邱文海 ，鄧昭敏 ，劉翰翔 ，舒敏

變應(yīng)性鼻炎、支氣管哮喘均是臨床常見呼吸道變態(tài)反應(yīng)性疾病，二者病理生理機(jī)制相關(guān)，易合并發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約40%的支氣管哮喘患者伴有變應(yīng)性鼻炎，約58%的變應(yīng)性鼻炎患者伴有支氣管哮喘，且支氣管哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患者臨床癥狀較單純支氣管哮喘患者重，住院率和急診率較高［1］。孟魯司特鈉咀嚼片屬選擇性白三烯受體拮抗劑，可通過(guò)抑制肽素生長(zhǎng)因子的促成熟作用而減少氣道及外周血嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量，從而緩解氣道炎癥，常與其他防治哮喘、季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎的藥物聯(lián)用［2］。近年研究發(fā)現(xiàn)，益生菌可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道免疫功能而改善全身免疫狀態(tài)，對(duì)防治變態(tài)反應(yīng)性疾病具有較好的效果［3］。本研究旨在探討雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片治療支氣管哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月—2017年3月四川大學(xué)華西第二醫(yī)院收治的支氣管哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患者112例，均符合第8版《內(nèi)科學(xué)》［3］中的支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)和第8版《耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)》［4］中的變應(yīng)性鼻炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有其他自身免疫性疾病者；（2）伴有造血系統(tǒng)疾病者；（3）伴有肝腎等重要臟器功能不全者；（4）近期服用過(guò)免疫調(diào)節(jié)劑或糖皮質(zhì)激素者；（5）哮喘急性發(fā)作期或重度哮喘患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組56例。對(duì)照組中男30例，女26例；年齡21～48歲，平均年齡（34.2±2.4）歲；病程1～9年，平均病程（4.8±1.4）年。觀察組中男31例，女25例；年齡20～48歲，平均年齡（33.5±2.2）歲；病程2～8年，平均病程（5.1±1.4）年。兩組患者性別、年齡、病程間具有均衡性。本研究經(jīng)四川大學(xué)華西第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均給予預(yù)防感染、維持水電解質(zhì)平衡、吸入激素、鎮(zhèn)咳、解痙等常規(guī)對(duì)癥治療，對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上口服孟魯司特鈉咀嚼片（魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083330），10 mg/次，1次/d；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S19980004），1 g/次，2次/d。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：以治療后患者咳痰、呼吸道不適、咳嗽等臨床癥狀消失，第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）升高＞36%為顯效；以治療后患者咳痰、呼吸道不適、咳嗽等臨床癥狀明顯改善，F(xiàn)EV1%升高26%～36%為有效；以治療后患者咳痰、呼吸道不適、咳嗽等臨床癥狀及FEV1%無(wú)明顯改善，甚至出現(xiàn)加重為無(wú)效。（2）哮喘控制測(cè)試量表（ACT）評(píng)分：分別于治療前后采用ACT評(píng)價(jià)兩組患者哮喘控制效果，以0～20分為哮喘未得到有效控制，以21～24分為哮喘得到良好控制，以＞24分為哮喘完全控制。（3）分別于治療前后抽取兩組患者清晨空腹靜脈血5 ml， 3 000 r/min離心15 min，取上清液于-70 ℃冰箱內(nèi)保存待測(cè)；采用雙抗體夾心法檢測(cè)血清神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清干擾素γ（IFN-γ）、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑1（TIMP-1）水平，試劑盒均購(gòu)自武漢默沙克生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。（4）采用成都日升有限公司生產(chǎn)的RSFJ1000型肺功能儀檢測(cè)兩組患者治療前后呼氣峰流速（PEF）、FEV1%。（5）記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭痛、嘔吐、惡心等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 對(duì)照組患者中顯效21例、有效20例、無(wú)效15例，觀察組患者中顯效28例、有效24例、無(wú)效4例。觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.964，P＜0.05）。

2.2 ACT評(píng)分 治療前對(duì)照組、觀察組患者ACT評(píng)分分別為（13.6±3.1）分、（14.4±2.2）分，治療后對(duì)照組、觀察組患者ACT評(píng)分分別為（16.2±1.1）分、（22.5±1.9）分。治療前兩組患者ACT評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.612，P＞0.05）；治療后觀察組患者ACT評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=21.598，P＜0.05）。

2.3 血清NGF、IFN-γ、TIMP-1水平 治療前兩組患者血清NGF、IFN-γ、TIMP-1水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清NGF、TIMP-1水平低于對(duì)照組，血清IFN-γ水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.4 PEF、FEV1% 治療前兩組患者PEF、FEV1%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者PEF、FEV1%高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間對(duì)照組患者發(fā)生頭痛1例、嘔吐4例、惡心3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.3%；觀察組患者發(fā)生頭痛4例、嘔吐3例、惡心2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.1%。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.067，P＞0.05）。

表1 兩組患者治療前后血清NGF、IFN-γ、TIMP-1水平比較（x ±s）Table 1 Comparison of serum levels of NGF，IFN-γ and TIMP-1 between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后PEF、FEV1%比較（x±s）Table 2 Comparison of PEF and FEV1% between the two groups before and after treatment

3 討論

支氣管哮喘病變部位在下呼吸道，變應(yīng)性鼻炎病變部位在上呼吸道，因上下呼吸道組織學(xué)和解剖結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，因此支氣管哮喘和變應(yīng)性鼻炎常合并發(fā)生。變應(yīng)性鼻炎患者鼻黏膜受到刺激可引起鼻黏膜血管充血并導(dǎo)致腺體分泌量增加，進(jìn)而引起支氣管平滑肌收縮、支氣管痙攣、肺順應(yīng)性降低及氣道阻力升高，最終誘發(fā)哮喘；因此，及時(shí)診治變應(yīng)性鼻炎可最大限度地防止哮喘的發(fā)生［6］。

哮喘發(fā)作期機(jī)體會(huì)分泌大量白三烯，白三烯可通過(guò)促進(jìn)肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞分泌黏液而增加血管通透性，誘導(dǎo)支氣管平滑肌收縮，從而引發(fā)氣道阻塞和炎性反應(yīng)。孟魯司特鈉咀嚼片是新型白三烯受體拮抗劑，可通過(guò)抑制白三烯結(jié)合受體而降低局部炎性反應(yīng)、氣道高反應(yīng)性，進(jìn)而緩解哮喘癥狀；同時(shí)還可增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞亞群增殖能力，增加T淋巴細(xì)胞數(shù)量，提高機(jī)體免疫功能［7］。雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片是臨床常見益生菌制劑之一，口服后可直接補(bǔ)充體內(nèi)益生菌，調(diào)節(jié)腸道菌群，清除并抑制腸道中潛在致病菌；同時(shí)還可通過(guò)調(diào)整腸道微生態(tài)系統(tǒng)而調(diào)控宿主全身免疫系統(tǒng)，最終達(dá)到防治過(guò)敏性疾病的目的。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，治療后ACT評(píng)分、PEF、FEV1%高于對(duì)照組，表明雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片治療支氣管哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患者的臨床療效確切，可有效提高哮喘控制效果，改善患者肺功能。

近年研究發(fā)現(xiàn)，Th細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答在變應(yīng)性疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有重要作用，Th1、Th2細(xì)胞免疫失衡是導(dǎo)致呼吸道變應(yīng)性疾病的重要原因［8］。IFN-γ、白介素4（IL-4）作為Th1、Th2細(xì)胞的特征性細(xì)胞因子，正常生理?xiàng)l件下呈平衡狀態(tài)，一旦失衡則可引起機(jī)體免疫功能紊亂，進(jìn)而誘發(fā)哮喘。支氣管哮喘急性發(fā)作期患者血清NGF水平明顯升高，并可通過(guò)自分泌、靶細(xì)胞分泌、旁分泌等途徑作用于外周傳出、傳入神經(jīng)元及中樞神經(jīng)，進(jìn)而引發(fā)氣道炎性病變；TIMP-1是基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）特異性抑制劑，可特異性結(jié)合MMP-9并生成復(fù)合體，進(jìn)而滅活MMP-9，抑制細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解，而ECM降解、合成與哮喘患者氣道重塑、炎性反應(yīng)密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清NGF、TIMP-1水平低于對(duì)照組，血清IFN-γ水平高于對(duì)照組，表明雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片可有效提高支氣管哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患者血清IFN-γ水平，降低血清NGF、TIMP-1水平。

綜上所述，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片治療支氣管哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患者的臨床療效確切，可有效提高患者血清IFN-γ水平，降低血清NGF、TIMP-1水平，改善肺功能，且安全性較高。但本研究樣本量較小，且觀察時(shí)間較短，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片治療支氣管哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患者的長(zhǎng)期療效及具體作用機(jī)制等仍需進(jìn)一步深入研究。

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