王文娣 劉文麗

摘 要 目的：比較自制鹽酸魯拉西酮片與原研藥溶出行為。方法：分別測(cè)定自制鹽酸魯拉西酮片和原研藥在pH 1.2鹽酸溶液、pH 3.8 Mcllvaine緩沖溶液、水、pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液中的溶出曲線，并計(jì)算相似因子（f2）。結(jié)果：自制鹽酸魯拉西酮片與原研片劑在pH 1.2的鹽酸溶液和水中的溶出相似因子f2分別為60、64，在pH 3.8的稀釋的Mcllvaine緩沖溶液中15 min的累積溶出度均大于85%、而兩者在pH 6.8的磷酸鹽緩沖溶液中幾乎都不溶出。結(jié)論：自制鹽酸魯拉西酮片與原研片劑的溶出行為相似。

關(guān)鍵詞 精神分裂癥 鹽酸魯拉西酮 累積溶出度 相似因子

中圖分類號(hào)：R927.11； R971.41 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2018）07-0073-04

Study on dissolution of lurasidone hydrochloride tablets

WANG Wendi*，LIU Wenli

（Shanghai Pharmaceuticals Holding Co.， Ltd.， Shanghai 201203，China）

ABSTRACT Objective： To compare the dissolution behavior of home-made and original lurasidone hydrochloride tablets. Methods： The dissolution curves of lurasidone hydrochloride in different dissolution media such as hydrochloric acid solution（pH 1.2）， diluted Mcllvaine buffer solution （pH 3.8）， water and phosphate buffer solution （pH 6.8） were drawn after HPLC determination and the similarity factor （f2） was calculated. Results： The similarity factors of home-made and original lurasidone hydrochloride tablets in hydrochloric acid solution （pH 1.2） and water were 60 and 64 and their accumulative dissolutions at 15 min were over 85% in diluted Mcllvaine buffer solution （pH 3.8）. However， both tablets were hardly dissolved in pH 6.8 phosphate buffer solution. Conclusion： The dissolution behavior of home-made lurasidone hydrochloride tablets is similar to that of the original tablets.

KEy WORDS schizophrenia； lurasidone hydrochloride； accumulative dissolution； similarity factor

精神分裂癥（schizophrenia）是一種常見的病因未完全闡明的精神疾病，多起病于青壯年，常有知覺(jué)、思維、情感和行為等方面的障礙，一般無(wú)意識(shí)及智能障礙。病程多遷延，約占精神科住院患者的一半以上，最終結(jié)局約一半左右患者出現(xiàn)精神殘疾，為社會(huì)以及患者和家屬帶來(lái)嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。鹽酸魯拉西酮（lurasidone hydrochloride，商品名：Latuda）是由日本住友制藥公司開發(fā)的一種新型有雙重作用的非典型抗精神病藥，由美國(guó)FDA于2010年10月29日批準(zhǔn)上市，用于治療精神分裂癥[1-3]。已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于鹽酸魯拉西酮片的溶出及HPLC測(cè)定方法，但未見自制普通片劑與原研片劑在不同溶出介質(zhì)中的溶出行為的全面比較[4-6]。本研究旨在全面比較仿制鹽酸魯拉西酮片與原研片劑在各溶出介質(zhì)中的溶出行為。

1 材料和方法

1.1 儀器與試藥

AT7 smart型智能自動(dòng)溶出儀（Sotax公司）；BSA224S型電子天平（Sartorius公司）；安捷倫1260型高效液相色譜儀（Agilent公司）；DP301型單沖壓片機(jī)（北京國(guó)藥龍立科技有限公司）。

1.2 樣品與試劑

鹽酸魯拉西酮原料及對(duì)照品（常州制藥廠，純度：99.6%）；原研鹽酸魯拉西酮片40 mg（批號(hào)：J0390130，日本住友制藥有限公司）；甘露醇（法國(guó)羅蓋特公司）；淀粉（上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司）；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；微粉硅膠（Evonik Industries AG）；羥丙甲纖維素E5（陶氏化學(xué)公司）；其余試劑均為化學(xué)純，購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

1.3 方法

1.3.1 自制鹽酸魯拉西酮片

取氣流粉碎后的原料藥鹽酸魯拉西酮（處方比例25%，粒徑分布：d（0.1）0.572 μm、d（0.5）1.892 μm、d（0.9）4.498 μm）與處方量的填充劑甘露醇（60%）、淀粉（9%），崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（3%）過(guò)80目篩混合均勻，加入適量3%（w/v）羥丙甲纖維素E5水溶液作為粘合劑制軟材，30目不銹鋼篩網(wǎng)制粒，流化床干燥，30目不銹鋼篩網(wǎng)整粒，加入助流劑微粉硅膠、潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂混合均勻，壓片即得。

1.3.2 溶液配制

1）對(duì)照品溶液 取鹽酸魯拉西酮對(duì)照品，精密稱定，加適量甲醇超聲溶解并用相應(yīng)溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1 ml中約含50 μg鹽酸魯拉西酮的溶液，作為對(duì)照品溶液。

2）供試品溶液 取本品片劑，照1.3.4制備方法，取溶出續(xù)濾液作為供試品溶液。

3）溶出介質(zhì)溶液 按照《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較的指導(dǎo)原則》中的溶出介質(zhì)配制。

4）pH 1.2鹽酸溶液 量取鹽酸7.65 ml，加水定容至1 000 ml，搖勻即得。

5）pH 3.8的Mcllvaine緩沖溶液 將1 000 ml 0.1 mol/L檸檬酸溶液與625 ml 0.1 mol/L磷酸氫二鈉溶液混合，將pH調(diào)至3.8。

6）pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液 稱取磷酸二氫鉀7.8 g、氫氧化鈉0.9 g，加水稀釋至1 000 ml，即得。

1.3.3 色譜條件

采用高效液相色譜法，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-0.06% TFA水=60∶40為流動(dòng)相，柱溫30 ℃，檢測(cè)波長(zhǎng)為230 nm，加樣量為10 ml，注入液相色譜儀測(cè)定并記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片的溶出量及累積溶出百分率。

1.3.4 溶出度實(shí)驗(yàn)

取自制鹽酸魯拉西酮片6片，照溶出度測(cè)定法漿法測(cè)定[7]，分別以pH 1.2的鹽酸溶液、pH 3.8的稀釋的Mcllvaine緩沖溶液、水、pH 6.8的磷酸鹽緩沖溶液各900 ml作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r/min，依法操作，在10、15、20、30、45、60 min時(shí)取溶液適量濾過(guò)，取續(xù)濾液進(jìn)行液相色分析；另取鹽酸魯拉西酮對(duì)照品，精密稱定，加適量甲醇超聲溶解并用相應(yīng)溶出介質(zhì)定量稀釋成50 μg/ml的溶液，同法測(cè)定，計(jì)算每片的累積溶出度。原研片劑同上述操作。

2 結(jié)果

2.1 HPLC方法測(cè)定溶出度的驗(yàn)證

2.1.1 線性與范圍

線性驗(yàn)證范圍定為樣品溶液濃度的20%～120%，以滿足溶出曲線的測(cè)定范圍，在此范圍內(nèi)制備5個(gè)濃度水平的溶液，分別注入液相色譜儀測(cè)定并記錄色譜圖。在4.96～59.52 mg/ml濃度范圍內(nèi)，以鹽酸魯拉西酮濃度為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)，求得線性方程為y=230 738 429.8x+36 283.0，相關(guān)系數(shù)r2=0.999 9，表明在該濃度范圍內(nèi)，線性關(guān)系良好。

2.1.2 準(zhǔn)確度

向空白輔料中加入已知量的對(duì)照品，配制三個(gè)濃度水平、每個(gè)濃度水平三份溶液進(jìn)行測(cè)定，并計(jì)算其回收率。

三個(gè)濃度水平的9份準(zhǔn)確度樣品溶液的回收率均在98%～101%之間，RSD為0.4%，表明方法的準(zhǔn)確度符合要求。

2.1.3 重復(fù)性及中間精密度

平行配制6個(gè)供試品溶液進(jìn)行測(cè)定，不同的儀器、色譜柱在不同時(shí)間進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果表明重復(fù)性及中間精密度良好（表2）。

2.1.4 穩(wěn)定性

考察對(duì)照品溶液和樣品溶液隨時(shí)間變化的規(guī)律，在自然環(huán)境下，將容量瓶中的對(duì)照溶液和測(cè)試溶液放置一定時(shí)間后，再用新鮮配制的對(duì)照溶液考察其檢測(cè)結(jié)果的變化。

對(duì)照溶液及樣品溶液室溫放置3 d，由測(cè)定結(jié)果得出RSD分別為0.35%和0.26%，表明兩者在3 d內(nèi)穩(wěn)定性良好（表3）。

2.2 不同介質(zhì)中的溶出曲線

1）pH 1.2的鹽酸溶液 自制魯拉西酮片與原研片在該溶出介質(zhì)中的累積溶出度（n=6）見圖1A，經(jīng)過(guò)計(jì)算f2=60，大于50，可認(rèn)為兩者溶出行為相似。

2）pH 3.8的稀釋的Mcllvaine緩沖溶液 自制魯拉西酮片與原研片在該溶出介質(zhì)中的溶出累積溶出度見圖1B，在15 min內(nèi)均大于85%，可認(rèn)為兩者溶出行為相似。

3）水溶液 自制魯拉西酮片與原研片在水溶液中的累積溶出度（n=6）見圖1C，經(jīng)過(guò)計(jì)算f2=64，大于50，可認(rèn)為兩者溶出行為相似。

4）pH 6.8的磷酸鹽緩沖溶液 自制魯拉西酮片與原研片在該介質(zhì)中的都幾乎不溶出（n=6，圖1D），可認(rèn)為兩者溶出行為相似。

3 討論

由于鹽酸魯拉西酮是難溶性藥物[9-10]，原研藥物生產(chǎn)公司在中國(guó)申請(qǐng)了專利CN101184489B[11]并得到了授權(quán)。專利內(nèi)容著重對(duì)處方中預(yù)膠化淀粉的使用申請(qǐng)了專利保護(hù)，并在實(shí)施例中強(qiáng)調(diào)了必須包含預(yù)膠化淀粉，如果用普通淀粉代替之溶出度將無(wú)法達(dá)到要求。但我們?cè)O(shè)計(jì)的處方?jīng)]有使用預(yù)膠化淀粉而是使用了普通淀粉。我們發(fā)現(xiàn)，采用未微粉化處理的原料制備的制劑溶出速度確實(shí)較慢于原研制劑，尤其以pH 3.8的稀釋的Mcllvaine緩沖溶液作為溶出介質(zhì)的溶出曲線區(qū)分力更強(qiáng)。然后，將原料藥通過(guò)氣流粉碎機(jī)進(jìn)行了微粉化，并通過(guò)對(duì)淀粉用量及其他輔料的篩選優(yōu)化確定了處方，這樣制備的片劑改善了制劑的溶解度及溶出度，達(dá)到了和原研制劑同樣的溶出行為，同時(shí)避開了專利保護(hù)內(nèi)容。但發(fā)現(xiàn)原料微粉化后靜電較大，在處理過(guò)程中易產(chǎn)生損失，在后續(xù)研究中可嘗試研究消除靜電的技術(shù)或其他可改善難溶性藥物溶解度及溶出度的方法，比如制備固體分散體[12]或口崩片[13]等新劑型、新技術(shù)。

通過(guò)對(duì)原料微粉化后自制的鹽酸魯拉西酮片外觀光滑，硬度適中，該處方及工藝簡(jiǎn)單可行，自制片劑的溶出行為與原研藥相似，具有較穩(wěn)定的質(zhì)量可控性，這為以后開發(fā)鹽酸魯拉西酮的新劑型提供了更多的參考。

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