王少華 周惠至 楊晨 楊潤許 孫寧 韓冬 張琨 陳詩 孫黎 康傳媛

陰性癥狀是精神分裂癥的核心癥狀之一，相較于陽性癥狀，其對患者生活技能、生活質量的影響更加嚴重[1]。盡管第二代抗精神病藥物能部分緩解精神分裂癥的陰性癥狀，如何有效控制精神分裂癥的陰性癥狀，提高患者回歸社會的能力仍然是一個重大挑戰(zhàn)[2]。奧氮平對精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀及情感癥狀均具有較好療效[3]，但其體重增加、嗜睡等副作用對患者的生活質量有較大影響。氟西汀屬于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，由于具有間接提高中樞前額葉多巴胺及去甲腎上腺素作用的藥理機制，對精神分裂癥患者的陰性癥狀亦有一定效果[4]。國內外有多項研究對奧氮平聯用氟西汀在陰性癥狀及相關不良反應改善方面進行探索，本文采用meta分析方法，全面檢索國內外文獻，對奧氮平聯用氟西汀對精神分裂癥陰性癥狀的治療效果及安全性進行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 檢索策略檢索1990年1月至2017年5月Pubmed、Medline、Web ofscience、EMBASE、Cochrane Library、CNKI、萬方數據庫中公開發(fā)表的關于奧氮平聯用氟西汀治療精神分裂癥的中英文獻。以氟西汀、抗抑郁藥、奧氮平、非典型抗精神病藥物、第二代抗精神病藥物、精神分裂癥為中文關鍵 詞 ， 以 Fluoxetine、Antidepressants、Olanzapine、Atypical antipsychotics、Second generation antipsychotics、Schizophrenia為英文關鍵詞，不同組合作為檢索詞。檢索后分別由2名精神科醫(yī)生單獨閱讀文獻，并通過文獻摘要進行初步篩選，存在異議時經討論達成一致意見；再閱讀全文，對初步檢索所得文獻的相關參考文獻進行2次檢索，獲得符合納入標準的文獻。

1.2 文獻納入標準及排除標準納入標準：①受試者年齡18～65歲，診斷為精神分裂癥，診斷系統(tǒng)包括國際疾病分類 （International Classification of Diseases，ICD）、美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM）、中國精神障礙分類及診斷標準（Chinese classification of mental disorders,CCMD）；②設計為隨機對照研究；③研究組為奧氮平聯用氟西汀，對照組為單用奧氮平或奧氮平聯用安慰劑；④提供了基線期、終末期臨床癥狀指標、副作用指標；⑤中文或英文文獻。排除標準：①動物實驗、綜述、病例報告、重復發(fā)表的研究；②有明顯錯誤的研究，如量表評分錯誤、隨機方法錯誤等；③研究中沒有抗精神病藥物清洗期，未提供詳細癥狀指標。

1.3 數據提取將檢索到的文獻導入Endnote X7。由2名研究者單獨從文獻中提取數據，內容包括作者、發(fā)表時間、研究設計、樣本量、研究觀察周數、基線期及終末期臨床癥狀指標、副作用描述。

1.4 文獻質量評估按照Cochrane風險偏倚評估工具[5]中所列內容對文獻進行質量評估，包括隨機方法、分組方案隱藏、雙盲設定、研究結果完整性及選擇性報告結果等方面。由2名研究者單獨評估，出現不同意見時由所有研究者討論達成一致。

1.5 統(tǒng)計學方法提取的數據錄入Review Manager 5.3軟件中進行統(tǒng)計學分析。嚴格按照Cochrane手冊進行meta分析，各研究評估臨床癥狀采用的評估量表不同，各癥狀量表分數合并效應量為標準化均數差 （standradized mean difference，SMD）；各研究評估副作用癥狀的量表一致，副作用發(fā)生情況的合并效應量為風險比（risk ratio，RR）。采用I2和χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，當研究同質（I2＜50%且P＞0.1）時，采用固定效應模型；研究異質（I2≥50%或 P≤0.1）時，采用隨機效應模型；如果研究數＜3或I2＞75%時，則不進行分析和率的合并。根據研究對象或研究方法的不同進行亞組分析探討異質性的來源。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 納入研究情況檢索得到24篇中文文獻，2374篇英文文獻。根據納入和排除標準最后納入5篇文獻，其中英文2篇[6-7]，中文3篇[8-10]，納入流程見圖1。納入5項研究的基本特征見表1。

2.2 文獻質量評估及發(fā)表偏倚評估5項研究均為隨機對照研究；其中有3項為雙盲研究[6-7,9]，但未對盲法詳細說明；所納入研究的指標包括臨床癥狀量表評分、TESS副作用量表評分、體重等，其中2項研究對結局指標評估的一致性作出說明[9-10]。納入研究總體質量較好，見圖2。

2.3 奧氮平聯用氟西汀治療精神分裂癥的療效及安全性納入的5項研究中，奧氮平聯用氟西汀組共111例患者，奧氮平組111例患者。其中4項研究采用PANSS量表評估患者陰性癥狀，1項研究采用SANS量表評估患者陰性癥狀。

圖1 文獻入選流程圖

2.3.1 奧氮平聯用氟西汀治療精神分裂癥陰性癥狀 對于陰性癥狀，5項研究異質性有統(tǒng)計學意義（I2=83%，P＜0.01），meta分析示奧氮平聯用氟西汀組患者陰性癥狀療效與奧氮平組的差異無統(tǒng)計學意義（SMD=-0.61，Z=1.73，P=0.08），見圖3。 鑒于所納入研究異質性較大，進一步進行敏感性分析，3項國內研究同質性較好（I2=0%，P=0.91），奧氮平聯用氟西汀組陰性癥狀療效優(yōu)于奧氮平組（SMD=-1.19，Z=7.08，P＜0.01），見圖 4；2 項國外研究同質性也較好（I2=0%，P=0.74），奧氮平聯用氟西汀組與奧氮平組陰性癥狀療效差并不具有統(tǒng)計學意義（SMD=0.36，Z=1.31，P=0.19），見圖 5。

表1 納入分析5項研究的基本特征

圖2 5項研究的風險偏倚評估

2.3.2 奧氮平聯用氟西汀治療精神分裂癥陽性癥狀 對于陽性癥狀，5項研究的異質性有統(tǒng)計學意義（I2=53%，P=0.08），故采用隨機效應模型，奧氮平聯用氟西汀組陽性癥狀療效與奧氮平組差異無統(tǒng)計學意義（SMD=-0.15，Z=0.73，P=0.46），見圖6。

2.3.3 奧氮平聯用氟西汀組與奧氮平組副作用 5項研究中僅3項國內研究采用TESS量表評估兩組患者出現的副作用，包括失眠、嗜睡、體質量增加（定義為1月內體質量增加2.26 kg以上）、心動過速、靜坐不能、肝功能異常、肌張力障礙、便秘、血脂升高、激越、粒細胞減少。其中，對于體質量增加者，3 項研究具有同質性（I2=0%，P=0.87），奧氮平聯用氟西汀組與奧氮平組體質量增加者差異具有統(tǒng)計學意義 （RR=0.28，Z=3.46，P＜0.01）， 見圖7。TESS量表中其他副作用兩組之間的差異并無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

3 討論

精神分裂癥的陰性癥狀主要表現為情感淡漠，對社會生活及社交活動低動力，對抗精神病藥物的反應較差，是使得精神分裂癥患者總體預后差及阻礙患者回歸社會的重要因素[11]。既往研究提示氟西汀可能在陰性癥狀改善方面有作用，然而本文僅檢索到5項質量較高的隨機對照研究，提示非常有必要在此領域進一步進行相關研究。

圖3 治療精神分裂癥5項研究中奧氮平聯用氟西汀組與奧氮平組陰性癥狀療效的meta分析森林圖

圖4 治療精神分裂癥3項國內研究中奧氮平聯用氟西汀組與奧氮平組陰性癥狀療效的meta分析森林圖

圖5 治療精神分裂癥2項國外研究中奧氮平聯用氟西汀組與奧氮平組陰性癥狀療效的meta分析森林圖

圖6 治療精神分裂癥5項研究中奧氮平聯用氟西汀組和奧氮平組對精神分裂癥患者陽性癥狀療效的meta分析森林圖

圖7 治療精神分裂癥3項國內研究中奧氮平聯用氟西汀組與奧氮平組體質量增加者meta分析森林圖

3項國內研究匯總的結果發(fā)現奧氮平聯用氟西汀相比于單用奧氮平治療精神分裂癥的陰性癥狀更有優(yōu)勢，而兩組對于陽性癥狀的療效并無差異。眾多學者認為精神分裂癥的陰性癥狀與前額葉多巴胺功能降低及5-羥色胺 （5-hydroxytryptamine，5-HT）系統(tǒng)的功能紊亂相關[12]，奧氮平作為噻吩苯二氮艸卓類衍生物，對5-HT1A受體的親和力大于多巴胺D2受體，可選擇性作用于大腦邊緣系統(tǒng)和中腦皮質的多巴胺受體，對精神分裂癥的陽性和陰性癥狀均有療效[13]。關于氟西汀改善陰性癥狀的機制，有學者推測可能與氟西汀選擇性阻滯 γ-氨基丁酸 （γ-aminobutyric acid,GABA）神經元突觸的上的5-HT2C受體，繼而解除/抑制GABA神經元對前額葉多巴胺及去甲腎上腺素的抑制作用，使得患者前額葉的多巴胺及去甲腎上腺素濃度升高有關[14]；此外，也有學者認為氟西汀抑制肝藥酶P450 CYP2D6同工酶代謝，導致經該酶代謝的奧氮平代謝受阻，增加其血藥濃度從而提高對陰性癥狀的療效。

然而有趣的是，5項研究對奧氮平聯用氟西汀治療陰性癥狀效果的異質性較大 （I2＞75%），其中2項國外研究的結果均不支持奧氮平聯用氟西汀組治療陰性癥狀方面優(yōu)于單用奧氮平組，而國內3項研究一致性高，均提示奧氮平在聯用氟西汀治療陰性癥狀較單用奧氮平更有優(yōu)勢。國內外研究結果的不同可能與納入精神分裂癥患者的亞型不同有關，2項國外研究納入的是符合DSM-IV診斷標準的精神分裂癥患者，并未規(guī)定以陰性癥狀為主，而3項國內研究的研究對象均是以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者（PANSS陰性因子＞30分）。

本研究提示：和單用奧氮平的患者相比，奧氮平聯用氟西汀使患者體重增加的風險明顯下降。目前認為奧氮平所致的體質量增加與其阻斷中樞神經系統(tǒng)的5-HT2C受體導致患者對飽脹感的體驗減弱相關[15]，而厭食及體重下降是氟西汀的不良反應之一（特別在早期）。研究表明氟西汀能提高中樞神經系統(tǒng)5-HT2A受體的功能，從而減少患者的貪食行為，并通過中樞效應抑制神經肽Y導致的進食行為，繼而改善體重增加的副作用[16]；也有學者認為氟西汀能非競爭性抑制Na+-K+-ATP酶活性，抑制糖和氨基酸吸收來控制體質量的增加[17]。抗精神藥物所引起的體重增加不僅和代謝綜合征緊密相關，也是影響患者服藥依從性的主要原因，因此控制患者體重增長有重要臨床意義。此外，有研究提示在抗精神病藥的基礎上加用氟西汀治療，還可降低或改善精神分裂癥后抑郁癥狀及藥物所致的強迫癥狀[18]。

綜上，僅有來源于國內研究的初步證據表明奧氮平聯用氟西汀可能改善以陰性癥狀為主的精神分裂癥的陰性癥狀，并不增加藥物副作用，且能減輕奧氮平所致的體質量增加，因而有可能提高患者的服藥依從性，可在臨床工作中嘗試使用。然而，由于納入研究的數量、樣本量、研究隨訪時間、國內外研究的一致性等問題所限，并不能全面地反映奧氮平聯用氟西汀治療精神分裂癥陰性癥狀的效果及安全性。未來還需更多大樣本、長時間隨訪的研究進一步回答該問題。

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