腫瘤相關(guān)性血栓疾病的風(fēng)險評估與治療

腫瘤相關(guān)性血栓(cancer-associated thrombosis,CAT)是腫瘤常見的并發(fā)癥,已成為除腫瘤本身以外造成病人死亡的最主要原因[1]。CAT具有較高的致死率和致殘率,不僅對病人造成了沉重的身心負(fù)擔(dān),對整個社會而言也是一筆不小的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[2-3],在老年腫瘤人群中尤其突出。因此,CAT的早期診斷和預(yù)防對于減輕腫瘤病人的痛苦和社會的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)有著重要的意義。本文簡要闡釋CAT的發(fā)生機制,著重敘述了CAT的相關(guān)高危因素、風(fēng)險評估手段以及預(yù)防治療措施,希望能為臨床CAT的早期發(fā)現(xiàn)和治療提供幫助,從而提高腫瘤病人的生存周期,改善其生存質(zhì)量。

1 流行病學(xué)與發(fā)病機制

CAT主要包括靜脈血栓性栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)、動脈血栓栓塞癥、無菌性血栓性心內(nèi)膜炎(non-bacterial thrombotic endocarditis,NBTE)。在某些研究中還將腫瘤相關(guān)的化療以及中心靜脈置管(central penous catheters,CVCs)和經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管(peripherally inserted central catheters,PICCs)所造成的二次血栓事件納入到CAT的范疇內(nèi)[4],因此CAT的發(fā)生率在各項研究中各不相同。但是絕大多數(shù)研究均顯示,VTE[包括深靜脈血栓栓塞(DVT)和肺栓塞(PE)]是CAT中最常見的血栓栓塞性疾病,在所有腫瘤病人中的發(fā)生率達到了4%～20%,是非腫瘤病人的4～7倍[5-7]。雖然不及VTE,但是動脈血栓栓塞和NBTE在腫瘤病人中的發(fā)病率也達到了2%～5%和7.7%[8-9],三者共同造成了CAT在腫瘤病人中的高發(fā)病率。

腫瘤能夠?qū)е赂吣隣顟B(tài)。首先,腫瘤細胞可直接釋放具有促凝作用的組織因子(tissue factor,TF)和腫瘤促凝物質(zhì)(cancer procoagulant,CP)[10]。其中,TF可以與凝血因子Ⅶa結(jié)合形成復(fù)合物,通過激活凝血因子Ⅸ、Ⅹ進而激活凝血機制。而CP則通過直接作用于凝血因子Ⅹ來激活凝血系統(tǒng)。其次,腫瘤細胞通過其表面的黏附分子作用于血管內(nèi)皮細胞和血小板,破壞內(nèi)皮細胞的分泌功能和血管壁誘導(dǎo)促凝物質(zhì)的表達,導(dǎo)致局部血栓的形成[11]。除此以外,腫瘤細胞釋放的炎癥因子、促血管生成因子同樣會引起血液的高凝狀態(tài)。近十多年來,越來越多的研究表明腫瘤和血栓形成之間存在一種“互惠”關(guān)系,即腫瘤細胞能促進血栓形成,而凝血蛋白又能促進腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移[12-13]。這種關(guān)系的存在進一步說明了腫瘤和血栓性疾病之間存在著密切的聯(lián)系。除了腫瘤本身以外,化療和某些抑制腫瘤血管生成的藥物也會對血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生毒性反應(yīng)而引起血管內(nèi)膜損傷[14]。

2 危險因素

CAT的發(fā)生與發(fā)展是多種因素共同作用的結(jié)果。這些因素主要來自病人、腫瘤和治療三個方面[15]。

2.1 病人自身狀況 病人的年齡、種族、體質(zhì)量指數(shù)、基礎(chǔ)病數(shù)量以及是否有VTE病史和感染等均會影響CAT的發(fā)生。而在所有高危因素中,年齡被認(rèn)為是最高危的因素之一[16]。老年病人的活動量減少,血液流動緩慢,血管彈性差,血管內(nèi)皮功能下降,術(shù)后恢復(fù)慢,容易形成血液淤滯的狀態(tài),從而導(dǎo)致血栓性疾病的發(fā)生。此外,年齡越大病人所患的基礎(chǔ)疾病可能越多,而心血管疾病(如心律失常、高血壓、心力衰竭等)、內(nèi)分泌疾病(糖尿病、高血脂、肥胖等)本身就是VTE的高危因素,因此高齡腫瘤病人中CAT的發(fā)病率遠遠超出了其他人群。

2.2 腫瘤性質(zhì) 腫瘤的原發(fā)部位是決定是否并發(fā)CAT的首要疾病性因素。已有研究證明,進展較快、具有較高生物攻擊性、生存時間較短的腫瘤發(fā)生CAT的風(fēng)險更高[17]。盡管有人種和地域之間的差異,但是大多數(shù)研究均顯示胰腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、腎癌、腦瘤、婦科腫瘤以及一些泌尿系腫瘤與VTE的發(fā)生有較密切的聯(lián)系[18-19]。根據(jù)尸檢資料,各系統(tǒng)腫瘤病人PE發(fā)生率如下:胰腺癌為35%,肺癌為20%,泌尿系統(tǒng)癌為19%,結(jié)腸癌為15%,胃癌為16%,乳腺癌為15%[20]。有趣的是與實體腫瘤相比,VTE在血液系統(tǒng)腫瘤病人中的發(fā)生率卻未見明顯區(qū)別[21]。除了腫瘤原發(fā)部位以外,腫瘤的發(fā)現(xiàn)時機對CAT也有著重要的影響。有臨床研究顯示,伴有遠處轉(zhuǎn)移的腫瘤并發(fā)VTE的風(fēng)險分別是原位癌的20倍[22]。即使是只伴有局部轉(zhuǎn)移,VTE發(fā)生的風(fēng)險也較原位癌高出了2倍多[23]。有數(shù)據(jù)顯示,在腫瘤診斷最初的6個月內(nèi)VTE的發(fā)生率最高,尤其是在最初的3個月內(nèi)VTE的發(fā)生率要顯著高于非腫瘤的對照組[24]。因此,對腫瘤的早期診斷和干預(yù),對于預(yù)防CAT的發(fā)生有著重要意義。

2.3 治療方案 包括手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療、放療、抗血管生成藥物在內(nèi)的多種抗腫瘤治療均會增加CAT發(fā)生的風(fēng)險。在同樣情況下,癌癥病人手術(shù)后并發(fā)VTE的風(fēng)險要比非癌癥的手術(shù)病人高將近4倍,并且這種風(fēng)險可以持續(xù)長達7周之久[25],而惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后病人DVT發(fā)生率甚至高達60%[26]。化療藥物本身就是血栓形成的獨立危險因素,因此在選用化療藥治療腫瘤的同時,VTE的發(fā)生風(fēng)險也提高了近6倍,幾乎與腫瘤本身不相上下[27]。還有一項前瞻性臨床研究表明,門診接受化療藥物治療的腫瘤病人發(fā)生動脈血栓的概率是一般人的2.7倍,而靜脈血栓的死亡率則是一般人的47倍[28]。即使是一些新型的抗腫瘤藥物也沒能避免誘發(fā)CAT的風(fēng)險,包括貝伐單抗、索拉非尼、舒尼替尼在內(nèi)的一些抗血管生成藥物在治療腫瘤的同時還能誘發(fā)動脈血栓形成,有誘發(fā)心腦血管事件的風(fēng)險[4]。盡管CVCs和PICCs有明確的誘發(fā)血栓風(fēng)險,但是因治療需要,腫瘤病人常常需要行CVCs、PICCs來保證治療的延續(xù)性。CVCs主要引發(fā)VTE(4.3%),而PICCs雖然很少引發(fā)PE,但是卻能顯著升高DVT的發(fā)生風(fēng)險[29]。與一般認(rèn)知不同,下腔靜脈過濾器對于有抗凝藥物禁忌證的病人來說是一個不錯的選擇,但是有國外研究報道,在所有接受了下腔靜脈過濾器治療的腫瘤病人中,大約有32%病人出現(xiàn)了復(fù)發(fā)性血栓[30]。

2.4 其他 惡性腫瘤細胞及其代謝產(chǎn)物與宿主細胞相互作用造成高凝狀態(tài),導(dǎo)致機體防御血栓形成功能減低,也是促進CAT形成的因素之一。在前文中我們介紹過TF、CP和黏附分子在CAT發(fā)生中的作用,但是這些指標(biāo)的臨床應(yīng)用價值還有待進一步驗證,目前臨床上還是用一些經(jīng)典指標(biāo)(如血小板計數(shù)、白細胞計數(shù)、D-二聚體等)來評估CAT發(fā)生風(fēng)險[31]。雖然D-二聚體、血小板計數(shù)、凝血因子Ⅶ/Ⅶa、Ⅹ都是常用的血栓風(fēng)險評估指標(biāo),但是因為缺乏特異性,所以常作為排除性指標(biāo)使用。這些指標(biāo)不僅在不同腫瘤之間的表達差異較大[32],很多其他疾病同樣也會導(dǎo)致這些指標(biāo)的異常反應(yīng),所以單從這些指標(biāo)上無法明確判斷是否存在血栓,對治療的指導(dǎo)意義也很有限。

由于CAT中VTE占絕大多數(shù),經(jīng)參考美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南、美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)指南,結(jié)合我國實際情況,2015年中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)腫瘤與血栓專家組篩選出中國腫瘤病人VTE風(fēng)險因素[33]。

3 風(fēng)險評估

為了量化CAT的發(fā)生風(fēng)險,各國出臺了一些適應(yīng)本國情況的指南及評分表。目前應(yīng)用最廣泛的是Khorana評分,它根據(jù)一項涉及2700例癌癥病人的前瞻性研究結(jié)果量化了各種危險因素,建立了腫瘤病人發(fā)生VTE的風(fēng)險評估模型[34]。在Khorana評分中,根據(jù)得分將腫瘤病人發(fā)生VTE的風(fēng)險分為低、中、高三級,中位時間在2.5個月內(nèi),低風(fēng)險病人(0分)VTE的發(fā)生率為0.3%,中度風(fēng)險病人(1～2分)的發(fā)生率為2%,而高風(fēng)險病人(≥3分)的血栓發(fā)生率為6.7%。Yu 等[35]根據(jù)一項針對臺灣497 180例腫瘤病人的回顧研究制定了不同的VTE風(fēng)險評分體系。這一評分體系并沒有將一些實驗室檢查作為指標(biāo)納入,而是將重點放在年齡和腫瘤類型上,將其風(fēng)險更加細化,使其更加適用于中國以及亞洲地區(qū)。2015年,CSCO腫瘤與血栓專家共識委員會推薦使用美國胸科醫(yī)師學(xué)院(ACCP)建立的Caprini評分對VTE病人進行風(fēng)險評估,并根據(jù)不同等級采取相對應(yīng)的預(yù)防措施(表1,2)[33]。其實每一種風(fēng)險評價工具都具有一定的適用范圍和局限性,所以在臨床應(yīng)用時還是需要結(jié)合病人的自身狀況和疾病特點進行綜合考量才能得出最為恰當(dāng)?shù)呐袛唷?/p>

表1 深靜脈血栓形成高危評分(Caprini)

表2 高危評分及相對預(yù)防建議

4 預(yù)防與治療

由于CAT中VTE最常見,故重點介紹VTE的預(yù)防和治療。

4.1 腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防

4.1.1 機械預(yù)防:在沒有機械性預(yù)防禁忌證的情況下,應(yīng)考慮采用靜脈加壓裝置(VCD)進行機械性預(yù)防。分級加壓彈力襪作為一種機械性預(yù)防方法,可與 VCD 聯(lián)合使用。

4.1.2 藥物預(yù)防:對于無抗凝治療禁忌的高危VTE腫瘤病人,應(yīng)進行預(yù)防性抗凝治療,推薦藥物列于附表(表2)。比較不同抗凝治療方案對腫瘤病人 VTE 預(yù)防作用的研究并沒有明確哪個方案的療效更加卓越。

4.2 腫瘤相關(guān)VTE的治療 對于不合并抗凝禁忌證的腫瘤病人,一旦確診 VTE,應(yīng)立即開始治療,可以使用低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)、普通肝素(靜脈給藥)或磺達肝癸鈉,在NCCN和ASCO 2014年更新的指南中均將LMWH推薦為腫瘤病人急、慢性VTE的首選治療和預(yù)防藥物[36]。與普通肝素相比,LMWH在最初3個月的短期應(yīng)用后能有效降低腫瘤相關(guān)VTE病人的死亡率,并且不增加出血風(fēng)險[37]。如果采用華法林作為長期用藥,那么應(yīng)該有 1 個橋接期,在此期間,聯(lián)合使用注射用抗凝藥物(如普通肝素、LMWH或磺達肝癸鈉)與華法林,直至 INR≥2[33]。

腫瘤 DVT 病人應(yīng)接受 3～6 個月以上的LMWH或華法林治療,而合并 PE 的病人應(yīng)接受 6～12 個月以上的治療[33]。

一旦確診PE,在無抗凝治療相對禁忌證的病人,應(yīng)立即啟動抗凝治療;在評估了 PE 高危病人的腫瘤狀況后,應(yīng)考慮溶栓治療和(或)肺部取栓術(shù),并同時評估病人的出血風(fēng)險。此外,這類病人可以考慮使用下腔靜脈濾器(IVC)[33]。

與LMWH相比,維生素K拮抗劑(VKA)和華法林除了服用方法簡便以外,在降低CAT發(fā)病率、致死率,預(yù)防血栓復(fù)發(fā),引發(fā)不良事件,出血風(fēng)險上并沒有顯示出明確的優(yōu)勢。所以在NCCN和ASCO的指南中只將這些藥物作為二線慢性預(yù)防藥物或LMWH的替代品進行推薦使用。新型口服抗凝藥(NOACs,包括了Ⅱa因子抑制劑和Ⅹa因子抑制劑,如利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)是最近幾年研究的熱點。與VKA相比,NOACs具有較少的藥物之間的相互作用[38]。但是與LMWH相比,短期和長期使用NOACs在療效和用藥后的出血風(fēng)險上并沒有體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢,而且這類藥對CAT的療效和安全性還未能確定[39],所以NCCN和ASCO的指南中也沒有對NOACs進行推薦使用。

IVC的使用則存在很大的爭議。因為IVC既不能增加CAT病人的長期生存率,也不能降低CAT病人VTE的復(fù)發(fā)率[40-41]。所以IVC只有在病人存在抗凝治療的絕對禁忌證時才會被推薦使用,美國臨床藥學(xué)院甚至將其視為最后不得已的治療手段并建議首先考慮使用可回收使用型腔靜脈濾器,以便在排除抗凝禁忌證后能夠第一時間移除[42]。

對于簡單的、自限性淺表血栓性靜脈炎,不建議預(yù)防性抗凝治療,可予熱敷、抬高患肢及抗炎對癥治療。但對于癥狀惡化的淺表性血栓性靜脈炎病人或累及鄰近大隱靜脈與股總靜脈交界處大隱靜脈近心端的病人,應(yīng)考慮抗凝治療[33]。

4.3 老年人群腫瘤相關(guān)VTE防治的注意事項

4.3.1 進行綜合評估:對于老年腫瘤相關(guān)VTE病人一定要對病人的整體狀況進行綜合評估,結(jié)合腫瘤的性質(zhì)、可能的轉(zhuǎn)歸、預(yù)計生存期、基礎(chǔ)病情況、風(fēng)險收益狀況、病人的意愿等來擬定防治方案,特別是對于晚期腫瘤病人一定要遵循“舒緩治療”的原則。

4.3.2 防治措施的禁忌證:老年人多病共存,對于機械性或藥物防治措施,一定要排除禁忌證,避免造成醫(yī)源性的損害,如外周動脈狹窄或閉塞癥、充血性心力衰竭等都是機械性預(yù)防的禁忌證。

4.3.3 出血風(fēng)險評估與對策:老年腫瘤相關(guān)VTE的高風(fēng)險人群在抗凝治療過程中同樣也存在出血風(fēng)險,由于老年病的特點造成影響出血的因素錯綜復(fù)雜,目前尚無關(guān)于老年抗栓治療出血風(fēng)險評估的專門工具。但從臨床實際出發(fā),首先要排除抗凝治療的禁忌證,其次借助HAS-BLED評分來評定出血風(fēng)險,對于HAS-BLED≥3分的高風(fēng)險人群需密切觀察、動態(tài)調(diào)整藥物的劑量療程，維持適當(dāng)?shù)腎NR值(1.5～2.0),為避免嚴(yán)重顱內(nèi)出血事件發(fā)生,可借助磁敏感成像(SWI)檢查以早期發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)微出血灶[43]。

4.4 中醫(yī)藥治療 中醫(yī)治療強調(diào)整體觀念和辨證論治,在CAT的治療中強調(diào)根據(jù)病人的體質(zhì)和具體癥狀進行個體化治療。與抗凝藥相比,抗血栓作用平和,具有多途徑、多靶點且不良反應(yīng)少等優(yōu)點。在預(yù)防血栓形成與復(fù)發(fā)、改善生活質(zhì)量和延長生存周期方面具有一定的特長。張澤淵等[44]發(fā)現(xiàn),經(jīng)活血化瘀類方(血府逐淤湯、桃花四物湯、丹參飲等)治療9個月后能顯著降低腫瘤相關(guān)深靜脈血栓形成病人血清中血小板內(nèi)皮細胞黏附分子-1(Pecam-1)、血管細胞黏附分子-1(Vcam-1)、白細胞、中性粒細胞，改善血栓彈力圖,同時對白介素-4(IL-4)和IL-8也有一定的抑制作用。楊怡飛[45]發(fā)現(xiàn)經(jīng)活血化瘀中藥治療6周后,腫瘤病人D-二聚體、纖維蛋白原、血小板水平顯著降低,提高病人KPS評分,對改善腫瘤病人高凝狀態(tài),提高病人生存質(zhì)量有顯著作用。除活血化瘀藥以外,中醫(yī)在治療腫瘤病人時,還會根據(jù)病人體質(zhì)適當(dāng)使用補益藥和運脾開胃藥以改善病人的營養(yǎng)狀態(tài),增強病人抵抗力。這些方面的改善對預(yù)防血栓形成,減輕痛苦,改善生存質(zhì)量均具有積極的意義。

5 不足與展望

VTE的多種風(fēng)險評估量表從不同的角度量化了風(fēng)險的程度,對早期防治提供了重要依據(jù),但是都存在各自的適用范圍和局限性,希望在今后的研究中開發(fā)出更加全面、適合老年人群、具有特異性的生物標(biāo)記物和實驗室檢查指標(biāo)的評估工具。在治療上,LMWH的療程和DOACs的療效和安全性仍然需要有更加深入詳細的臨床研究來證實。此外,隨著對CAT血栓形成機制的深入研究,新型抗凝藥的研發(fā)也非常值得期待。除了治療本身以外,對病人進行健康宣教也是預(yù)防血栓的重要一步。讓醫(yī)患都能充分認(rèn)識到CAT的危害,重視對原發(fā)病的積極治療,對CAT做好早期預(yù)防,才能盡可能地減少由血栓導(dǎo)致的并發(fā)癥、死亡率,從而提高腫瘤病人的生存質(zhì)量和生存周期。

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