周井鐸 王旭飛 田康愛

摘 ? 要：腦出血是臨床常見的急重癥，其發(fā)病率、致殘率及死亡率均很高。腦出血后應(yīng)激性高血糖發(fā)生率高，應(yīng)激性高血糖明顯增加腦出血患者的致死率及致殘率。因此，探討高血壓腦出血與應(yīng)激性高血糖的關(guān)系及應(yīng)對措施尤為重要。本文對高血壓腦出血后應(yīng)激性高血糖的發(fā)生機制、危害以及治療措施進行綜述。

關(guān)鍵詞：應(yīng)激性高血糖;腦出血;發(fā)生機制

中圖分類號：R743.34 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.05.003

文章編號：1006-1959（2018）05-0007-04

Relationship between Intracerebral Hemorrhage and Stress Hyperglycemia and its Management

ZHOU Jing-duo1，WANG Xu-fei2，TIAN Kang-ai1

（1.Tianjin Wuqing District Traditional Chinese Medicine Hospital，Tianjin 301700，China;

2.Dezhou 13 Bureau Hospital，Dezhou 253000，Shandong，China）

Abstract：Intracerebral hemorrhage（ICH）is a common acute disease with high morbidity，disability and mortality.The incidence of stress hyperglycemia is high after intracerebral hemorrhage.Stress hyperglycemia significantly increases the mortality and disability rate of patients with cerebral hemorrhage.Thus，it is particularly important to explore the relationship between hypertensive intracerebral hemorrhage and stress hyperglycemia and its countermeasures.This article reviews the mechanism，harm and treatment of stress hyperglycemia after hypertensive intracerebral hemorrhage.

Key words：Stress hyperglycemia;Intracerebral hemorrhage;Pathogenesis

腦出血（cerebral hemorrhage）是指非外傷情況下各種原因引起的腦動脈、靜脈和毛細(xì)血管自發(fā)破裂引起的腦內(nèi)出血，具有“高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率及高死亡率”的特點[1]。我國腦出血占全部腦卒中的21%～48%，2011年部分市縣因腦卒中致死者占全部疾病死亡人數(shù)的21.72%，僅次于腫瘤（23.62%），高于冠心病（19.37%）[2]。根據(jù)2015年中國腦出血診療指導(dǎo)規(guī)范，腦出血1個月死亡率高達(dá)35%～52%，6個月末仍有80%左右的存活患者遺留殘疾。此外，腦出血幸存者復(fù)發(fā)率為20%[3]。腦出血后應(yīng)激性高血糖發(fā)生率高達(dá)31.1%～60.1%[4]，血糖升高明顯提高患者的致死率及致殘率，增加患者住院時間及住院費用。根據(jù)2015年中國腦卒中血糖管理指導(dǎo)規(guī)范：高血糖可增加腦出血血腫周圍水腫和細(xì)胞死亡，并導(dǎo)致不良預(yù)后;觀察性臨床研究也表明，入院時高血糖是腦出血患者不良預(yù)后的獨立危險因素。下面就腦出血后應(yīng)激性高血糖相關(guān)的一些臨床問題闡述如下。

1應(yīng)激性高血糖的概述及評估

應(yīng)激性高血糖是指既往無糖尿病的患者，嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、大手術(shù)、心腦血管意外、感染性休克等應(yīng)激狀態(tài)導(dǎo)致的體內(nèi)血糖升高。通常認(rèn)為在應(yīng)激狀態(tài)下的患者，入院后測量血糖2次以上，任意1次空腹血糖≥6.9 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L，且糖化血紅蛋白水平正常，即可診斷為應(yīng)激性高血糖[5]。應(yīng)激性高血糖的水平通常隨著導(dǎo)致血糖升高的原發(fā)性急危重癥的加重或緩解而升高或逐漸恢復(fù)正常。

糖化血紅蛋白是人體血液中的血紅蛋白與糖的結(jié)合產(chǎn)物，一旦結(jié)合就難以解離。糖化血紅蛋白的形成是一種無需酶催化，緩慢、連續(xù)、不可逆的化學(xué)反應(yīng)，其生成速度與血糖濃度成正比。紅細(xì)胞的生命周期為120 d，在紅細(xì)胞生命周期內(nèi)，此反應(yīng)自始至終進行著。只有等紅細(xì)胞衰亡，這種結(jié)合才會終止。因此，糖化血紅蛋白水平反映的是患者近3個月內(nèi)的平均血糖水平，而且與采血時間、是否空腹、是否應(yīng)用胰島素以及飲食、運動等因素?zé)o關(guān)。他能穩(wěn)定可靠地反映以前數(shù)周內(nèi)的血糖水平控制情況，更適合作為糖尿病的監(jiān)控指標(biāo)[6]，臨床上檢測的糖化血紅蛋白值反映患者近2～3個月血糖平均水平。因此，糖化血紅蛋白可作為應(yīng)激性高血糖的診斷指標(biāo)之一。

入院后應(yīng)激性高血糖的評估，即刻查隨機血糖、糖化血紅蛋白、血生化、尿常規(guī)等，詢問患者是否存在糖尿病病史，了解患者的生命體征、神志瞳孔以及GCS評分，腦出血的部位、血腫量、中線移位情況以及是否存在腦疝等。

2腦出血后應(yīng)激性高血糖發(fā)生的機制

腦出血導(dǎo)致應(yīng)激性高血糖的機制主要為：①腦出血后，血腫可破入蛛網(wǎng)膜下腔及腦室系統(tǒng)，混合在腦脊液內(nèi)的血漿以及血細(xì)胞中血管活性物質(zhì)等刺激機體產(chǎn)生并釋放出細(xì)胞因子，對應(yīng)激性高血糖的產(chǎn)生具有十分重要的作用[7]。②急性腦出血后引起顱內(nèi)壓增高，影響下丘腦-垂體-腎上腺素軸的結(jié)構(gòu)及功能，引起交感神經(jīng)腎上腺皮質(zhì)激素、兒茶酚胺、胰高血糖素等激素分泌增加，三碘甲狀腺原氨酸濃度降低，這些激素變化會通過多種機制使血糖升高[8]。③腦出血后導(dǎo)致胰島素受體下調(diào)或受體結(jié)構(gòu)功能異常，細(xì)胞內(nèi)代謝障礙等，致使外周組織對胰島素的反應(yīng)性和敏感性降低，外周靶組織葡萄糖利用障礙，從而導(dǎo)致血糖升高[9]。④腦出血后甘露醇、降壓藥以及激素等藥物的應(yīng)用不僅加重高血糖，還抑制胰島素的分泌，降低胰島素的敏感性[10]。⑤應(yīng)激狀態(tài)下，肝臟對碳水化合物和蛋白質(zhì)的代謝加速，促使糖原和葡萄糖進入血液，將氨基酸轉(zhuǎn)化為葡萄糖，糖異生增加，使血糖增高[11]。⑥既往有心房顫動、高血壓病史，甘油三酯>1.7 mmol/L，65歲以上的腦梗死患者，發(fā)生應(yīng)激性高血糖的風(fēng)險也大大提高，此外應(yīng)激性高血糖與腦梗死的不同部位有一定關(guān)系，在大腦半球梗死、顳葉梗死時出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖的風(fēng)險增加[12]。這可能于患者高齡，既往身體狀況欠佳有關(guān)，腦出血患者應(yīng)激性高血糖與此是否有關(guān)以及相關(guān)的機制，尚需進一步研究。

3應(yīng)激性高血糖對腦出血患者的危害

急性腦出血患者的血糖增高與出血量和病情嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)，即血糖水平越高，致殘率越高，病死率越高[4]。應(yīng)激性高血糖對腦出血患者的危害表現(xiàn)在以下方面：①高血糖在腦缺血缺氧的情況下，無氧酵解增加，使腦組織內(nèi)乳酸生成增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸中毒，并通過干擾線粒體氧化磷酸化過程而使血腦屏障開放，加重腦水腫;同時，高血糖患者易并發(fā)多種感染，甚至引起敗血癥、膿毒血癥等嚴(yán)重情況[13]。②腦出血急性期血糖異常升高，使血液內(nèi)紅細(xì)胞聚集性增強，血小板對血管壁的黏附及血小板相互間的凝聚功能增強，凝血因子增加，增加了血液黏度，加重微循環(huán)障礙，擴大腦出血灶周缺血區(qū)，從而加重腦水腫[14]。③高血糖使細(xì)胞內(nèi)鈣離子聚集，發(fā)生鈣超載，影響線粒體膜電位及細(xì)胞的正常代謝，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡，加重腦出血患者神經(jīng)功能損害[15]。④高血糖誘導(dǎo)自由基、一氧化氮和炎癥因子等，使其產(chǎn)生增多，導(dǎo)致炎性反應(yīng)發(fā)生，加重內(nèi)皮因子損害，破壞血腦屏障，使腦血流量減少，使腦損傷進一步加重，嚴(yán)重影響腦出血患者預(yù)后[16]。⑤持續(xù)的高血糖使細(xì)胞外液處于高滲狀態(tài)，導(dǎo)致滲透性利尿，并出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)脫水，其中，神經(jīng)元脫水、腦組織血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞、神經(jīng)髓鞘的斷裂及大腦黑質(zhì)的損傷會增加死亡的風(fēng)險[17]。⑥應(yīng)激性高血糖會導(dǎo)致代謝、內(nèi)分泌紊亂、影響組織灌注，嚴(yán)重時引發(fā)器官功能衰竭甚至死亡[18]。高血糖可加重腦組織損傷，加重腦水腫，從而導(dǎo)致死亡率增高，康復(fù)過程延遲[19]。

4應(yīng)激性高血糖的治療措施

根據(jù)2015年中國腦卒中血糖管理指導(dǎo)規(guī)范，當(dāng)血糖持續(xù)>10 mmol/L時，應(yīng)給予持續(xù)靜脈泵入胰島素治療，推薦空腹或餐前血糖為7.8～10 mmol/L，越接近低值可能獲益越大。血糖低于3.3 mmol/L時，應(yīng)該給予緊急處理，大多數(shù)患者可通過緩慢靜脈注射50%的葡萄糖20～40 ml得到快速糾正。根據(jù)中國住院患者血糖管理專家共識，腦出血入院的患者，多存在意識障礙，需要胃腸內(nèi)或胃腸外營養(yǎng)支持治療，血糖管理相對寬松，餐后2 h或隨機血糖推薦目標(biāo)為7.8～13.9 mmol/L，通常血糖在3～7 d后逐漸增高，監(jiān)測血糖至少3 d。

重癥患者的血糖控制與其預(yù)后密切相關(guān)，同樣接受強化胰島素治療（控制血糖4.4～6.1 mmol/L），單純的應(yīng)激性高血糖患者較糖尿病性高血糖患者獲益更多。重癥患者使用胰島素治療不僅迅速降糖，更重要的是能直接抑制炎癥因子起到抗炎作用，相對于單純的應(yīng)激性高血糖，有糖尿病史的重癥患者還有慢性高血糖背景，高血糖的持續(xù)存在使機體處于慢性炎癥狀態(tài)，應(yīng)激性高血糖患者炎癥反應(yīng)程度較糖尿病組明顯強烈，在嚴(yán)格監(jiān)控血糖，避免低血糖發(fā)生以及血糖波動的前提下，強化胰島素治療較常規(guī)胰島素治療對急性炎癥狀態(tài)有更好的抑制作用[20]。研究顯示，采用胰島素強化方案（維持空腹血糖約為6 mmol/L，餐后血糖約為8 mmol/L）比胰島素常規(guī)方案更具療效，強化方案更有利于改善患者的腦部神經(jīng)缺損情況，也更有利于減少不良反應(yīng)的發(fā)生。強化方案能夠改善脂肪代謝和蛋白質(zhì)代謝，降低游離脂肪酸水平，降低碳水化合物的代謝率[21]。

低血糖所致的心腦血管事件是急性的，甚至是致命性打擊。胰島素強化治療的患者中，低血糖發(fā)生率顯著增加，對于腦卒中后應(yīng)激性高血糖的患者，適度的血糖水平升高是有益的。應(yīng)激性高血糖，對葡萄糖的細(xì)胞攝取有促進作用，可以在非胰島素依賴的組織發(fā)生低血糖時緩沖其誘導(dǎo)的腦損害。應(yīng)激性高血糖升高達(dá)8.9～11.1 mmol/L時，被認(rèn)為無需治療，重癥腦卒中患者血糖控制的目標(biāo)為7.8～9.9 mmol/L，密切監(jiān)測血糖水平，避免低血糖的發(fā)生[22]。綜上，應(yīng)激性高血糖的血糖控制水平，尚需進行進一步研究。

胰島素治療急性期腦出血應(yīng)激性高血糖對血腫周圍缺血腦組織有明顯的保護作用，可明顯改善患者的傷殘程度，提高患者的生存質(zhì)量，加速神經(jīng)功能恢復(fù)過程[19]。應(yīng)激性高血糖是胰島素應(yīng)用的適應(yīng)癥之一，持續(xù)皮下胰島素輸注和多次胰島素皮下注射均是目前強化治療高血糖的好方法[10]。胰島素類似物諾和銳是近幾年廣泛應(yīng)用于臨床的新一代速效胰島素制劑，為采用重組DNA技術(shù)將人胰島素β鏈上第28位的脯氨酸被門冬氨酸代替而成，與天然人胰島素在其他方面結(jié)構(gòu)完全相同。諾和銳在皮下其六聚體或二聚體能迅速解離成單體發(fā)揮作用，可更好地模擬餐時胰島素的分泌，具有比常規(guī)人胰島素更快、更強、更全面地降糖作用，以及更少的低血糖發(fā)生率[23，24]。利用胰島素泵輸注諾和銳對腦出血急性期高血糖進行治療，可以迅速平穩(wěn)控制血糖，具有胰島素用量少，低血糖發(fā)生率低，治療達(dá)標(biāo)時間短以及血糖恢復(fù)正常時間快等優(yōu)點，可明顯改善腦出血患者的預(yù)后。胰島素泵輸注諾和銳能夠最大限度地模擬人體生理狀態(tài)下的胰島素分泌，包括胰腺持續(xù)的基礎(chǔ)量分泌，對糖負(fù)荷產(chǎn)生快速釋放從而更好地控制餐后血糖，而且不容易發(fā)生低血糖，可以更有效地控制全天血糖并始終保持基本平穩(wěn)，可以進一步降低糖尿病急性并發(fā)癥的發(fā)生，較皮下多次注射胰島素更符合生理特點，還可以減少多次注射帶來的痛苦和不便，是治療腦出血后應(yīng)激性高血糖的理想方法[10]。

小容量高滲鹽水（3%NaCl注射液）治療結(jié)直腸癌術(shù)后患者應(yīng)激性高血糖，可以降低術(shù)后血糖及胰島素的水平，并提高組織對胰島素的敏感性，從而抑制術(shù)后應(yīng)激性高血糖。與靜脈滴注等容量生理鹽水在安全性上無顯著性差異，未出現(xiàn)高鈉血癥[18]。早期應(yīng)用高滲鹽水（7.5%NaCl注射液）在降低顱內(nèi)壓的同時，還可以降低急性顱腦損傷后應(yīng)激性高血糖、減輕胰島素抵抗、縮短NICU住院時間，促進患者的恢復(fù)[25]。高滲鹽水（3%、7.5%NaCl注射液）在高顱壓的控制方面已得到共識，在腦出血后應(yīng)激性高血糖的治療方面尚需進一步研究。

連續(xù)實時血糖監(jiān)測系統(tǒng)（real-time continuous glucose monitoring system，RT-CGMS）是通過皮下電極感應(yīng)組織液間的血糖濃度，提供即刻的血糖情況，觀察連續(xù)的血糖波動情況及臨床難以發(fā)現(xiàn)的低血糖或高血糖[26]。低血糖是胰島素使用過程中最常見和最危險的不良反應(yīng)之一[27]。RT-CGMS聯(lián)合胰島素強化控制血糖，有望成為腦出血后應(yīng)激性高血糖的理想選擇方法。

總之，急性腦出血患者應(yīng)激性高血糖發(fā)生率高，是腦出血患者預(yù)后不良的危險因素，可作為評價急性腦出血患者病情嚴(yán)重程度、判斷疾病預(yù)后的重要指標(biāo)。胰島素治療腦出血應(yīng)激性高血糖可明顯改善患者的傷殘程度，提高患者的生存質(zhì)量，盡早監(jiān)控血糖，避免血糖波動，防止低血糖及其并發(fā)癥的發(fā)生。RT-CGMS聯(lián)合胰島素強化控制腦出血后應(yīng)激性高血糖中的作用，尚待進一步研究。

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