非肌層浸潤性膀胱癌根治性膀胱切除術(shù)后尿道癌發(fā)生特征及危險因素的Cox回歸分析

王 磊，唐啟勝，張 波

(第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710038)

膀胱癌是臨床上最為常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一[1]，其發(fā)病率位于我國男性泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之首[2]。膀胱癌約75%～85%者為非肌層浸潤性膀胱癌，根治性膀胱切除術(shù)是非肌層浸潤性膀胱癌的主要治療手段，是提高患者生存率、降低局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移的有效手段[3]。但非肌層浸潤性膀胱癌根治性膀胱切除術(shù)后尿道癌發(fā)生率較高，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量及生存率[4]。因此，總結(jié)非肌層浸潤性膀胱癌根治性膀胱切除術(shù)后尿道癌發(fā)生的臨床特點，分析預(yù)測其發(fā)生的危險因素，對于降低術(shù)后尿道癌發(fā)生率、提高患者生活質(zhì)量具有十分重要的臨床意義。本研究納入227例非肌層浸潤性膀胱癌患者的臨床資料，總結(jié)26例根治性膀胱切除術(shù)后尿道癌發(fā)生的臨床特征，分析與術(shù)后尿道癌發(fā)生相關(guān)的危險因素?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料回顧性分析2006年10月至2013年10月于我院行根治性膀胱切除術(shù)的227例非肌層浸潤性膀胱癌患者臨床資料，其中男性172例，女性55例，年齡24～83歲，平均年齡(57.36±6.67)歲，所有患者均行根治性膀胱切除術(shù)治療，手術(shù)范圍：膀胱及其周圍脂肪組織、前列腺、前列腺部精囊及尿道、輸尿管遠端，并行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中尿流改道方式：輸尿管皮膚造瘺60例，回腸膀胱59例，原位新膀胱108例，其中術(shù)前行膀胱灌注化療者196例，具體方法為30 mg吡柔比星溶于50 mL 5%葡萄糖溶液中，與術(shù)前行膀胱灌注化療。術(shù)后繼發(fā)尿道癌者26例，均為男性，年齡53～81歲，平均年齡(63.41±6.45)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理檢查確診為非肌層浸潤性膀胱癌者；②患者臨床資料及隨訪資料完整者；③年齡≤85歲，性別不限者；④患者及家屬了解本研究，并同意簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除手術(shù)前腫瘤出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移者；②排除合并肝臟、肺臟、腎臟、心臟等嚴(yán)重疾病者；③排除泌尿道感染難以控制者；④排除伴有其他部位腫瘤者。

1.2病理學(xué)診斷參照1998年世界衛(wèi)生組織與國際泌尿病理協(xié)會[5]推薦意見進行非肌層浸潤性膀胱癌病理分級，根據(jù)2002年國際抗癌協(xié)會TNM分期法[6]進行腫瘤病理分期。

1.3研究方法采用門診及電話隨訪方式，采集所有受試者3年術(shù)后隨訪資料，囑咐患者術(shù)后2年每3個月進行1次復(fù)查，第3年每6個月進行1次復(fù)查。復(fù)查內(nèi)容：尿道鏡檢查、尿脫落細胞檢查等。以尿道鏡檢查尿道存在異常腫物，且經(jīng)病理檢查證實為尿路上皮癌者為根治性膀胱切除術(shù)后尿道癌發(fā)生。

回顧性分析所有受試者臨床資料，包括：年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、腫瘤位置、腫瘤分期、病理分級、既往復(fù)發(fā)病史、手術(shù)方式、尿流改道方式、腫瘤侵及前列腺部尿道、術(shù)后持續(xù)灌注用藥情況、復(fù)發(fā)情況等。

2 結(jié) 果

2.1根治性膀胱切除術(shù)后尿道癌的發(fā)生特征本組227例非肌層浸潤性膀胱癌根治性膀胱切除術(shù)后繼發(fā)尿道癌26例，均為男性，發(fā)生率為11.45%，主要臨床表現(xiàn)為尿道口滴血或者有尿道血性分泌物，發(fā)生時間為術(shù)后6個月～36個月，病理檢查26例均為尿路上皮癌，術(shù)前尿道鏡檢查結(jié)果顯示，17例位于后尿道殘端，9例位于前尿道，其中6例未檢查到準(zhǔn)確腫瘤組織，后改輸尿管檢查并經(jīng)病理活檢證實。

26例患者均行尿道全切除術(shù)聯(lián)合化療進行治療，術(shù)后隨訪12例患者分別于尿道癌發(fā)生9、12、24個月死亡，其余14例無癌存活。

2.2根治性膀胱切除術(shù)后尿道癌發(fā)生的單因素分析不同年齡、性別、腫瘤數(shù)目、臨床分期、病理分級、既往復(fù)發(fā)病史、術(shù)前灌注化療、腫瘤侵及前列腺部尿道、尿流改道方式、是否維持膀胱灌注治療之間術(shù)后尿道癌發(fā)生情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，不同腫瘤大小、位置、灌注藥物、既往復(fù)發(fā)次數(shù)之間術(shù)后尿道癌發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。具體結(jié)果見表1。

2.3根治性膀胱切除術(shù)后尿道癌發(fā)生的Cox回歸分析以非肌層浸潤性膀胱癌根治性膀胱切除術(shù)后尿道癌發(fā)生為因變量，以患者年齡、性別、腫瘤數(shù)目、臨床分期、病理分級、既往復(fù)發(fā)病史、術(shù)前灌注化療、腫瘤侵及前列腺部尿道、尿流改道方式、維持膀胱灌注治療作為自變量做Cox回歸分析，結(jié)果顯示，腫瘤數(shù)目、既往復(fù)發(fā)病史、腫瘤侵及前列腺部尿道、非原位新膀胱術(shù)是非肌層浸潤性膀胱癌根治性膀胱切除術(shù)后尿道癌發(fā)生的獨立危險因素，術(shù)前灌注化療是其發(fā)生的保護因素。具體結(jié)果見表2。

表1根治性膀胱切除術(shù)后尿道癌發(fā)生的單因素分析結(jié)果

表2影響根治性膀胱切除術(shù)后尿道癌發(fā)生因素的Cox回歸分析結(jié)果

因素BS．EWaldOR95%CIP值年齡0．2870．1942．0241．0370．149～2．0310．152性別0．1790．2071．0350．8920．234～2．9820．725腫瘤數(shù)目1．5320．2415．7403．7291．237～6．4500．016臨床分期0．8380．0962．2641．0240．106～2．1340．328病理分級0．2960．1871．9850．9640．160～2．3460．241既往復(fù)發(fā)病史2．0260．3211．8694．3591．473～12．5960．000術(shù)前灌注化療-1．3070．4851．8420．9540．156～0．7850．000腫瘤侵及前列腺部尿道2．4230．1625．7344．0981．237～9．4500．013尿流改道方式1．7460．2986．4523．7461．037～14．2580．000維持膀胱灌注0．3080．1871．4521．0490．273～3．0320．259

3 討 論

流行病學(xué)調(diào)查顯示[7]，近年來我國部分城市膀胱癌發(fā)病率呈現(xiàn)出明顯升高趨勢，嚴(yán)重威脅了我國居民的身體健康及生命安全。膀胱癌在任何年齡均可發(fā)病，中年以后發(fā)病率較高，且隨著年齡增長膀胱癌發(fā)病率呈現(xiàn)遞增趨勢[8-10]。約75%～85%膀胱癌為非肌層浸潤性膀胱癌，是局限于膀胱黏膜內(nèi)的一種腫瘤病變[11]。根治性膀胱切除術(shù)是治療高危性非肌層浸潤性膀胱癌及肌層浸潤性膀胱癌的主要治療手段[12-13]，是避免術(shù)后局部復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移、提高患者生存率的有效治療手段。但近年來研究表明，根治性膀胱切除術(shù)切除膀胱后，患者尿道癌發(fā)生率為0～18%[14]。尿道癌發(fā)生會降低膀胱癌患者生活質(zhì)量及存活率，因此，充分認識非肌層浸潤性膀胱癌根治性膀胱切除術(shù)后尿道癌的發(fā)生特征，分析影響其發(fā)生的危險因素，對于臨床預(yù)防根治性膀胱切除術(shù)后尿道癌發(fā)生具有十分重要的臨床意義。

本研究回顧性分析2006年10月至2013年10月于我院行根治性膀胱切除術(shù)的227例非肌層浸潤性膀胱癌患者的臨床資料，其中術(shù)后繼發(fā)尿道癌者26例，且均為男性，發(fā)生率為11.45%，主要臨床表現(xiàn)為尿道口滴血或者有尿道血性分泌物，晚期可能出現(xiàn)腹股溝淋巴結(jié)腫大，陰莖或者會陰部疼痛。張東正等[15]納入350例行根治性膀胱切除術(shù)患者，其中非肌層浸潤性膀胱癌患者176例，術(shù)后尿道癌發(fā)生率為8.0%。本研究尿道癌發(fā)病率高于其研究結(jié)果，推測原因為本研究227例均為非肌層浸潤性膀胱癌患者。尿道癌發(fā)生時間為術(shù)后6～36個月，病理檢查26例均為尿路上皮癌，術(shù)前尿道鏡檢查結(jié)果顯示，17例位于后尿道殘端，9例位于前尿道，其中6例未檢查到準(zhǔn)確腫瘤組織，后改輸尿管檢查并經(jīng)病理活檢證實。CLARK等[16]研究表明，尿道癌確診后5年生存率約為35.20%。本研究26例尿道癌患者均行尿道全切除術(shù)聯(lián)合化療進行治療，術(shù)后隨訪12例患者分別于尿道癌發(fā)生9、12、24個月死亡，其余14例無癌存活，3年存活率為53.85%，可能與本組患者術(shù)后全身化療有關(guān)?？傊涡园螂浊谐g(shù)后應(yīng)強調(diào)患者定期檢查，早期診斷并及時治療術(shù)后尿道癌，有利于提高患者總體生存率。

本研究首先采用單因素分析影響非肌層浸潤性膀胱癌根治性膀胱切除術(shù)后尿道癌的發(fā)生因素，結(jié)果顯示，不同腫瘤大小、位置、灌注藥物、既往復(fù)發(fā)次數(shù)與術(shù)后尿道癌發(fā)生之間無明顯相關(guān)性，不同年齡、性別、腫瘤數(shù)目、臨床分期、病理分級、既往復(fù)發(fā)病史、術(shù)前灌注化療、腫瘤侵及前列腺部尿道、尿流改道方式、是否維持膀胱灌注治療之間術(shù)后尿道癌發(fā)生情況比較存在顯著性差異。PERLIS等[17]研究結(jié)果顯示，前列腺尿道受累是尿道復(fù)發(fā)的重要危險因素，支持本研究腫瘤侵及前列腺尿道與術(shù)后尿道癌發(fā)生密切相關(guān)的觀點。單因素分析所得結(jié)果常具有一定片面性，因此本研究對以上單因素分析結(jié)果差異有顯著者進行多因素回歸分析，進一步明確影響根治性膀胱切除術(shù)后尿道癌發(fā)生的獨立危險因素，及各危險因素之間相交互的作用。Cox回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤數(shù)目、既往復(fù)發(fā)病史、腫瘤侵及前列腺部尿道、非原位新膀胱術(shù)是非肌層浸潤性膀胱癌根治性膀胱切除術(shù)后尿道癌發(fā)生的獨立危險因素，術(shù)前灌注化療是其發(fā)生的保護因素。腫瘤數(shù)目較多手術(shù)清掃難度較大，清掃不徹底則會導(dǎo)致腫瘤細胞轉(zhuǎn)移，繼發(fā)術(shù)后尿道癌；BALCI 等[18]研究結(jié)果顯示，根治性膀胱切除術(shù)后尿道癌發(fā)生與腫瘤侵及前列腺部尿道密切相關(guān)，支持本研究觀點。本研究采用非原位新膀胱術(shù)者相對于原位新膀胱術(shù)患者術(shù)后尿道癌發(fā)生率更高，可能是由于非原位新膀胱術(shù)使患者尿道失去尿液沖刷的效果，導(dǎo)致腫瘤細胞更易生存及轉(zhuǎn)移，從而侵襲尿道，誘發(fā)尿道癌[19]。非肌層浸潤性膀胱癌患者在手術(shù)治療期間對于膀胱的牽拉及擠壓會使腫瘤細胞發(fā)生脫落，這就為腫瘤細胞轉(zhuǎn)移及種植提供了條件，術(shù)前灌注化療可將已經(jīng)脫落的膀胱癌細胞殺死，從而降低其轉(zhuǎn)移危險性[20]，因此術(shù)前灌注化療是其發(fā)生的保護因素，但目前國內(nèi)外相關(guān)研究較少，術(shù)前灌注化療降低根治性膀胱切除術(shù)后尿道癌發(fā)生的具體機制，有待進一步深入探究。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，腫瘤數(shù)目、既往復(fù)發(fā)病史、腫瘤侵及前列腺部尿道、非原位新膀胱術(shù)是非肌層浸潤性膀胱癌根治性膀胱切除術(shù)后尿道癌發(fā)生的獨立危險因素，對非肌層浸潤性膀胱癌性根治性膀胱切除術(shù)時，應(yīng)重視誘發(fā)術(shù)后尿道癌發(fā)生的高危因素，術(shù)前灌注化療是其發(fā)生的保護因素，值得重視。本研究仍存在一些不足之處，如回顧性分析研究勢必存在一定選擇偏倚，后期將進一步進行前瞻性研究以驗證本研究結(jié)果。

肺功能減退的患者尤為適用； 該方法在直視下定位準(zhǔn)確，安全可靠，阻滯效果確切，且經(jīng)濟簡便，易于各級醫(yī)院推廣。

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