李 桔 董關(guān)萍 鄒朝春

1 病例資料

例1 男，14歲，因“發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩14年，體重增加明顯9月”于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院(我院)就診?；純合礕1P1，足月順產(chǎn)，出生體重2.9 kg，身長(zhǎng)50 cm，否認(rèn)出生窒息搶救史?；純鹤猿錾砀咻^同齡同性別兒童矮，近來無生長(zhǎng)加速，生長(zhǎng)速率訴不清，未就診。近9月發(fā)現(xiàn)體重增長(zhǎng)明顯(共增加8 kg)。無怕冷、水腫、胸悶和便秘等，為進(jìn)一步診治來我院就診。

既往史：否認(rèn)甲狀腺疾病家族史，否認(rèn)食用過量碘及碘化物、抗甲狀腺藥物，否認(rèn)甲狀腺手術(shù)及放射治療史。

體格檢查；身高 140 cm(

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：TSH 6.8(參考值：0.35～4.95)mIU·L-1，T3 1.9(參考值：0.88～2.44)pmol·L-1，T4 75.9(參考值：62.68～150.8)pmol·L-1，TPOAb和TGAb陰性。IGF-1和微量元素均在正常值范圍，骨齡約13歲。甲狀腺B超示甲狀腺未見明顯腫大。3個(gè)月后復(fù)查甲狀腺功能：TSH 10.8 mIU·L-1，T3 1.6 pmol·L-1，T4 73.5 pmol·L-1。TPOAb 3.3 U·mL-1，TGAb 4.1 U·mL-1，TRAb 3.8 U·L-1。復(fù)查甲狀腺B超同前。

診斷：橋本甲狀腺炎？肥胖癥，生長(zhǎng)遲緩。

治療和隨訪：予左甲狀腺素片口服，每次37.5 μg，每天1次；囑加強(qiáng)鍛煉和飲食控制。治療1年3個(gè)月后因TSH偏低(TSH 1.1 mIU·L-1)、T3和T4上升(T3 3.33 pmol·L-1, T4 124.9 pmol·L-1)，予左甲狀腺素片減量至每次25 μg，每天1次。約3.5個(gè)月后因TSH為0停藥。停藥1個(gè)月后TPOAb 219.2 IU·mL-1，TGAb 161.4 IU·mL-1。停藥2個(gè)月后來院復(fù)診，查TSH 0，T3 3.9 pmol·L-1，T4 145.8 pmol·L-1；TPOAb 240.6 IU·mL-1，TGAb 235.8 IU·mL-1，TRAb 7.21 U·L-1；甲狀腺B超示甲狀腺腫大，內(nèi)血流信號(hào)豐富；診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)。予甲巰咪唑片口服，每次2.5 mg，每天1次，1個(gè)月后復(fù)查T3 5 pmol·L-1，TSH 0，增加甲巰咪唑片劑量至每次3.3 mg，每天1次。1個(gè)月后復(fù)查T3 2.34 pmol·L-1，TSH 0.8 mIU·L-1，結(jié)合定期復(fù)查B超甲狀腺腫有所消退，甲巰咪唑片減量至每次2.5 mg，每天1次，口服維持治療中。每3個(gè)月定期復(fù)查，隨訪至2017年10月甲狀腺功能維持在正常范圍。

例2 女，14歲1月，因“發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫大1月”于我院就診?；純合礕1P1，足月順產(chǎn)，出生體重3.25 kg，身長(zhǎng)50 cm，否認(rèn)出生窒息搶救史。患兒于1個(gè)月前發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫大，無皮膚干燥、怕冷、水腫、胸悶、便秘、體重增加及生長(zhǎng)遲緩等，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查甲狀腺功能：T3 2.17 pmol·L-1，T4 35.2 pmol·L-1，TSH 7.1 mIU·L-1，F(xiàn)T3 1.63(參考值：2.63～5.7)pmol·L-1，F(xiàn)T4 5.2(參考值：9.01～19.05)pmol·L-1，TPOAb和TGAb未查。甲狀腺B超示甲狀腺兩葉對(duì)稱性稍增大。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“甲減”，未予治療，為進(jìn)一步診治至我院就診。

既往：否認(rèn)甲狀腺疾病家族史，否認(rèn)食用過量碘及碘化物、抗甲狀腺藥物，否認(rèn)甲狀腺手術(shù)及放射治療史。

體格檢查；身高152 cm(P20)，體重 41 kg(P20)，BMI 17.7 kg·m-2，T 36.9℃，P 68·min-1，R 20·min-1，BP 100/65 mmHg。無眼球突出，無黏液水腫，甲狀腺I度腫大，雙肺未聞及干、濕啰音。心率68·min-1，律齊，未聞及病理雜音。腹平軟，肝脾未捫及，頸前無水腫，生理反射存在，病理反射未引出。

實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查：T3 2.12 pmol·L-1，T4 36.3 pmol·L-1，TSH 10.12 mIU·L-1，F(xiàn)T3 1.68 pmol·L-1，F(xiàn)T4 5.1 pmol·L-1，TPOAb 250.1 IU·mL-1，TGAb 228.0 IU·mL-1。甲狀腺B超示甲狀腺兩葉對(duì)稱性稍增大。

診斷：甲狀腺功能減低癥，橋本甲狀腺炎？

治療和隨訪：予左甲狀腺素片口服，每次25 μg，每日1次。3個(gè)月后復(fù)查甲狀腺功能：T3 2.2 nmol·L-1，T4 105.5 nmol·L-1，TSH 1.11 mIU·L-1，F(xiàn)T3 5.4 pmol·L-1，F(xiàn)T4 14.9 pmol·L-1，TPOAb和TGAb均>1 000 U·mL-1。予左甲狀腺素片減量至每次16.7 μg，每日1次。減量半年后出現(xiàn)心悸、皮膚干燥，甲狀腺腫大較前明顯，復(fù)查甲狀腺B超示甲狀腺彌漫性改變，血流豐富。T3 3.32 nmol·L-1，T4 189.27 nmol·L-1，TSH 0.01 mU·L-1，F(xiàn)T3 9.58 pmol·L-1，F(xiàn)T4 29.64 pmol·L-1，TPOAb 901.24 U·mL-1，TGAb>1 000 U·mL-1，TRAb 6.62 U·L-1。予停用左甲狀腺素片，并予甲巰咪唑片口服，每次5 mg，每天2次。1個(gè)月后心悸癥狀基本緩解，甲狀腺腫有消退，復(fù)查甲狀腺功能：T3 2.7 nmol·L-1，T4 69.8 nmol·L-1，TSH 0.21 mU·L-1，甲巰咪唑片減量至每次5 mg，每天1次。目前繼續(xù)治療中，每3個(gè)月定期復(fù)查，甲狀腺功能維持在正常范圍。

2例患兒家長(zhǎng)拒絕行病理學(xué)檢查及基因檢測(cè)。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“((甲減 OR 甲狀腺功能減退癥) AND 轉(zhuǎn)變 AND (甲亢 OR 甲狀腺功能亢進(jìn)癥)) OR (甲減轉(zhuǎn)為甲亢) OR (甲狀腺功能減退轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钕俟δ芸哼M(jìn))”為檢索式檢索萬方數(shù)據(jù)庫，以“Hypothyroidism AND Hyperthyroidism AND (Conversion OR develop)”為檢索式檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間均為建庫至2018年8月1日，共檢索到中文文獻(xiàn)40篇和英文文獻(xiàn)330篇，經(jīng)過人工篩選26篇文獻(xiàn)[1-26]報(bào)道自身免疫性甲狀腺炎患者由甲減轉(zhuǎn)化成甲亢(n=52)，其中兒童17例，成人35例(表1)；男10例，女42例。

52例患者均為自身免疫性甲狀腺炎，其中例39～50合并唐氏綜合征，例52～54為妊娠早期開始出現(xiàn)甲減轉(zhuǎn)為甲亢。由甲減發(fā)展為甲亢的時(shí)間為0.17～27年，平均4.45年。其中14例在甲減和甲亢時(shí)均檢測(cè)TRAb，在甲亢時(shí)陽性比例全部上升。29例在甲減和甲亢均檢測(cè)甲狀腺抗體的，抗體滴度上升占62.1%(18/29)。例3、27、35、51、52在診斷為甲減時(shí)未檢測(cè)促甲狀腺素受體抗體(TRAb)，發(fā)展為甲亢時(shí)檢測(cè)TRAb除例35為陰性外，其余均增高。例15、16、18～25、29～34共16例患者整個(gè)過程均未檢測(cè)TRAb，尚缺乏TRAb的動(dòng)態(tài)變化證據(jù)。例11～13僅檢測(cè)TSAb，在甲減發(fā)展為甲亢過程中TSAb逐漸升高。例4～7、10、17、26、36～38、53在甲減發(fā)展為甲亢過程中檢測(cè)TBAb和TSAb，除例38(TBAb和TSAb均減低)和例53(TBAb和TSAb均升高)外，其余均TBAb逐漸減低，TSAb逐漸升高。例3、18、34、35、39～51共17例兒童青少年中，除例34未測(cè)甲狀腺抗體及例53抗體滴度降低外，TGAb或TPOAb滴度均有升高。例1、2和35的TPOAb明顯升高，且年齡均為青春期；而其余除例40外的抗體水平僅輕微增高，年齡為青春前期，且前者從甲減變?yōu)榧卓旱臅r(shí)間較長(zhǎng)。

表1 自身免疫性甲狀腺炎由甲減發(fā)展為甲亢患者的臨床特點(diǎn)和甲狀腺自身抗體變化

注 GD：Graves病；HT：橋本甲狀腺炎；TRAb：TSH受體抗體； TBAb：TSH刺激阻斷性抗體；TSAb：TSH受體刺激性抗體；TGAb：甲狀腺球蛋白抗體；TPOAb：甲狀腺過氧化物酶抗體；MCHA：抗甲狀腺微粒體抗體；ATMA：抗甲狀腺微粒體抗體 ；-：陰性；/：未做。以上實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中，甲減時(shí)截取初診時(shí)指標(biāo)，甲亢時(shí)截取首次轉(zhuǎn)變?yōu)榧卓簳r(shí)指標(biāo)。例18和19進(jìn)行了MCHA檢測(cè)，分別為402和202U·mL-1。例41、42和57進(jìn)行了ATMA檢測(cè)，疾病轉(zhuǎn)換前后分別為80→20、10→陰性和1 600→256 U·mL-1

3 討論

自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)是甲狀腺功能異常最常見的病因，在青春中期發(fā)病率達(dá)高峰[26]。AITD的發(fā)生約80%與基因作用有關(guān)，另20%為非基因因素[27]。AITD主要包括自身免疫性甲狀腺炎[又分為橋本甲狀腺炎(HT)和萎縮性甲狀腺炎]和Graves病(GD)，三者在遺傳背景、免疫和病理上有交叉。曾有報(bào)道，單卵雙胞胎中1人患GD而另1人患HT[28,29]。HT和GD也可出現(xiàn)在同一家族中，共享同一易感HLA位點(diǎn)(HLA-DR3、DR5或DQ)[30]或共存于同一甲狀腺組織中[29]，有學(xué)者認(rèn)為在有遺傳傾向的人群中，可隨機(jī)發(fā)生兩種疾病的任一種[31]。目前HT最常見的是自發(fā)發(fā)展為甲減[32]，GD自發(fā)發(fā)展為HT近年來也有較多報(bào)道[1，32]，HT發(fā)展為GD的情況罕見[1，33]。

本文報(bào)告2例自身免疫性甲狀腺炎由甲減自發(fā)發(fā)展為甲亢患兒的臨床特點(diǎn)，2例在甲減發(fā)展為甲亢的整個(gè)病程中，TGAb和TPOAb均明顯增高。故甲減時(shí)，考慮診斷為自身免疫性甲狀腺炎。例1因病程初期未見明顯甲狀腺腫大，結(jié)合患兒年齡，首先考慮診斷為HT；例2存在彌漫性甲狀腺腫大，故診斷為HT。2例均行半年以上的甲狀腺激素替代治療，治療后甲狀腺功能有好轉(zhuǎn)。之后臨床出現(xiàn)甲亢表現(xiàn)，停用甲狀腺激素后仍持續(xù)存在甲亢，且均需用抗甲狀腺藥進(jìn)行治療，故甲亢時(shí)需考慮診斷GD可能。

在文獻(xiàn)報(bào)道的52例患者中，以成人為主(35/52)，女性多于男性，這與其他自身免疫性疾病好發(fā)人群類似，但也有17例兒童，其中12例合并唐氏綜合征，故需引起兒童內(nèi)分泌醫(yī)生注意。自身免疫性甲狀腺疾病與自身抗體形成密切相關(guān)。目前普遍認(rèn)為，自身免疫性甲狀腺疾病是由于TSHR基因突變或抑制性T淋巴細(xì)胞(TS細(xì)胞)功能缺陷，患者體內(nèi)產(chǎn)生了一種針對(duì)TR的特殊免疫球蛋白，即TRAb[34]。根據(jù)抗體與TSHR結(jié)合后產(chǎn)生的效應(yīng)不同，TRAb分為刺激型和抑制型。刺激型為甲狀腺刺激抗體(TSAb)，其與甲狀腺濾泡表面的TSHR結(jié)合，產(chǎn)生類似TSH激動(dòng)受體的生物效應(yīng)，激活受體后一系列反應(yīng)事件使甲狀腺素分泌增多，引起GD。抑制型為TSH結(jié)合阻斷免疫球蛋白(TBII)和甲狀腺刺激阻斷抗體(TBAb)，TBAb阻斷TSH與TSHR結(jié)合，導(dǎo)致甲狀腺萎縮和甲狀腺素分泌減少，引起萎縮性甲狀腺炎及少數(shù)HT。因此，可能以TSAb表達(dá)起主導(dǎo)作用時(shí)表現(xiàn)為甲亢。相反，以TBAb表達(dá)起主導(dǎo)作用時(shí)表現(xiàn)為甲減[4]。由此推測(cè)，自身免疫性甲狀腺炎與GD之間可相互轉(zhuǎn)化[35]。

HT主要由于TMAb、TGAb等抗體破壞濾泡細(xì)胞，引起細(xì)胞、組織的毀損及甲狀腺功能異常，當(dāng)細(xì)胞被破壞達(dá)90%左右時(shí)，臨床會(huì)出現(xiàn)甲減。臨床上常見HT一過性甲亢, 甲狀腺功能沒有增強(qiáng)。因甲狀腺細(xì)胞破壞，甲狀腺激素釋放入血，一般癥狀較輕，病情易控制，然而，HT甲減自發(fā)發(fā)展為甲亢較少見。雖然其確切發(fā)生機(jī)制不夠明了，綜合AITD發(fā)生機(jī)制和患兒臨床特點(diǎn)，推測(cè)可能與下列機(jī)制有關(guān)：①甲狀腺炎本身合并GD。近年已有HT合并GD的報(bào)道，即有TMAb、TGAb陽性的HT，也有興奮性TRAb陽性；多處穿刺同時(shí)發(fā)現(xiàn)不同部位具兩者組織學(xué)特點(diǎn)。早期可能GD較輕，表現(xiàn)甲減為主，但甲減為暫時(shí)性，在后期甲減恢復(fù)，而GD加重，出現(xiàn)甲亢高代謝[4]。很遺憾，本文2例患兒均沒有相關(guān)病理檢查，故不能排除HT本身合并GD。總結(jié)54例(包括本文2例)患者的TRAb情況，其中14例在甲減和甲亢時(shí)均檢TRAb，在甲亢時(shí)陽性比例全部上升。29例在甲減和甲亢均檢測(cè)甲狀腺抗體的，抗體滴度上升占62.1%(18/29)。例3、27、35、51、52在診斷為甲減時(shí)，未檢測(cè)促甲狀腺素受體抗體(TRAb)，至疾病發(fā)展為甲亢時(shí)檢測(cè)TRAb，除例35為陰性外，其余均增高。而且16例患者(例15、16、18～25、29～34)整個(gè)疾病過程均未檢測(cè)TRAb，尚缺乏TRAb的動(dòng)態(tài)變化證據(jù)。②TRAb發(fā)生了克隆性變化，發(fā)生了TBAb向TSAb的轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致結(jié)合特性被更改，從而由原發(fā)甲減發(fā)展為GD甲亢[36,37]。例11～13僅檢測(cè)TSAb，在甲減發(fā)展為甲亢過程中TSAb逐漸升高。例4～7、10、17、26、36～38、53檢測(cè)TBAb和TSAb在甲減發(fā)展為甲亢過程中，除例38 TBAb和TSAb均減低,例53 TBAb和TSAb均升高外，其余均前者逐漸減低，后者逐漸升高。臨床甲減發(fā)展為甲亢是由于HT合并GD，還是HT發(fā)展為GD很難判斷，國(guó)外采用異質(zhì)性TRAb與TSHR結(jié)合后產(chǎn)生的不同生物學(xué)效應(yīng)，建立起TSAb和TBAb的測(cè)定技術(shù)，這對(duì)診治和隨訪有非常大的意義。中國(guó)此類技術(shù)僅在部分實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用，臨床上尚未推廣。③左旋甲狀腺素作用。少數(shù)原發(fā)甲減患者應(yīng)用左旋甲狀腺素片治療后出現(xiàn)TSAb滴度增高，或使得不伴有甲狀腺腫的甲減患者TBAb滴度下降，以及降低甲狀腺自身抗體水平，從而轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钕俟δ苷；蚣卓篬38,39]。④嬰幼兒時(shí)期出現(xiàn)短暫的甲減，可能由于碘有機(jī)化缺陷。⑤與青春期相關(guān)。大多數(shù)報(bào)道青春期前后出現(xiàn)甲亢時(shí)其TRAb增高，是因?yàn)樽陨砻庖咝约膊40]。這類病例甲減和甲亢本身關(guān)聯(lián)不大，嬰幼兒到青春期有較長(zhǎng)時(shí)間甲狀腺功能正常。例1、2和35的TPOAb明顯升高，且年齡均為青春期；而其余除例40外抗體水平僅輕微增高，年齡為青春前期，從甲減發(fā)展為甲亢的時(shí)間較長(zhǎng)。故甲減變?yōu)榧卓嚎赡芘c青春期有關(guān)。但目前尚無相關(guān)報(bào)道，還有待進(jìn)一步研究。⑥與唐氏綜合征相關(guān)。文獻(xiàn)檢索從HT轉(zhuǎn)變?yōu)镚D兒童患者中，共12例(例39～50)兒童合并有唐氏綜合征，故推測(cè)唐氏綜合征患兒可能更容易從HT轉(zhuǎn)變?yōu)镚D。⑦與妊娠有關(guān)：例52～54為HT患者在妊娠早期開始出現(xiàn)甲減轉(zhuǎn)為甲亢，目前機(jī)制尚不清楚，推測(cè)可能與左甲狀腺素鈉片的治療或TSAb向TBAb轉(zhuǎn)化有關(guān)[24]。

由于甲減發(fā)展為甲亢極罕見，易被醫(yī)師忽視?？偨Y(jié)54例患者(包括本文2例)臨床及生化指標(biāo)的改變，13/15例在甲減時(shí)均有TPOAb、TGAb和TBAb或TRAb顯著增高，TSAb正?；蚪档?。在發(fā)展為甲亢過程中，TPOAb和TGAb維持較高水平，卻有TBAb顯著下降和TSAb持續(xù)升高的現(xiàn)象。因此，臨床中對(duì)甲減患者需進(jìn)一步檢測(cè)甲狀腺自身抗體(TPOAb、TGAb)、TRAb及病理或基因的檢測(cè)，明確是否為自身免疫性甲減。在隨訪治療過程中，需定期復(fù)查甲狀腺功能、自身抗體和TSAb、TBAb滴度變化，以早期識(shí)別是否存在原發(fā)性甲減發(fā)展為甲亢的可能，以及早調(diào)整診斷和治療。

自身免疫性甲狀腺炎由甲減自發(fā)發(fā)展為甲亢是一種罕見臨床進(jìn)展，特別在兒童內(nèi)分泌科，需引起兒童內(nèi)分泌科醫(yī)生的重視。雖然其發(fā)生機(jī)制尚不明了，尚需要更深入的研究，但可能與自身TRAb密切相關(guān)。故早期TBAb和TSAb抗體檢測(cè)有助于早期診治，并可以作為甲減和甲亢的預(yù)測(cè)指標(biāo)，以提示高危人群及早采取必要措施來降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。