武俊平，陳婷婷，宋文華，楊國(guó)棟，馬文波

近些年，隨著人們生活方式及結(jié)構(gòu)的不斷改變，前列腺癌發(fā)病率逐漸升高，因此尋找更好的治療方法勢(shì)在必行[1-3]。自20世紀(jì)40年代，內(nèi)分泌治療是臨床治療晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌的一線治療方式[4]，然而臨床研究表明，對(duì)內(nèi)分泌治療敏感的前列腺癌患者最終都將發(fā)展成為激素抵抗，即內(nèi)分泌治療無(wú)效或通過(guò)內(nèi)分泌治療后反而促進(jìn)疾病的進(jìn)一步發(fā)展，是臨床治療的一個(gè)難題[5]。但是近些年隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，治療激素抵抗性前列腺癌的方式也有了較大的改善，但是有關(guān)激素抵抗性前列腺癌患者治療后的預(yù)后情況仍是臨床較難預(yù)測(cè)的問(wèn)題[6]。臨床大量研究表明炎性反應(yīng)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中有重要作用，與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移等方面密切相關(guān)[7]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)是目前臨床常用的一種預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后的指標(biāo)之一，且已有研究證明，NLR對(duì)乳腺癌[8]、卵巢癌[9]等腫瘤的預(yù)后具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，但對(duì)于NLR與激素抵抗性前列腺癌患者預(yù)后的相關(guān)性，目前尚未有研究證明。本研究探討NLR對(duì)激素抵抗性前列腺癌患者預(yù)后的作用，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取張家口市第一醫(yī)院2010年1月—2012年1月收治的112例激素抵抗性前列腺癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合2002年世界衛(wèi)生組織(WHO)中前列腺癌和良性前列腺增生明確診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；②除前列腺癌外無(wú)其他惡性腫瘤；③本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；④所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有原發(fā)性心、肺、腎等器官疾病者；②存在意識(shí)溝通障礙者；③自愿退出本研究者。所有患者均為男性，年齡28～78(55.67±10.24)歲。Gleason評(píng)分≤6分41例，7分49例，8～10分22例；臨床分期：I+Ⅱ期79例，Ⅲ+Ⅳ期33例。

1.2方法 患者入院后記錄年齡、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織類(lèi)型、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度、Gleason評(píng)分等信息。術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪方式包括電話、信件、門(mén)診復(fù)查等?；颊咴谑中g(shù)2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，2年后每6個(gè)月隨訪1次，隨訪時(shí)間至2017年1月。記錄患者5年內(nèi)死亡人數(shù)，將患者分成死亡組與生存組。

1.3樣本采集 在手術(shù)治療前1～7 d抽取患者外周靜脈血送檢驗(yàn)科進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)，根據(jù)患者NLR中位數(shù)將患者分成NLR≤3組與NLR>3組，分析兩組患者臨床病理特征及NLR對(duì)激素抵抗性前列腺癌患者預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1NLR與前列腺癌患者臨床病理特征的相關(guān)性 NLR≤3者有43例，NLR>3者有69例，NLR與患者年齡、組織類(lèi)型無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)，與Gleason評(píng)分、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、分化程度、浸潤(rùn)深度存在明顯的相關(guān)性(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2死亡組與生存組一般資料比較 死亡組與生存組在Gleason評(píng)分、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、分化程度、NLR方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組在年齡、組織類(lèi)型、浸潤(rùn)深度方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 112例前列腺癌患者中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與臨床病理特征的關(guān)系 [例(%)]

2.3NLR對(duì)前列腺癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 NLR對(duì)前列腺癌患者的預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值(P<0.01)，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、分化程度對(duì)前列腺癌患者的預(yù)后無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值(P>0.05)。見(jiàn)表3。

3 討論

相關(guān)數(shù)據(jù)表明，前列腺癌是歐美國(guó)家男性中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[11]，其發(fā)病率在美國(guó)位居第一，病死率排名僅次于肺癌，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[12]。曾有資料顯示，前列腺癌在我國(guó)的發(fā)病率較低，但近年來(lái)有相關(guān)數(shù)據(jù)表明，我國(guó)的前列腺癌患病率呈上升趨勢(shì)，已成為一個(gè)嚴(yán)重影響居民健康生活的公共衛(wèi)生問(wèn)題，故盡早明確診斷并及時(shí)予以積極對(duì)癥治療對(duì)前列腺癌患者來(lái)說(shuō)尤為重要。近些年隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，臨床治療前列腺癌的一線治療方案包括手術(shù)或藥物去勢(shì)、雄激素受體拮抗劑及其他抗雄激素藥物[13-15]，但治療后腫瘤的復(fù)發(fā)情況越來(lái)越受到關(guān)注。

表2 死亡組與生存組患者一般資料比較[例(%)]

眾多文獻(xiàn)表明，炎癥與腫瘤發(fā)生、發(fā)展有著密切相關(guān)性，在腫瘤形成過(guò)程中，患者體內(nèi)免疫系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)，而這種免疫系統(tǒng)反應(yīng)與淋巴細(xì)胞具有一定的關(guān)系[16-17]。Shimazaki等[18]研究表明，NLR對(duì)惡性腫瘤患者的預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)作用，比值越高，患者術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性越高。曾傳彪等[19]報(bào)道NLR與胃癌患者的臨床資料存在明顯的相關(guān)性，并且在臨床分期越高的患者中其表達(dá)水平越高，并且是胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。林毅鋒等[20]研究表明，NLR與腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)度具有一定的相關(guān)性，可作為預(yù)測(cè)前列腺癌分期及分級(jí)的有效指標(biāo)。上述研究結(jié)果均證明了NLR對(duì)腫瘤預(yù)后的診斷具有一定的價(jià)值。陳一鳴等[21]研究表明，術(shù)前NLR可判斷前列腺癌患者經(jīng)內(nèi)分泌治療的預(yù)后情況，是前列腺癌患者發(fā)生早期去勢(shì)抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且NLR對(duì)于前列腺癌早期去勢(shì)抵抗的診斷預(yù)測(cè)具有較高靈敏度。上述研究結(jié)果證明了在不同腫瘤中NLR起著不同的臨床作用。本研究結(jié)果顯示，NLR與Gleason評(píng)分、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、分化程度、浸潤(rùn)深度存在明顯相關(guān)性。提示NLR與腫瘤臨床特征具有一定的相關(guān)性，也間接表明NLR水平越高，腫瘤惡性程度越高，且經(jīng)單因素及多因素分析，NLR對(duì)前列腺癌患者預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值，充分說(shuō)明系統(tǒng)性炎性反應(yīng)與機(jī)體的免疫系統(tǒng)對(duì)前列腺癌患者的預(yù)后有重要作用。

有研究表明，NLR在各種腫瘤中均有重要作用，是目前臨床用于檢測(cè)各種腫瘤發(fā)生情況較常用指標(biāo)，其能反映NLR相對(duì)變化情況[22]。當(dāng)NLR比值增高時(shí)，反映了中性粒細(xì)胞增高及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，此兩項(xiàng)指標(biāo)無(wú)論是哪種發(fā)生改變均可影響腫瘤患者的預(yù)后。中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞活素及炎性介質(zhì)可促使腫瘤細(xì)胞微環(huán)境的形成，并且中性粒細(xì)胞的升高對(duì)淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等細(xì)胞溶解活性造成抑制，引發(fā)腫瘤細(xì)胞的增殖，進(jìn)一步導(dǎo)致腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。淋巴細(xì)胞在免疫抑制反應(yīng)中有著重要作用，其能直接或是間接的激活抗腫瘤免疫因子，從而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)。Soest等[23]研究表明NLR能作為轉(zhuǎn)移性激素抵抗性前列腺癌患者預(yù)后生物標(biāo)志物。本研究與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致。

綜上所述，NLR對(duì)激素抵抗性前列腺癌患者預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，其臨床應(yīng)用價(jià)值較高，可加大樣本量、延長(zhǎng)研究時(shí)間對(duì)NLR進(jìn)行更深入的研究。

表3 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值對(duì)前列腺癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

[參考文獻(xiàn)]

[1] 陳萬(wàn)青,鄭榮壽,張思維,等.2012年中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J].中國(guó)腫瘤,2016,25(1):1-8.

[2] 趙雪瑩,胡建培,何衛(wèi)陽(yáng),等.閉合蛋白4在前列腺癌組織中的表達(dá)及其與血-前列腺屏障的相關(guān)性[J].中國(guó)醫(yī)藥,2017,12(4):578-581.

[3] 馬敏,吳海嘯,吳漢,等.戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌術(shù)后患者的臨床效果[J].中國(guó)醫(yī)藥,2017,12(3):403-406.

[4] 翟忠奇,羅曉輝,湯正岐,等.晚期前列腺癌間歇與持續(xù)性?xún)?nèi)分泌治療的臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2015,23(4):522-524.

[5] 周訓(xùn)榮,武程,奚鵬山,等.老年前列腺癌患者長(zhǎng)期內(nèi)分泌治療對(duì)停藥后性激素恢復(fù)及預(yù)后的影響[J].臨床泌尿外科雜志,2017,32(4):306-309.

[6] 魯克慶,吳茜,孫月,等.雌激素及其受體在前列腺癌中的作用[J].現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志,2015,7(3):187-189.

[7] 李紅星,高宛生,楊彥峰,等.經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢術(shù)后全身炎癥反應(yīng)綜合征的危險(xiǎn)因素[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志,2016,21(5):353-356.

[8] 歐陽(yáng)玥,謝媛媛,王毅.中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值對(duì)乳腺癌患者的預(yù)后價(jià)值分析[J].四川醫(yī)學(xué),2017,38(5):557-560.

[9] 石納玉,鄧月月,吳迪,等.中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值聯(lián)合癌抗原-125對(duì)上皮性卵巢癌早期診斷的研究[J].中國(guó)性科學(xué),2015,24(12):25-28.

[10] Wei R J, Li T Y, Yang X C,etal. Serum levels of PSA, ALP, ICTP, and BSP in prostate cancer patients and the significance of ROC curve in the diagnosis of prostate cancer bone metastases[J].Genet Mol Res, 2016,15(2):236-245.

[11] 郝珊瑚，王秋，紀(jì)立秋，等.氯化鍶治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移瘤療效及影響因素分析[J].創(chuàng)傷與急危重病醫(yī)學(xué)，2017，5(6)：367-372.

[12] 林國(guó)偉,謝錦來(lái),李勵(lì)獻(xiàn),等.AR-V7對(duì)前列腺癌激素抵抗敏感時(shí)間的預(yù)測(cè)作用[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué),2015,52(7):858-862.

[13] 王新,宋洪飛,萬(wàn)齊福,等.內(nèi)分泌治療聯(lián)合經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)治療晚期前列腺癌的臨床觀察[J].解放軍醫(yī)藥雜志,2017,29(6):267-268.

[14] 朱永鋒.多西他賽/米托蒽醌聯(lián)合潑尼松治療激素抵抗性前列腺癌的臨床研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2015,31(9):728-730.

[15] 唐志,張丹,廖湘輝,等.多西他賽聯(lián)合強(qiáng)的松治療激素抵抗性前列腺癌36例療效觀察[J].海南醫(yī)學(xué),2016,27(1):120-122.

[16] 常坤,戴波,葉定偉,等.外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)作用[J].中華泌尿外科雜志,2016,37(10):762-765.

[17] Hyder J, Molitoris J, Engelman A,etal. Changes in Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio (NLR) during chemoradiation for head and neck cancer are significant predictor for overall survival[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2015,93(3):174.

[18] Shimazaki J, Tabuchi T, Nakachi T,etal. Pre-operative granulocyte/lymphocyte ratio as a predictive marker of post-operative complications in patients with colorectal cancer[J].Radiother Oncol, 2015,9(1):425-429.

[19] 曾傳彪,楊樹(shù)宏,許方程,等.術(shù)前中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與胃癌患者病理特征及其預(yù)后的相關(guān)性研究[J].解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2017,35(2):156-158.

[20] 林毅鋒,姚史武,劉思平.前列腺癌患者中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值檢測(cè)的意義[J].現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志,2016,8(4):222-224.

[21] 陳一鳴,徐仁芳,許賢林,等.血小板淋巴細(xì)胞比和中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比對(duì)前列腺癌內(nèi)分泌治療后早期去勢(shì)抵抗預(yù)測(cè)價(jià)值的研究[J].中華泌尿外科雜志,2017,38(2):110-114.

[22] 劉霞,張永莉.中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值在2型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的作用分析[J].解放軍醫(yī)藥雜志,2016,28(9):28-30.

[23] van Soest R J， Templeton A J， Vera-Badillo F E，etal. Neutrophil-to-lymphocyte ratio as a prognostic biomarker for men with metastatic castration-resistant prostate cancer receiving first-line chemotherapy: data from two randomized phase Ⅲ trials[J].Ann Oncol, 2015,26(4):743-749.