌12例；聲門上型癌20例，聲門型癌11例，聲門下型癌4例。對照組30例，男29例，女1例；年齡43～75歲，平均61歲；高分化鱗癌6例，中分化鱗癌12例，低分化鱗癌12例；聲門上型癌16例，聲門型癌12例，聲門下型癌2例。2組一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對照組術(shù)后28 d左右開始給予正規(guī)放療：根治性手術(shù)原發(fā)灶及手術(shù)區(qū)域DT 60 Gy，30次/6周，高危區(qū)域66 Gy，切緣不凈DT 70 Gy。放療期間同步化療，給予TC方案：順鉑75～100 mg/m2靜滴，第1天或分3 d；多西他賽60～75 mg/m2靜滴，第1天。治療組同時給予華蟾素膠囊3 粒/次口服，每天早、中、晚三餐后服用。2組均以21 d為1個治療周期，連續(xù)治療2個周期。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1生活質(zhì)量按照功能狀況的卡氏評分(Karnofsky)標(biāo)準(zhǔn)評定：正常無癥狀和體征記100分；癥狀或體征輕微，能夠正?；顒佑?0分；雖有癥狀或體征，但能夠勉強(qiáng)正?；顒佑?0分；生活能自理，但不能維持正常生活和工作記70分；雖有時需要幫助，但生活大部分能夠自理記60分；常需要人照料記50分；需要別人的特殊照顧和幫助，生活無法自理記40分；生活嚴(yán)重不能自理記30分；需要住院并給予支持治療的病重狀態(tài)記20分；危重，臨近死亡記10分；死亡記0分。卡氏評分增加不小于10分的情況為改善，分?jǐn)?shù)減少不小于10分的情況為下降，分?jǐn)?shù)介于兩者之間的情況為穩(wěn)定。

1.3.2疼痛分級按照世界衛(wèi)生組織(WHO)疼痛程度分級劃分為4個等級[2]進(jìn)行評定。0級：無疼痛感；Ⅰ級(輕度疼痛)：可以忍受的疼痛感，疼痛在平躺時消失，睡眠及正常生活不受影響；Ⅱ級(中度疼痛)：無法忍受的疼痛感，疼痛在平躺時仍然存在，影響正常睡眠，需使用鎮(zhèn)痛藥物方能緩解；Ⅲ級(重度疼痛)：不能忍受的劇烈疼痛，疼痛導(dǎo)致被動體位，可以伴有自主神經(jīng)功能紊亂，嚴(yán)重影響睡眠及正常生活，迫切使用鎮(zhèn)痛藥物治療。

1.3.3體質(zhì)量變化治療后體質(zhì)量不下降或下降≤7%視為體質(zhì)量下降不明顯，一般提示預(yù)后好；治療后體質(zhì)量下降>7%視為體質(zhì)量下降明顯，提示預(yù)后較差。

1.3.4血液毒性反應(yīng)參照 1979 年世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)對血液學(xué)毒性進(jìn)行分度(0～Ⅳ度)[3]。實驗分析根據(jù)血常規(guī)化驗中的白細(xì)胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)及血小板(Plt)參數(shù)檢測結(jié)果評價放、化療的骨髓抑制情況，根據(jù)生化全項中谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿素等指標(biāo)評價肝、腎功能損害情況，癥狀方面主要評估口腔黏膜損傷程度及惡心嘔吐等不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計數(shù)資料比較采用2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.12組治療后卡氏評分變化情況比較治療后治療組卡氏評分增加及穩(wěn)定者占74%(26/35)，對照組占43%(13/30)，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組治療后卡氏評分情況比較　例

2.22組治療后疼痛分級情況比較治療組疼痛指數(shù)0～Ⅰ級者占91%(32/35)，對照組為73%(22/30)，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組治療后疼痛分級情況比較　例

2.32組治療后體質(zhì)量下降情況比較治療組治療后體質(zhì)量下降不明顯25例，明顯10例；對照組治療后體質(zhì)量下降不明顯22例，明顯8例。2組體質(zhì)量下降情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.42組治療后血液學(xué)毒性及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較治療組口腔黏膜損害發(fā)生明顯輕于對照組(P<0.05)，2組WBC減少、HGB減低、Plt減少、肝腎功能損害及惡心嘔吐發(fā)生情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

表3　2組治療后血液學(xué)毒性及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較　例

3　討　　論

華蟾素作為藥物治療疾病，早在秦漢時期所著的《神農(nóng)本草經(jīng)》中就有詳細(xì)記載，對于華蟾素的藥性理論當(dāng)時已有初步認(rèn)識?，F(xiàn)代科技利用中華大蟾蜍和黑框蟾蜍這兩類蟾蜍科動物的全皮，經(jīng)過一系列特殊方法提取加工，其中的蟾毒靈、脂蟾毒配基、華蟾酥毒基等是其起效的主要活性部分。現(xiàn)已證實華蟾素可以在抑制腫瘤細(xì)胞的生長、誘導(dǎo)其凋亡等多個方面發(fā)揮抗腫瘤作用，同時它還具有增強(qiáng)機(jī)體免疫力、消腫止痛等作用，具有不良反應(yīng)小等優(yōu)點。

在抗腫瘤方面，華蟾素起效的可能分子生物學(xué)機(jī)制是：①阻止腫瘤細(xì)胞增殖。腫瘤細(xì)胞的增殖離不開DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和合成過程，所以抑制了DNA的合成就阻斷了腫瘤細(xì)胞增殖的基礎(chǔ)過程。通過對肝癌Bel-7402以及肝癌HepG-2細(xì)胞的實驗證實，華蟾素可使Bel-7402的細(xì)胞周期停滯于G2/M期，從而抑制肝癌細(xì)胞的增殖，并且這種抑制效果在實驗中呈現(xiàn)出明顯的劑量-作用時間的依賴性。而在肝癌HepG-2中，華蟾素抑制細(xì)胞增殖的作用則是通過下調(diào)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶A、TopoⅠ、TopoⅡ的活性實現(xiàn)的，使HepG-2細(xì)胞周期阻滯于S期[4-5]。②誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、分化失衡造成了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、擴(kuò)散，所以誘導(dǎo)細(xì)胞向凋亡方向發(fā)展在腫瘤的治療中非常重要。研究發(fā)現(xiàn)，華蟾素誘導(dǎo)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞凋亡的同時，可增加Bax蛋白的表達(dá)[6]；誘導(dǎo)膀胱癌BIU87細(xì)胞株凋亡時，華蟾素使其細(xì)胞周期阻滯在G2/M期[7]。③抑制腫瘤血管生成。腫瘤血管是滋養(yǎng)腫瘤生成的關(guān)鍵，腫瘤細(xì)胞可以向胞外釋放血管生成因子，激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，內(nèi)皮細(xì)胞又通過旁分泌作用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，這種內(nèi)皮與腫瘤之間的相互作用促進(jìn)了腫瘤血管生成。通過肺癌Lewis荷瘤小鼠的實驗發(fā)現(xiàn)，華蟾素抑制腫瘤血管生成是通過對VEGF/VEGFR-2信號傳導(dǎo)通路的調(diào)控實現(xiàn)的[8]。④抑制腫瘤形成過程中相關(guān)的酶。通過對人子宮內(nèi)膜癌HHUA細(xì)胞的實驗證實，華蟾素可下調(diào)癌細(xì)胞中的基質(zhì)金屬蛋白酶-2，從而阻止腫瘤細(xì)胞外侵、轉(zhuǎn)移的發(fā)生[9]。除了基質(zhì)金屬蛋白酶，華蟾素還能影響腫瘤細(xì)胞中參與代謝的相關(guān)酶的活性，如葡萄糖-6-磷酸酶、Mg2+-ATP酶[10]。

在止痛方面，華蟾素可能作用機(jī)制是：①華蟾素通過與阿片受體結(jié)合，引起膜電位超極化，使神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，從而阻斷神經(jīng)沖動的傳遞而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，沒有戒斷綜合征、呼吸抑制等不良反應(yīng)；②華蟾素通過調(diào)節(jié)組織免疫細(xì)胞抗炎作用來達(dá)到緩解腫瘤癌性疼痛的目的；③華蟾素通過抗腫瘤作用使腫瘤體積減小，減輕腫瘤對周圍組織壓迫，減少腫瘤對外周感覺神經(jīng)的直接壓迫和侵蝕作用，進(jìn)而間接達(dá)到止痛效果；④華蟾素中含有的吲哚類生物堿，通過和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接作用來提高痛閾[11]。

在機(jī)體免疫方面，華蟾素可通過提升患者的體液免疫及細(xì)胞免疫能力，增強(qiáng)患者的機(jī)體免疫功能，免疫力強(qiáng)了，自然并發(fā)癥出現(xiàn)的概率就低了，這種免疫調(diào)節(jié)作用在一定程度上抑制了惡性腫瘤的發(fā)展[12]。另外華蟾素能夠促進(jìn)體內(nèi)白細(xì)胞以及紅細(xì)胞數(shù)量增長，從而緩解放療、化療帶來的骨髓抑制現(xiàn)象，降低白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)，同時可以改善骨髓造血功能下降而引起的貧血問題，推測這一促進(jìn)作用可能是通過刺激粒細(xì)胞集落、脾集落和骨髓紅系細(xì)胞集落來實現(xiàn)的[13]。

本研究結(jié)果顯示，治療組卡氏評分明顯高于對照組，疼痛指數(shù)明顯低于對照組，口腔損害情況輕于對照組，2組體質(zhì)量下降、骨髓抑制、肝腎損害情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示喉癌術(shù)后放化療期間配合口服華蟾素膠囊，有助于提高患者的體力，改善術(shù)后生活質(zhì)量，減輕疼痛和放化療帶來的口腔黏膜損害。推測口腔黏膜損害減輕可能與華蟾素提高機(jī)體免疫功能相關(guān)；2組白細(xì)胞下降情況比較無顯著性差異，提示華蟾素對提升喉癌術(shù)后放化療期間的白細(xì)胞水平作用較弱，或與研究樣本量小所致差異不顯著有關(guān)。

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