王愛紅 趙菊梅 杜 娟 房德芳 房新建 王明全

(延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院及延安市腫瘤防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，延安 716000)

卵巢癌是婦科常見惡性腫瘤，死亡率高，且早期不易發(fā)覺，75%的卵巢癌確診時(shí)已屬晚期，無法實(shí)施根治性手術(shù)，即使初治有效，但復(fù)發(fā)率較高，其死亡率居于婦科惡性腫瘤之首。因此，對(duì)于晚期卵巢癌采用術(shù)前新輔助化療及細(xì)胞減滅術(shù)(Cytoreductive surgery，CRS)來減小腫瘤體積，減輕臨床癥狀，改善預(yù)后[1]。然而晚期卵巢癌患者多已存在腹腔轉(zhuǎn)移及積液，而細(xì)胞減滅術(shù)并不能完全去除腹腔轉(zhuǎn)移病灶，大大降低了手術(shù)效果。隨著腫瘤生物學(xué)行為研究的深入和治療技術(shù)進(jìn)步，以細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療(Intraperitoneal perfusion chemotherapy，IPHC)的治療策略逐漸在臨床上推廣應(yīng)用[2]。其中IPHC是將熱療與化療結(jié)合的治療方法，被應(yīng)用于腹、盆腔腫瘤來源的腹膜癌，取得了較好的療效。但臨床上關(guān)于CRS、IPHC聯(lián)合腹部局部射頻熱療治療晚期卵巢癌的臨床報(bào)道較少。我院自2015年6月將CRS、IPHC聯(lián)合腹部局部射頻熱療應(yīng)用于老年晚期卵巢癌患者的治療中，療效較好。本研究通過觀察其對(duì)老年晚期卵巢癌患者CA125、HE4和YKL及免疫功能指標(biāo)的影響，旨在評(píng)價(jià)其療效機(jī)制及安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2015年6月～2016年8月于連云港市第二人民醫(yī)院腫瘤科住院治療的晚期卵巢癌患者72例作為研究對(duì)象。所有患者均符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在60～74歲的年輕老年人(據(jù)聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織提出新的年齡分段)；②經(jīng)病理組織學(xué)確診，TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期，無法行根治性手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)；③腹腔內(nèi)無黏連；④預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月，KPS評(píng)分≥70分；⑤患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心肺功能不全、腎功能不全者；②近1個(gè)月接受任何抗腫瘤藥物治療患者；③合并精神類疾病不能合作者；④有遠(yuǎn)處器官(肺、肝臟、腦、骨)轉(zhuǎn)移者；⑤合并常規(guī)手術(shù)禁忌癥者。72例患者的平均年齡(67.5±8.2)歲；TNM分期：Ⅲ期47例，Ⅳ期25例；病理分型：漿液性囊腺癌34例，黏液性囊腺癌19例，混合性上皮癌15例，透明細(xì)胞癌4例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將72例患者隨機(jī)分為對(duì)照治療組和聯(lián)合治療組，每組36例。兩組在年齡、TNM分期、病理分型等一般資料方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(見表1)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)同意。

1.2方法 所有患者入組前均行新輔助化療2～3個(gè)周期。具體方案采用紫杉醇150 mg/m2+順鉑70 mg/m2(TP)化療。28 d為一個(gè)周期。

在排除手術(shù)禁忌癥后，對(duì)照治療組患者給予CRS聯(lián)合IPHC治療，其中CRS按照肝圓韌帶、大網(wǎng)膜、小網(wǎng)膜、右上腹、左上腹、膈面腹膜、側(cè)壁腹膜、右骼窩、左骼窩、盆底腹膜和小腸系膜的順序行最大程度的CRS，對(duì)壁層腹膜行區(qū)域性整片剝脫術(shù)，對(duì)病變腸道行腸管切除術(shù)。對(duì)于與重要器官黏連的腫瘤可以用球形電刀氣化、碳化腫瘤組織。閉合式IPHC：將灌注導(dǎo)管置入腹腔，入口管位于膈肌下方，出口管位于盆腔。首先以43℃生理鹽水沖洗腹腔，恒溫后加入化療藥物，以順鉑80 mg+地塞米松10 mg+生理鹽水1 800 ml經(jīng)腹腔灌注化療儀加熱至43～45℃后快速滴入腹腔，灌注時(shí)間為60 min。隨后用2～3 L 平衡鹽溶液清洗腹腔。隔日第2次熱灌注化療后拔除灌注治療相關(guān)組件。術(shù)后第28天在常規(guī)腹腔穿刺下行第2次腹腔熱灌注化療，用藥及方法同前。

IndexContrasttreatmentgroup(n=36)Combinedtreatmentgroup(n=36)t/χ2PAge67.2±9.167.8±9.70.271>0.05TNMstaging0.551>0.05PhaseⅢ2225PhaseⅣ1411Pathologicclassification0.333>0.05Serouscystadenocarcinoma1618Mucinouscystadenocarcinoma118Mixedepithelialcancer69Transparentcellcarcinoma31SurgicalconditionsOperationtime(min)159.2±23.5165.3±21.61.147>0.05Intraoperativebloodloss(ml)539.2±121.8521.7±112.50.633>0.05Ascites(ml)638.2±137.6687.9±121.31.626>0.05

聯(lián)合治療組在行對(duì)照治療組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合腹部局部射頻熱療：采用SR-1000射頻熱療機(jī)進(jìn)行。治療前測(cè)量患者體厚，根據(jù)患者體厚，選擇合適厚度的極板、水袋。熱療機(jī)功率600～800 w，肛門放置測(cè)溫線并記錄，溫度設(shè)定為43℃，時(shí)間60～90 min。以冰袋保護(hù)患者手術(shù)瘢痕、臍部及皮下脂肪，防止?fàn)C傷。隔日第2次熱灌注化療后行第2次熱療。第2個(gè)療程方法同前。

兩組術(shù)后繼續(xù)給予TP方案化療：紫杉醇150 mg/m2+順鉑70 mg/m2，28 d為一個(gè)周期，具體化療、腹腔熱灌注化療及熱療療程根據(jù)患者病情而定。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1手術(shù)情況 觀察比較兩組的術(shù)中出血量、術(shù)中腹水量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后感染率。

1.3.2臨床療效 所有患者2個(gè)療程后復(fù)查腹部、盆腔CT或MRI、血清CA125水平，評(píng)價(jià)療效。腹水控制：參照WHO惡性腫瘤不可測(cè)量病變療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[3]：腹水完全吸收或明顯減少(>50%以上)持續(xù)4周以上為有效，腹水減少不明顯(腹腔積液減少不足50%，增加不到25%并至少維持4周以上)或腹水增多(腹腔積液增加超過25%以上)為無效。療效評(píng)定：①完全緩解(CR)：復(fù)查時(shí)各項(xiàng)生化指標(biāo)結(jié)果均顯示正常，腫瘤完全消失且未見新發(fā)病灶；②部分緩解(PR)：腫瘤體積明顯縮小>50%且未見新發(fā)病灶；③穩(wěn)定(SD)：腫瘤體積增大≤25%，且未出現(xiàn)新發(fā)病灶；④進(jìn)展(PD)：腫瘤體積增大>25%或可見新發(fā)病灶出現(xiàn)。以CR和PR之和除以總例數(shù)為臨床總有效率，比較兩組患者治療后臨床總有效率。

1.3.3血清CA125、HE4、YKL水平 所有患者術(shù)前及2個(gè)療程后采集空腹肘靜脈血5 ml，分離血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)HE4、YKL水平，電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)CA125水平。

1.3.4免疫功能指標(biāo) 術(shù)前及2個(gè)療程后采集外周靜脈血測(cè)定T細(xì)胞亞群水平，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1兩組患者一般資料及手術(shù)情況比較 兩組患者年齡、TNM分期、病理分型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者均手術(shù)順利，兩組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量和腹水量之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2臨床療效 對(duì)照治療組術(shù)后平均腹腔熱灌注化療(6.3±2.1)次，平均全身化療(6.8±2.3)次，聯(lián)合治療組平均腹腔熱灌注化療(7.2±2.3)次，平均全身化療(7.5±1.9)次，平均熱療(6.2±1.7)次。兩組的平均腹腔熱灌注化療次數(shù)及全身化療次數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

聯(lián)合治療組患者臨床總有效率為80.6%，顯著優(yōu)于對(duì)照治療組的55.6%，差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.175，P<0.01)。各病理類型療效比較，聯(lián)合治療組對(duì)漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、混合性上皮癌的總有效率均較高于對(duì)照治療組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其中聯(lián)合治療組中25例有腹水者有效20例(80.0%)，對(duì)照治療組21例有腹水者有效11例(52.4%)，聯(lián)合組的腹水控制有效率顯著高于對(duì)照治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.962，P<0.05)。見表2。

2.3兩組血清CA125、HE4、YKL水平 治療前，兩組的CA125、HE4、YKL水平之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組的CA125、HE4、YKL均較治療前顯著降低，且聯(lián)合治療組下降程度較對(duì)照治療組更加顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4兩組免疫功能指標(biāo)的比較 治療前，兩組的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較治療前提高，CD8+較治療前降低，且聯(lián)合治療組各指標(biāo)改善程度較對(duì)照治療組更加顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.5安全性 兩組的毒副反應(yīng)均主要為骨髓抑制、消化道反應(yīng)及肝腎功能損傷，未發(fā)生其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩組的不良反應(yīng)之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表2兩組臨床療效比較(n)

Tab.2Comparisonofclinicalefficacyoftwogroups

GroupsnCRPRSDPDEfficient(%)Contrasttreatmentgroup3661411520(55.6)Serouscystadenocarcinoma1635628(50.0)Mucinouscystadenocarcinoma1136119(81.8)Mixedepithelialcarcinoma602312(33.3)Clear-cellcarcinoma301111(33.3)Combinedtreatmentgroup3610195229(80.6)Serouscystadenocarcinoma184112114(83.3)Mucinouscystadenocarcinoma834107(87.5)Mixedepithelialcarcinoma934117(77.8)Clear-cellcarcinoma100100

GroupsnCA125(U/ml)HE4(pmol/L)YKL(μg/L)Contrasttreatmentgroup36Beforetreatment462.7±73.5472.9±38.6136.5±21.6Aftertreatment157.3±71.21)182.7±21.91)72.1±16.31)Combinedtreatmentgroup36Beforetreatment471.8±82.3469.5±31.7138.9±23.5Aftertreatment106.5±26.71)2)126.3±23.51)2)56.1±15.91)2)

Note：Compared with the before treatment,1)P<0.05;compared with the contrast treatment group,2)P<0.05.

Tab.4Comparisonofimmunologicfunctionoftwogroups

GroupnCD3+(%)CD4+(%)CD8+(%)CD4+/CD8+Contrasttreatmentgroup36Beforetreatment0.51±0.050.41±0.040.34±0.061.21±0.11Aftertreatment0.56±0.061)0.43±0.051)0.31±0.031)1.39±0.131)Combinedtreatmentgroup36Beforetreatment0.50±0.060.42±0.030.33±0.041.27±0.12Aftertreatment0.63±0.071)2)0.47±0.071)2)0.28±0.031)2)1.68±0.151)2)

Note：Compared with before treatment,1)P<0.05;compared with the contrast treatment group,2)P<0.05.

表5兩組毒副反應(yīng)比較(n)

Tab.5Comparisonoftoxicandsideeffectsoftwogroups

AdversereactionsContrasttreatmentgroup0Ⅰ-ⅡⅢ-ⅣCombinedtreatmentgroup0Ⅰ-ⅡⅢ-ⅣZPNauseaandvomiting21150191700.471>0.05Lossofappetite13185102060.723>0.05Leukopenia21123201330.211>0.05Thrombocytopenia2781251100.442>0.05Liverdamage333035101.022>0.05Renalimpairment360035101.000>0.05

3 討論

卵巢癌早期不易察覺，較多的患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬晚期，因此無法進(jìn)行根治性手術(shù)。近年來新輔助化療聯(lián)合細(xì)胞減滅術(shù)對(duì)晚期卵巢癌的療效較好[4]。但晚期卵巢癌因其易通過直接蔓延和腹腔種植導(dǎo)致腹腔及盆腔轉(zhuǎn)移，形成癌性腹水，并進(jìn)一步影響治療效果，且細(xì)胞減滅術(shù)本身無法取出腹腔內(nèi)的轉(zhuǎn)移病灶，并同時(shí)存在病灶擴(kuò)散的可能，因此增加了術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。且常規(guī)的全身化療方法到達(dá)腹腔的濃度較低，不足以殺滅腫瘤細(xì)胞。因此腹腔灌注化療成為治療晚期乳腺癌的重要途徑。根據(jù)癌細(xì)胞的不耐熱特點(diǎn)，腹腔熱灌注化療逐漸應(yīng)用于臨床，即使是局部熱療，亦能對(duì)腫瘤的原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶產(chǎn)生免疫刺激作用，并可進(jìn)一步通過降低腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的多重耐藥性，從而提高臨床療效。Tentes等[5]觀察了CRS聯(lián)合IPHC用于原發(fā)或復(fù)發(fā)性卵巢癌并彌漫性腹膜轉(zhuǎn)移的患者，平均生存期為(30±6)月，5年總生存率為54%。中位生存期為24個(gè)月，療效良好。任紅娟等[6]對(duì)婦科惡性腫瘤來源腹膜癌患者，采取CRS聯(lián)合HIPEC治療方法，能夠顯著延長患者生存率，且安全性較好。劉賢蓮[7]報(bào)道CRS聯(lián)合HIPEC治療后，卵巢癌患者的血清惡性生物學(xué)指標(biāo)較常規(guī)靜脈化療組顯著降低，田兆華等[8]觀察了CRS聯(lián)合HIPEC有助于抑制卵巢癌血管新生，提升細(xì)胞免疫功能，且顯著提高卵巢癌患者的遠(yuǎn)期生存率[9]。CRS+HIPEC可延長晚期卵巢癌Ⅲc期患者生存時(shí)間，并不顯著增加嚴(yán)重不良事件[10]。特別是對(duì)于老年卵巢癌患者，因其免疫力及耐藥等因素使卵巢癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高[11,12]。因此，將CRS聯(lián)合IPHC用于老年晚期卵巢癌有望提高臨床療效。

根據(jù)腹腔熱灌注化療的治療機(jī)制，本研究在CRS、IPHC基礎(chǔ)上進(jìn)一步聯(lián)合應(yīng)用腹部局部射頻熱療治療老年晚期卵巢癌患者，進(jìn)一步加強(qiáng)了局部熱效應(yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。結(jié)果顯示，兩組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量和腹水量之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CRS手術(shù)效果一致。在手術(shù)效果一致的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步比較兩組的臨床療效，顯示聯(lián)合治療組治療后其臨床總有效率為80.6%，顯著優(yōu)于未聯(lián)合熱療的對(duì)照治療組的55.6%(χ2=5.175，P<0.01)，且聯(lián)合治療組中腹水控制率達(dá)到80.0%，顯著高于對(duì)照治療組的52.4%(χ2=3.962，P<0.05)。說明熱療能進(jìn)一步提高CRS、IPHC的療效。其主要作用機(jī)制可能與以下因素有關(guān)[13]：持續(xù)循環(huán)的熱灌注可對(duì)腹腔內(nèi)的游離癌細(xì)胞起到機(jī)械性沖刷作用；熱效應(yīng)能在分子水平上使癌細(xì)胞膜蛋白變性，干擾蛋白質(zhì)、DNA、RNA的合成，也能在細(xì)胞水平上激活溶酶體，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，還能在組織水平上，抑制癌組織內(nèi)血管的生長，使腫瘤組織缺氧、酸中毒、營養(yǎng)障礙，從而變性壞死；熱效應(yīng)可增強(qiáng)化療藥的滲透性；熱療可使機(jī)體免疫功能增強(qiáng)，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)，從而增加抗腫瘤作用。即使是局部熱療，對(duì)腫瘤的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶也能產(chǎn)生免疫刺激作用。

人體免疫功能的降低與腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移及臨床預(yù)后密切相關(guān)。T細(xì)胞是人體中重要的免疫細(xì)胞，T細(xì)胞表面不同的細(xì)胞分化群(CD)可作為分類標(biāo)志。其中CD3分子主要表達(dá)于成熟T細(xì)胞表面，用于成熟T細(xì)胞的檢測(cè)。CD4+、CD8+是T細(xì)胞的重要組成部分，中晚期卵巢癌患者存在免疫抑制現(xiàn)象[14]，呈現(xiàn)CD4+水平降低，CD4+/CD8+比值降低。通過觀察CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平的變化，可對(duì)惡性腫瘤患者進(jìn)行療效評(píng)估[15]。本研究結(jié)果顯示，兩組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+治療后均較治療前提高，且聯(lián)合治療組各指標(biāo)改善程度較對(duì)照治療組更加顯著，說明經(jīng)治療兩組的免疫抑制均得到改善，而且聯(lián)合局部熱療對(duì)患者免疫功能的提高作用更顯著。

血清糖類抗原125(CA125)、人附睪蛋白4(HE4)、甲殼質(zhì)酶蛋白(YKL)均是卵巢癌診斷的特異性指標(biāo)，常用于卵巢癌的早期診斷、治療效果及預(yù)后判斷[16]。CA125在漿液性卵巢癌中具有高度表達(dá)性，隨著卵巢癌的進(jìn)展呈升高趨勢(shì)。HE4在正常卵巢組織中不表達(dá)，而在卵巢惡性腫瘤中高表達(dá)，且與卵巢癌患者的生存期有關(guān)[17]。YKL與腫瘤細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)移和細(xì)胞外組織重塑有關(guān)，高水平的YKL提示患者預(yù)后不良。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組的CA125、HE4、YKL均較治療前顯著降低，且聯(lián)合治療組下降程度較對(duì)照治療組更加顯著(P<0.05)，提示在CRS、IPHC基礎(chǔ)上聯(lián)合腹部局部射頻熱療顯著降低了患者CA125、HE4、YKL等腫瘤標(biāo)志物的水平，抑制了腫瘤細(xì)胞的生長，改善患者預(yù)后，且臨床安全性較好，未增加毒副反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上，CRS、IPHC細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合腹部局部射頻熱療能顯著改善卵巢癌的免疫抑制，降低CA125、HE4、YKL水平，提高老年晚期卵巢癌患者的近期臨床療效，但由于本研究僅為初步的療效研究，且樣本量較少，其抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)機(jī)制尚需進(jìn)一步探討。

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