過利敏，張文生*，李士明*

活性羰基化合物（reactive carbonyl species，RCS）主要指美拉德反應(yīng)和還原糖自氧化形成的甲基乙二醛（methylglyoxal，MG）、乙二醛（glyoxal，GO）和3-脫氧葡萄糖醛酮（3-deoxyglucosone，3-DG）[1]。它們的反應(yīng)活性很強(qiáng)，與活性氧類（reactive oxygen species，ROS）物質(zhì)類似，能夠同蛋白質(zhì)和DNA/RNA中的氨基、巰基發(fā)生親核加成反應(yīng)，生成晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycosylation end products，AGEs）[2]在體內(nèi)引起多種病理變化[3]。其中，MG是研究最多的一種RCS，它可以由體內(nèi)代謝產(chǎn)生，也能在食品和飲料的加工中產(chǎn)生并積累[4]。MG具有細(xì)胞毒性[5]，并能通過與蛋白質(zhì)及核酸發(fā)生非酶羰基化反應(yīng)，改變蛋白質(zhì)和DNA的結(jié)構(gòu)和功能[6-7]，引發(fā)羰基應(yīng)激，誘發(fā)氧化應(yīng)激與細(xì)胞凋亡[8]，引起多種機(jī)體病變，如糖尿病及其并發(fā)癥、代謝綜合征、心血管疾病、神經(jīng)退行性病變等慢性疾病和癌癥[9-11]。因此，如何安全、有效地清除食品和體內(nèi)的MG是一個(gè)亟待解決的關(guān)鍵性問題。本文介紹了食品中MG的來源與產(chǎn)生機(jī)理，討論了MG及其衍生AGEs對(duì)人體的病理危害，最后總結(jié)了目前關(guān)于MG天然清除劑的體內(nèi)外研究進(jìn)展，為MG天然清除劑的優(yōu)選及開發(fā)利用提供理論指導(dǎo)和參考。

1 食品中MG的產(chǎn)生

在食品加工與貯藏過程中，由于美拉德反應(yīng)及單糖自氧化作用，MG會(huì)不斷產(chǎn)生并積累，這是食品與飲料中MG的主要來源[12-14]。此外，酯類降解和微生物發(fā)酵過程中也會(huì)產(chǎn)生MG。在美拉德反應(yīng)的初始階段和發(fā)展階段中，還原糖（通常為單糖）的醛基與蛋白質(zhì)的氨基發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)物脫水后形成醛亞胺，也叫西佛堿，再經(jīng)Amadori分子重排形成產(chǎn)物果糖胺。醛亞胺和果糖胺都不穩(wěn)定，繼續(xù)發(fā)生分子重排并脫水形成1,2-烯醇或2,3-烯醇，再發(fā)生異構(gòu)化分別生成1-脫氧葡萄糖醛酮（1-deoxyglucosone，1-DG）或3-DG。3-DG經(jīng)逆向羥醛縮合反應(yīng)可降解為MG。在高溫下，單糖會(huì)發(fā)生自氧化形成烯醇，再經(jīng)逆羥醛縮合反應(yīng)裂解形成MG（圖1），這一途徑在含糖較高的食品加工中占主導(dǎo)[15]。

MG的生成與還原糖和蛋白質(zhì)的種類、濃度及加工方式密切相關(guān)。葡萄糖和果糖含量高的食品中MG含量較高[15-16]。例如，高果糖玉米糖漿中MG含量為1.38～10.88 μg/mL[12]，在含高果糖玉米糖漿的碳酸飲料中MG可高達(dá)139.5 μg/100 mL[13]。炒制咖啡豆[17]、麻花[14]的長(zhǎng)期存放、油脂中多不飽和脂肪酸的氧化或高溫降解[18]及葡萄的乳酸發(fā)酵[19]都會(huì)產(chǎn)生MG和GO。部分MG會(huì)繼續(xù)和蛋白質(zhì)的氨基發(fā)生反應(yīng)生成AGEs，在高蛋白食品中MG衍生AGEs含量較高，并且AGEs含量隨加工溫度升高及時(shí)間延長(zhǎng)而增多[20-21]。

圖1 MG等RCS的主要食品來源及其產(chǎn)生機(jī)理Fig. 1 Major food sources and formation pathways of MG and other RCS

在體內(nèi)，美拉德反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)Amadori重排和裂解生成MG，但機(jī)體中MG主要由糖、蛋白質(zhì)和脂類的氧化分解生成，涉及一系列酶促或非酶催化反應(yīng)[4]。正常生理狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)葡萄糖在糖酵解過程中由磷酸丙酮中間體經(jīng)非酶催化裂解產(chǎn)生MG，隨后被乙二醛酶系統(tǒng)（glyoxalase-I和glyoxalase-II）有效降解。但是在高血糖患者體內(nèi)，MG的血液濃度為正常人的3～5 倍[10]。由于葡萄糖利用出現(xiàn)問題，致使葡萄糖、果糖、磷酸丙糖及糖化蛋白等大量積累，它們都能降解并產(chǎn)生MG，是血液和組織中MG水平升高的主要來源；此外，在葡萄糖利用不足時(shí)，蛋白質(zhì)和脂肪也能經(jīng)代謝分解產(chǎn)生MG[4,10]。

2 甲基乙二醛的主要糖化產(chǎn)物

MG是研究最多的一種1,2-二羰基化合物，它是體內(nèi)AGEs形成的最重要前體[4,22]，主要與蛋白質(zhì)的胍基（如精氨酸）、側(cè)鏈氨基（如賴氨酸）和巰基（如半胱氨酸）反應(yīng)生成AGEs。MG含有2 個(gè)相鄰并相互活化的羰基，反應(yīng)活性很強(qiáng)，為葡萄糖的2萬 倍[10]。MG極易與精氨酸和賴氨酸發(fā)生親核反應(yīng)，而這2 種氨基酸在蛋白質(zhì)活性結(jié)構(gòu)域中所占比例很高，因此體內(nèi)蛋白質(zhì)很容易與MG發(fā)生糖化反應(yīng)[22]。此外，MG還能與DNA發(fā)生糖化反應(yīng)，導(dǎo)致基因功能降低甚至缺失[6]。

在蛋白質(zhì)和核酸的糖化加合物中，研究較多的是MG與精氨酸反應(yīng)形成的一類氫化咪唑酮類產(chǎn)物，它們環(huán)化形成3 種異構(gòu)體，分別是Nd-（5-氫-5-甲基-4-咪唑酮-2-基）-L-鳥氨酸（Nd-(5-hydro-5-methyl-4-imidazolon-2-yl)-L-ornithine，MG-H1）、2-氨基-5-（2-氨基-5-氫-5-甲基-4-咪唑酮-1-基）-戊酸（2-amino-5-(2-amino-5-hydro-5-methyl-4-imidazolon-1-yl)-pentanoic acid，MG-H2）和2-氨基-5-（2-氨基-4-氫-4-甲基-5-咪唑酮-1-基）-戊酸（2-amino-5-(2-amino-4-hydro-4-methyl-5-imidazolon-1-yl)pentanoic acid，MG-H3），它們之間相互轉(zhuǎn)化并處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)[23]。MG與賴氨酸反應(yīng)生成1,3-二（Ne-賴氨酸）-4-甲基咪唑鎓（1,3-di(Ne-lysino)-4-methylimidazolium，MOLD）和Ne-1-羧乙基賴氨酸（Ne-(1-carboxyethyl)lysine，CEL），見表1。有研究表明，血漿中高濃度的MG及其糖化蛋白MG-H1和CEL的水平與糖尿病、腎病的發(fā)生發(fā)展有直接關(guān)系。因此，氫化咪唑酮類產(chǎn)物可以成為糖尿病、腎病早期診斷的生物標(biāo)志物[24]。

表1 MG與氨基酸的主要加合產(chǎn)物[2,24]Table 1 Major addition products of MG and amino acids[2,24]

3 甲基乙二醛與疾病的關(guān)系

攝入富含MG及其糖化產(chǎn)物（AGEs）的食物很可能對(duì)身體健康產(chǎn)生不良影響。身體內(nèi)的MG具有細(xì)胞毒性，與蛋白質(zhì)發(fā)生糖化反應(yīng)，造成分子交聯(lián)，引起蛋白質(zhì)功能紊亂，同時(shí)生成AGEs，AGEs與糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）結(jié)合，激活多條信號(hào)通路，誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)，引起細(xì)胞凋亡及組織損傷。這一過程與糖尿病及其并發(fā)癥[9]、代謝綜合征、心血管疾病[25]、阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）等神經(jīng)退行性疾病[26]和惡性腫瘤[11,27]的發(fā)展密切相關(guān)。在此概述MG與糖尿病、神經(jīng)退行性疾病和癌癥的關(guān)系。

3.1 MG與糖尿病及并發(fā)癥

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，MG在Ⅱ型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起了重要作用[28]。胰島素是由胰腺β細(xì)胞產(chǎn)生的肽激素，用于調(diào)節(jié)葡萄糖的體內(nèi)平衡。MG及其衍生的AGEs是造成糖尿病患者β細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗的誘因之一。MG與胰島素B鏈的精氨酸殘基及其N-末端苯丙酸能夠發(fā)生糖基化反應(yīng)，使胰島素活性降低，不能正常調(diào)節(jié)對(duì)葡萄糖的攝取[7]，阻礙胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，產(chǎn)生胰島素抵抗[9]。AGEs通過激活其膜受體RAGE，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，造成炎癥環(huán)境，從而損害胰島細(xì)胞，降低胰島素分泌[29]。研究表明，連續(xù)28 d給Sprague-Dawley大鼠背部皮下注入MG（60 mg/（kg·d））或飲水中添加1 mg/100 mL MG，導(dǎo)致了大鼠體內(nèi)葡萄糖水平升高，胰島素受體底物1失活，脂肪細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporter 4，GLUT4）表達(dá)減少，誘導(dǎo)了胰島素抵抗的發(fā)生[30-32]。食品中的MG會(huì)衍生形成AGEs，長(zhǎng)期攝入AGEs含量高的食物會(huì)導(dǎo)致或加速血管疾病的發(fā)生[33]，所以限制AGEs攝入量有助于改善代謝等疾病[34-35]。

MG造成的糖基化能誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙、損害微血管系統(tǒng)。MG與糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病變密切相關(guān)[9]。由于機(jī)體循環(huán)中多數(shù)RCS和AGEs在腎臟中被過濾與清除，因而腎臟作為AGEs的主要代謝器官，易發(fā)生高血糖誘導(dǎo)的微血管損傷[36-37]。MG增加了不同類型腎細(xì)胞中黏附分子、促炎細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGFβ的表達(dá)[38]，也使腎細(xì)胞的電子呼吸鏈?zhǔn)芤种?，?dǎo)致線粒體功能障礙，還誘導(dǎo)ROS的生成并激活了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子[39]。這些因素都促使腎小球基底膜增厚和腎臟纖維化，造成糖尿病腎病[40]。由MG衍生的主要AGEs中，MG-H1是腎小球基底膜增厚的一個(gè)顯著性獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，MG-H1和CEL是糖尿病腎病發(fā)展的重要早期指標(biāo)[41]。血漿中的高M(jìn)G含量與糖尿病腎病高患病率密切相關(guān)[42-44]，通常的情況是，即便糖尿病病人的血糖水平得到了控制，蛋白質(zhì)非酶糖基化和氧化應(yīng)激反應(yīng)仍然繼續(xù)，即所謂的“高血糖記憶狀態(tài)”[45]。清除MG能夠有效阻斷非酶糖基化反應(yīng)，繼而防治糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，是近年來食物預(yù)防與藥物治療糖尿病并發(fā)癥的研究重點(diǎn)之一。

3.2 MG與神經(jīng)退行性疾病

大腦對(duì)能量和氧的需求量大，對(duì)氧化應(yīng)激高度敏感。MG是造成氧化應(yīng)激的原因之一。例如，在SH-SY5Y神經(jīng)瘤母細(xì)胞中，MG處理會(huì)嚴(yán)重影響線粒體的呼吸及細(xì)胞能量狀態(tài)，導(dǎo)致ROS和乳酸水平增加，造成線粒體膜電位降低和細(xì)胞內(nèi)ATP水平下降[46]。在小鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中，MG處理能促進(jìn)絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）中JNK和p38信號(hào)傳導(dǎo)途徑激活，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[47]。在AD中，MG能夠活化GSK-3β和p38 MAPK，并調(diào)節(jié)大腦中tau的過磷酸化過程[48]。同時(shí)，在AD患者的大腦中，β-淀粉樣蛋白（β-amyloid peptide，Aβ）沉積逐漸增多。在體外，Aβ與MG發(fā)生反應(yīng)生成Aβ-AGEs，把Aβ-AGEs注射到SD大鼠的側(cè)腦室中，加劇了Aβ誘導(dǎo)的認(rèn)知損傷，還觀察到RAGE的過度表達(dá)和RAGE介導(dǎo)的通路關(guān)鍵蛋白如GSK3、NF-κB、p38等的激活[49-50]。總之，增加MG的代謝和清除效率能夠減輕蛋白羰基化，有助于延緩AD及衰老等慢性疾病的發(fā)生和發(fā)展。

3.3 MG與腫瘤

MG與腫瘤的關(guān)系迄今為止尚無一致的認(rèn)識(shí)。一方面，MG能夠抑制癌細(xì)胞的擴(kuò)散和腫瘤局部生長(zhǎng)，另一方面，研究顯示MG能誘發(fā)腫瘤的形成與發(fā)展。一項(xiàng)于20世紀(jì)60年代的研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于控制組，MG有效地阻止了瑞士白鼠移植腹水肉瘤的生長(zhǎng)[51]。MG的代謝酶glyoxalase-Ⅰ在多種腫瘤組織中均存在過度表達(dá)現(xiàn)象，而glyoxalase-Ⅰ的過度表達(dá)使得MG被過度清除，致使MG的腫瘤抑制作用消失，腫瘤得以發(fā)展[52]。類似的研究顯示，用MG清除劑處理后，能提高癌細(xì)胞對(duì)腫瘤治療藥物的敏感性[53]。相反地，用MG處理乳腺癌細(xì)胞，影響了Hsp90的伴侶活性，并降低了它與Hippo途徑關(guān)鍵激酶大腫瘤抑制基因1的結(jié)合，使癌細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移潛力增強(qiáng)[54]。MG衍生的MG-BSA能夠增加人乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，表明MG-AGEs在癌癥中具有促腫瘤作用[27]。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的癌癥發(fā)病率較高，這與患者體內(nèi)高M(jìn)G濃度密切相關(guān)。降糖藥二甲雙胍具有捕獲并降低糖尿病患者血漿MG水平的作用，也通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡，降低各種癌細(xì)胞株的增殖，所以，二甲雙胍也具有抗癌作用[55]。總之，目前學(xué)術(shù)界對(duì)MG與腫瘤的關(guān)系缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，癌細(xì)胞中MG的應(yīng)激作用亟待探索與解釋。

4 MG的清除劑研究

無論生理健康還是病理?xiàng)l件下，體內(nèi)都會(huì)產(chǎn)生MG。正常情況下，機(jī)體清除MG的機(jī)制比較完善，體內(nèi)MG處于正常水平；但在病理和衰老過程中，由于人體自身清除MG的效率降低，體內(nèi)MG及其衍生的AGEs逐漸增多并不斷積累，帶來諸多疾病。在諸多RCS中，MG細(xì)胞毒性最強(qiáng)，但是，通過加速體內(nèi)磷酸丙酮的代謝通量，或提高M(jìn)G代謝酶glyoxalase-I的蛋白表達(dá)，或者攝入MG等RCS的清除劑，都能有效地降低體內(nèi)MG水平。近年來研究發(fā)現(xiàn)，包括黃酮、二苯乙烯苷等化合物在內(nèi)的植物多酚容易與MG等RCS反應(yīng)，因而具有有效的MG清除作用。

4.1 食品中的MG清除劑

據(jù)報(bào)道，一些天然植物化學(xué)成分具有優(yōu)良的MG清除能力，尤其是天然多酚類化合物，包括茶多酚（兒茶素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯和茶黃素）[56]、蘋果多酚（phloretin和phloridzin）[57]、槲皮素、蘆丁、白藜蘆醇[58]、石榴原花青素[59-60]、姜黃素[61]、姜辣素、姜烯醇[62]和何首烏芪[63]等。它們與MG形成加合物，相應(yīng)的物質(zhì)結(jié)構(gòu)也都得到了鑒定。其中，茶多酚多具有高效的MG清除活性。例如，綠茶中的主要多酚表沒食子兒茶素沒食子酸酯能在反應(yīng)5 min時(shí)捕獲并清除超過90%的MG[64]。這是由于A環(huán)的C6和C8位的電子云密度高，極易與缺電子的MG發(fā)生親核反應(yīng)。清除MG的重大意義在于抑制相關(guān)AGEs的形成。體外研究一般采用牛血清白蛋白（bovine serum albumin，BSA）模擬人血漿白蛋白。例如，在模擬生理?xiàng)l件下，綠原酸、槲皮素和蘆丁都能以劑量依賴性方式抑制MG對(duì)BSA的糖化，其中蘆丁效率最高，反應(yīng)1 h時(shí)對(duì)MG的捕獲率可超過80%[65-66]。

4.2 MG清除劑的保護(hù)作用

采用細(xì)胞學(xué)模型對(duì)MG的細(xì)胞毒性及其可能的病理機(jī)理的研究較多，而關(guān)于天然產(chǎn)物對(duì)MG的毒性干預(yù)作用報(bào)道較少，作用機(jī)制也很少涉及對(duì)MG的清除作用。一些多酚具有直接保護(hù)細(xì)胞免受MG損傷的活性，機(jī)理涉及保護(hù)細(xì)胞線粒體功能損傷及改善能量代謝[67]。例如，從蠟果楊梅的根皮中分離出的楊梅黃素及二氫楊梅素，分別改善了SH-SY5Y和PC12神經(jīng)細(xì)胞中由MG引起的細(xì)胞損傷，機(jī)理分別涉及到了AGEs/RAGE/NF-κB通路和AMPK/GLUT4通路，說明這類天然物質(zhì)具有降低MG的細(xì)胞毒性并治療糖尿病、腦病的潛力[68]。再如，紅花的主要活性成分羥基紅花黃色素A具有抗糖化作用，在10～100 μmol/L濃度范圍內(nèi)能夠保護(hù)由MG引起的人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，濃度為100 μmol/L時(shí)能夠抑制MG衍生AGEs的形成[69]。MG能夠干擾3T3-L1脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用，而原花青素預(yù)處理能夠起到保護(hù)細(xì)胞的作用，并能抑制CML和MG-AGEs等特定AGEs的形成[60]。有文獻(xiàn)報(bào)道，在小鼠尿液中能夠檢測(cè)到大豆異黃酮與MG的2 種加合物[70]。采用綠茶多酚單體（+）-兒茶素（epicatechin，EC）灌胃16 周，改善了糖尿病db/db小鼠的腎病損傷，并在腎臟中檢測(cè)到EC和MG的加合物，同時(shí)，EC也阻斷了AGE引起的促炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-1β的釋放[71]。在馬兜鈴酸誘導(dǎo)的小鼠腎病模型中，腎臟MG的積累較對(duì)照組高出12 倍。采用低分子殼聚糖（500 mg/（kg?d））喂食14 d，顯著地降低了腎臟中的MG及CEL的積累（P＜0.05）[72]；在D-半乳糖誘導(dǎo)的癡呆小鼠腦中，補(bǔ)充齊墩果酸（0.05%～0.20%）和原兒茶酸（0.5%～2.0%）都能夠劑量依賴性地預(yù)防和減輕小鼠腦中ROS和蛋白糖基化，抑制MG水平升高，降低CML水平，改善glyoxalase-I的活性和蛋白表達(dá)，抑制NF-κB p65入核及阻止炎癥因子IL-1β、TNF-α和前列腺素E2的釋放，具有預(yù)防和延緩衰老的功能[73-74]。

5 結(jié) 語

在食品加工和貯藏過程中，MG及其衍生物AGEs的產(chǎn)生與積累影響了食品的色澤和風(fēng)味，更給人體健康帶來諸多危害。過多的MG在人體內(nèi)循環(huán)，使組織內(nèi)MG含量升高，AGEs的體內(nèi)生成量增加，繼而加劇氧化應(yīng)激、炎癥發(fā)生及RAGE活性上調(diào)，從而影響人體健康，促進(jìn)糖尿病及其并發(fā)癥、代謝綜合征、癌癥、心血管疾病以及AD等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展。因此，有效地捕獲和清除體內(nèi)的MG對(duì)維持人體健康非常重要。對(duì)于體內(nèi)MG的清除，主要有2 個(gè)機(jī)制：其一是協(xié)助和增強(qiáng)體內(nèi)清除MG的乙醛酶系統(tǒng)，促進(jìn)MG的快速代謝；其二是體內(nèi)MG的直接捕獲，即一些物質(zhì)包括食品和其他天然產(chǎn)物在機(jī)體內(nèi)與MG發(fā)生親核反應(yīng)，生成的加合物能夠被代謝并排出體外，例如目前發(fā)現(xiàn)大多數(shù)酚類化合物都是有效的MG清除劑?？傊绾斡行У厍宄梭w內(nèi)的MG是一個(gè)很重要的研究方向，而食品或其他天然產(chǎn)物通過直接捕獲MG或者加速乙醛酶系統(tǒng)對(duì)MG的代謝，都是行之有效的MG清除途徑。隨著對(duì)天然植物（包括傳統(tǒng)醫(yī)食兩用植物）在清除MG和抗羰基應(yīng)激方面的深入研究，尤其是對(duì)其中有效活性成分及加合產(chǎn)物的鑒定和機(jī)理研究，將為清除MG功能食品的理論研究和產(chǎn)品開發(fā)提供理論依據(jù)，進(jìn)而促進(jìn)相應(yīng)功能食品在人類健康領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。

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