祁玉麗，高坤，孫印石,李珊珊

1. 中國農業(yè)科學院特產研究所，吉林 長春 130112；2. 吉林農業(yè)大學中藥材學院，吉林 長春 130118

隨著微生態(tài)學的興起，人們逐漸認識到腸道微生物在人體中的重要性。據(jù)報道，人類的腸道菌群主要歸屬為厚壁菌門和擬桿菌門，數(shù)量非常龐大[1-2]。這些細菌參與機體的代謝營養(yǎng)、屏障保護、免疫調節(jié)等生命活動。正常條件下，它們彼此相互依存、相互制約，形成一個動態(tài)的微生態(tài)平衡，使人體處于健康狀態(tài)。而一旦有其他因素刺激，如基因突變、環(huán)境飲食的改變、精神壓力的增大或服用抗生素、激素等藥物[3]，就會導致菌群失調，引發(fā)多種疾病。目前證實和腸道菌群相關的疾病包括神經系統(tǒng)疾病、精神疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病、胃腸道疾病等[4]，并在相關機制方面取得了一定進展。佛羅里達大學的研究學者[5]發(fā)現(xiàn)焦慮及抑郁患者的血漿LPS顯著增加，連蛋白及脂肪酸結合蛋白-2(FABP2，兩者可作為腸道失調及腸道屏障通透性增加的生物標記物)顯著升高，從而得出焦慮與抑郁可能與腸道失調及腸道屏障完整性受損相關；Sampson等[6]在《細胞》上發(fā)表文章認為腸道中特定種類微生物的分泌物會與α-突觸核蛋白(αSyn)“攜手”導致帕金森病病發(fā)。

為了維持腸道菌群的平衡狀態(tài)，使機體處于健康水平，相應的微生態(tài)調節(jié)劑應時而生。微生態(tài)調節(jié)劑或稱為微生態(tài)制劑[7]，是根據(jù)微生態(tài)學原理，調整微生態(tài)失調，保持微生態(tài)平衡，利用對宿主有益無害的正常微生物成員或其促進物質形成的制劑，可提高宿主(動物、植物和人)健康水平。中草藥用來治療和預防腸道疾病有著悠久的歷史，近年來的研究證實，某些中草藥或復方制劑可以在一定程度上調節(jié)腸道的微生態(tài)平衡。多糖是中草藥中重要的組成成分，在中草藥發(fā)揮療效的過程中起著不可或缺的作用[8-9]。本文總結了植物多糖對腸道微生態(tài)作用的研究現(xiàn)狀、機制以及方法，以期為相關研究提供理論基礎和指導。

1 植物多糖作為微生態(tài)調節(jié)劑的研究概況

多糖是由10個以上單糖通過糖苷鍵連接而成的多聚物，在植物、動物、微生物和藻類中廣泛存在，它不僅是生物體重要的營養(yǎng)物質，也在生物體的生命活動中發(fā)揮重要的作用，與蛋白質、脂質、核苷酸并稱為生物體中最重要的四種生物大分子。多糖按照來源大致可以分為五類：植物多糖、動物多糖、藻類地衣多糖、真菌類多糖、細菌類多糖?，F(xiàn)代科學研究表明，多糖具有免疫調節(jié)、抗腫瘤、抗病毒、防衰老、降血糖、降血脂等多種活性[10]，特別是植物多糖，因來源廣泛、毒副作用小、療效持久而備受關注。一些植物多糖如淀粉、纖維素、果膠等，早已作為食品或食品添加劑走進了人們的日常生活中。

以前人們對中藥中的活性物質進行研究時，常常忽略其中的多糖成分，認為其無活性。直到上世紀50年代，發(fā)現(xiàn)真菌多糖具有免疫調節(jié)作用，自此開始了對多糖結構與功能的探究。80年代以后，人們逐漸認識到植物多糖的其他特點，如藥理活性多樣、毒性小等，相應的機制與構效關系也備受科研工作者的關注。

已有研究證明，植物多糖如決明子多糖、枸杞多糖、石斛多糖等對腸道微生態(tài)有一定的調節(jié)作用(表1)。在這些研究中，將植物多糖作為微生態(tài)制劑添加到飼料中的研究較多，如一定劑量的多糖能夠對腸道菌群失調的或患結腸炎的小雞、仔豬等動物的腸道菌群進行調節(jié)，使腸道微生態(tài)恢復到正常水平，或能提高機體抗氧化能力和免疫功能等。其中，多糖所用的劑量不同，所產生的效果也不同。張樹和[26]在對大豆多糖的研究中發(fā)現(xiàn)，在BS培養(yǎng)基中添加5%大豆多糖有益于長雙歧桿菌的生長，而2%的添加量作用效果較弱。

表1 中藥植物多糖的研究現(xiàn)狀

2 植物多糖對腸道微生態(tài)的調節(jié)機制

腸道微生態(tài)包括4個部分[36]：(1)腸壁，包括腸道空腔；(2)腸道中的微生物；(3)胃腸道分泌物；(4)進入腸道中的食物。每個組成部分息息相關，任何一個部分出了問題，都直接影響著機體的健康。近年來的研究顯示，植物多糖可以通過修復腸道屏障、調節(jié)腸道菌群、調控腸道細胞因子水平等多方面來改善腸道微生態(tài)。

2.1修復腸道屏障 正常情況下，腸道屏障將腸腔內物質與機體內環(huán)境隔離，防止致病性抗原(腸腔內細菌、有毒物質、食物抗原等)侵入腸黏膜下層組織。而當腸道屏障損傷時，腸道中的這些致病性物質便可突破腸道屏障，進而引起細菌及內毒素移位，促進腸原性感染的發(fā)生，甚至發(fā)展為全身性炎癥反應綜合征(SIRS)或多功能器官衰竭(MODS)。有研究報道，慢性或間歇性的膳食纖維缺乏，可使粘蛋白降解菌數(shù)量及粘蛋白降解酶CAZymes表達增加，進而導致微生物侵害腸道黏液層，腸道屏障功能出現(xiàn)障礙[37]。

植物多糖可以從多方面修復腸道屏障：(1)促進腸道上皮杯狀細胞分泌黏液，保護腸道以免受到潛在損害。Hino等[38]的研究表明低甲氧基果膠不影響杯狀細胞的數(shù)量，而是通過上調空腸中的Muc2的表達，直接促進上皮細胞分泌黏液，加強腸道機械屏障。(2)提高細胞緊密連接蛋白的表達，修復損傷的腸道屏障。緊密連接蛋白主要包括ZO家族蛋白(zonula occludens，ZOs)、免疫球蛋白超家族蛋白、閉鎖蛋白(occludin)和閉合蛋白(claudins)，其中occludin蛋白是最重要的蛋白質分子之一，可以封閉細胞間隙，并與ZO-1等結合形成緊密連接的基礎結構。Jin等[39]報道從靈芝菌絲體中提取的多糖GLP(G.lucidumpolysaccharide)能夠顯著上調大鼠回腸處occludin蛋白以及NF-κB p65、免疫球蛋白sIgA的表達水平。最近的一項研究[40]首次闡述了其中的機制，研究人員將兩種市售益生元菊粉和短鏈低聚果糖，在沒有微生物群的情況下作用于腸上皮細胞，發(fā)現(xiàn)這兩種益生元可通過蛋白激酶C(PKC)δ依賴機制，誘導選擇緊密連接蛋白(TJ)的表達直接發(fā)揮腸道的屏障保護功能，PKCδ信號是益生元保護腸道屏障完整性過程中所必需的。(3)多糖在腸道菌群的作用下轉化為短鏈脂肪酸(SCFA)，SCFA不僅能為腸道上皮細胞提供能量，促進其增殖，維護腸道屏障功能，而且能維持腸道穩(wěn)態(tài)，提高免疫耐受性。Kim等[41]發(fā)現(xiàn)，膳食纖維及抗性淀粉能夠被結腸中的特定共生細菌發(fā)酵產生SCFA，SCFA可刺激髓系細胞及淋巴細胞增殖，激活腸道上皮細胞G蛋白偶聯(lián)受體GPR43，促進免疫，并增強腸道上皮屏障功能，防止入侵的細菌引起炎癥性疾病。

2.2調節(jié)腸道菌群 2007年底，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)宣布啟動醞釀兩年之久的“人類微生物組計劃”，隨著各國學者研究的深入，腸道菌群與疾病的關系也漸漸清晰。越來越多的研究表明，腸道菌群無時不刻在影響著人體的健康。由于機體自身的酶難以消化從植物中獲取的多糖，需要依靠腸道中的微生物將其降解，反過來不同種類的腸道微生物對多糖的選擇性消化也影響著微生物在胃腸道中的定植和繁衍[42]，因此多糖是一種可行的腸道微生態(tài)調節(jié)劑?？剐缘矸凼且环N難以消化的淀粉，常作為食品輔料或膳食纖維強化劑加入到面類食品中。在一項關于抗性淀粉對老年人和中年人腸道菌群影響的研究[43]中發(fā)現(xiàn)，老年人的飲食中缺乏抗性淀粉可能會導致腸道菌群失調。如老年人的腸道中變形菌門的含量較中年人多，但通過12周的抗性淀粉補充，這種菌群失調的狀態(tài)會得到調節(jié)，丁酸的相對豐度顯著增加，大便軟化劑的使用時間顯著減少。無論是中年人還是老年人，抗性淀粉的攝入都會增加腸道中的雙歧桿菌數(shù)量。飲食中多樣的多糖成分更有利于菌群的平衡[44]。給小鼠喂食四種不同的飼料，即正常對照飲食、低聚半乳糖+菊粉(GI)、聚葡萄糖+麥麩不可溶性膳食纖維(PF)、GI/PF 1∶1混合飼料，3周后發(fā)現(xiàn)，各多糖組合均對腸道菌群結構、多樣性和一些其他生理指標有顯著影響，但僅有GI/PF混合多糖飼料在對宿主產生積極作用的同時未產生明顯副作用，單獨喂食GI和PF，則均階段性造成一定副作用，如菌群多樣性下降，促進產生二胺氧化酶(DAO)和/或氧化三甲胺(TMAO)的Bacteroides和Alloprevotella細菌增多，故糖鏈長短不一的多種聚糖之間可產生協(xié)同作用，更好維護腸道菌群穩(wěn)態(tài)，保障宿主健康。

2.3調控胃腸道內分泌物水平 多糖能夠調控一些細胞因子、白介素以及腸道內激素的分泌。一些細胞因子如IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、sIgA、TNF-α和IFN-γ等是評價腸道免疫狀態(tài)的重要指標。靈芝多糖GLP[38]能夠顯著提高干擾素IFN-γ、白細胞介素IL-2和IL-4水平，降低二胺氧化酶(DAO)血清水平，從而提高腸道的免疫功能。由香菇多糖、銀耳多糖、茯苓多糖、蟲草多糖和竹蓀多糖組成的復合多糖也可促進動物血清IgG、IgA、IgM、sIgA等免疫球蛋白的分泌，提高體液免疫功能，且對于環(huán)磷酰胺所致免疫低下的恢復作用均優(yōu)于各單一多糖[45]。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)、YY肽(PYY)、腸促胰酶肽(CCK)和舒血管腸肽等是與血糖的調節(jié)有關的腸道激素，一些多糖通過調節(jié)這些激素的分泌，也直接或間接的發(fā)揮著調節(jié)血糖的功能[46]。

3 研究方法

在研究植物多糖對腸道微生態(tài)調節(jié)作用的過程中，大體的研究思路和方法為：多糖的制備→動物模型的建立→腸道菌群種類和數(shù)量以及免疫指標的檢測。其中對腸道菌群的檢測尤為重要，本文將著重介紹在腸道菌群檢測方法上的一些進展。

3.1常用方法 目前常用的方法有傳統(tǒng)培養(yǎng)法、現(xiàn)代分子生物學方法、基于高通量測序技術的宏基因組和16S測序的方法。傳統(tǒng)分析腸道微生物常用平板培養(yǎng)，該方法簡單經濟、技術要求低，但容易受外界條件影響。據(jù)報道[49]只有少部分(0.1%～15.0%)腸道細菌能在培養(yǎng)基上培養(yǎng)，種類數(shù)量和功能都無法反映腸道中的真實情況。因此，傳統(tǒng)方法需要結合新的技術，才能得到具有說服力的實驗結果。分子生物學技術被應用于腸道菌群的分析鑒定當中，使得人們對腸道菌群的種類數(shù)量、生理功能等的了解提升到了一個新的高度。常用的方法為基于分子雜交技術的熒光原位雜交(FISH)、基因芯片技術、基于DNA指紋圖譜的分析方法、基于DNA測序的檢測方法等。這些技術多基于16S rRNA基礎上建立起來的。表2對常用的技術手段進行了比較。

表2 四種檢測腸道菌群的16S rRNA方法比較

高通量測序技術[47]，定義是“能一次并行對幾十萬到幾百萬條DNA分子進行序列測定的技術”。2006年，Sogin等[48]應用此技術分析了深海微生物，隨后該技術逐漸運用到在腸道微生物領域。從費事、費力、代價高昂的第一代測序，目前已發(fā)展到無需PCR擴增放大信號、讀長延長的第三代高通量測序。應用高通量測序技術進行宏基因組以及16S測序，可幫助研究人員更加全面的了解腸道菌群的物種組成、物種間進化關系以及群落多樣性。宏基因組測序的方法還可以在16S測序分析的基礎上進行基因和功能層面上的深入研究。宏基因組學和其他學科如食品科學、代謝組學等的結合，讓人們更透徹的解析腸道“生命密碼”，了解人類疾病與腸道微生物的關系，并通過合理的膳食結構和腸道微生態(tài)調節(jié)劑來調控腸道微生態(tài)的平衡，改善宿主健康。

3.2模式生物 目前被廣泛應用于研究的動物有小鼠、大鼠以及豬等。主要通過培育無菌動物或人源化動物，或對這些動物采取化學誘導、基因敲除、轉基因等手段得到需要的動物模型，進而研究藥物對腸道菌群的影響。如給SD大鼠提供高脂飼料制作高脂動物模型，探索蘋果多糖對高脂大鼠腸道菌群、腸道炎癥以及腸道組織通透性的影響[49]。最近的研究還發(fā)現(xiàn)[50-52]，秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditiselegans)，簡稱線蟲，約50%的基因與人類具有同源性。線蟲發(fā)育周期短(約3 d)，培養(yǎng)方法簡單易操作，所需費用較低，以細菌為食物，包括在人類微生物群中發(fā)現(xiàn)的細菌，如大腸埃希菌等，是一種研究菌群與藥物互作的良好模式生物。

4 展 望

多糖作為微生態(tài)調節(jié)劑效果顯著，但也并不是多糖劑量越高達到的效果越好，過高劑量的低聚果糖/低聚半乳糖的攝入，會導致雙歧桿菌數(shù)量增加的同時，丁酸產生菌數(shù)量減少，菌群多樣性下降，并會帶來不良血糖代謝，影響人體OGTT水平(口服葡萄糖耐量試驗)[53]。這些研究提示我們，雖然目前植物多糖促進益生菌增殖的作用機制并未完全明確，但其在調整腸道微生態(tài)，提高機體免疫等功能上的作用表明，植物多糖可以作為微生態(tài)調節(jié)劑，并且其有效性和安全性是基礎研究向應用轉化過程中的有力保障，但也要知道多糖絕非萬能藥，使用多糖作為腸道微生態(tài)調節(jié)劑也要注意劑量安全的問題，同時多樣化飲食和多種多糖組合可能會帶來更好的療效，值得進一步探討。

諾貝爾獎獲得者Lederberg[49]認為，人是一種由自身細胞和腸道菌群組成的“超級生物體”，腸道菌群參與人體的營養(yǎng)、代謝和免疫過程，影響著人體健康，腸道菌群編碼的基因組也被視為“人的第二基因組”。傳統(tǒng)中草藥能夠與腸道菌群相互作用來調節(jié)人體健康。植物多糖對扶植腸道益生菌菌群的生長、改善機體免疫功能、調節(jié)腸道微生態(tài)等方面有著顯著作用。隨著技術的發(fā)展、研究的不斷深入，植物多糖對腸道微生態(tài)的調節(jié)機制必定會漸漸明朗?，F(xiàn)有的微生態(tài)調節(jié)劑多是益生菌產品，存在活菌數(shù)量不易控制、對儲存條件要求較高等特點，甚至一些益生菌被報道能產生耐藥性。而植物多糖作為微生態(tài)調節(jié)劑，易保存、療效穩(wěn)定，對其作用機制及相應產品的開發(fā)大有可為，值得進一步深入研究和探討。

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