霍巖松 馬 駿 卿恩明 郭向飛 吳憲宏 劉亞光 劉志英 張文文

（首都醫(yī)科大學(xué)安貞醫(yī)院麻醉中心，北京100029）

帶狀皰疹 (herpes zoster,HZ) 是由水痘-帶狀皰疹病毒 (varicella zoster virus,VZV) 侵犯神經(jīng)節(jié)及皮膚，以沿神經(jīng)簇集分布皰疹及神經(jīng)痛為主要臨床表現(xiàn)的病毒性疾病。帶狀皰疹急性期的有效治療能夠減輕帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (post-herpetic neuralgia,PHN) 的發(fā)病程度，提高病人的生活質(zhì)量。椎旁阻滯已應(yīng)用于 HZ 疼痛及PHN。臭氧因具有強氧化性，可以阻斷痛覺傳導(dǎo)，改善微循環(huán)，減少局部炎癥反應(yīng)，已逐漸應(yīng)用于治療急性帶狀皰疹及PHN。我中心在治療帶狀皰疹的前期臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，椎旁神經(jīng)阻滯的基礎(chǔ)上，在皮損區(qū)局部進行阻滯，聯(lián)合臭氧注射，能夠?qū)畎捳罴毙云谔弁窗Y狀明顯的緩解作用，并且能夠降低PHN的發(fā)病率及疼痛癥狀。因此我們設(shè)計了本研究評價臭氧聯(lián)合神經(jīng)阻滯干預(yù)帶狀皰疹急性期的療效，并對其進行總結(jié)分析，以期找到有效的緩解帶狀皰疹疼痛癥狀的方法?，F(xiàn)報道如下。

方 法

1.一般資料

納入標準：①符合帶狀皰疹的診斷標準:不對稱皮區(qū)的皮疹和簇集的水皰即可診斷為帶狀皰疹。其他臨床診斷要點包括：發(fā)疹前有全身不適、乏力等前驅(qū)癥狀；患處有神經(jīng)痛，皮膚感覺過敏等；皮疹按神經(jīng)支配區(qū)域分布；呈單側(cè)性、不過軀體中線；②年齡≥18周歲；③病程≤10天。

排除標準：①頭面部皰疹者；②出血性疾病或心肺等重要臟器功能不全者；凝血機制障礙者；嚴重骨質(zhì)疏松、感染者；③處于備孕期、妊娠期、哺乳期女性病人；④拒絕接受治療或治療期間使用其他方法治療者，或期間罹患其他疾病需接受其他治療者。⑤治療期間發(fā)生不良反應(yīng)，需立即停止治療者。

2.分組方法

根據(jù)上述資料選擇2015年6月至2016年7月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院疼痛科門診治療的帶狀皰疹病人，以SPSS17.0系統(tǒng)將1～90編號隨機分為三組：基礎(chǔ)藥物組（A組）、基礎(chǔ)藥物+神經(jīng)阻滯組（B組）、基礎(chǔ)藥物+神經(jīng)阻滯+臭氧注射組（C組）。病人按就診順序?qū)?yīng)相應(yīng)編號納入相應(yīng)組別，并按相應(yīng)治療方案治療。共納入病例90例，其中4例剔除 （2例病人期間接受其他方法治療，1例病人中途回原籍治療，1例病人因擔(dān)心激素使用拒絕繼續(xù)接受治療），最終有效病例86例，A組男性12例，女性17例；年齡43～71歲，平均年齡57.3歲；病程2～8天，平均4.85天；B組男性14例，女性13例；年齡44～75歲，平均年齡61.6歲；病程2～10天，平均5.24天；C組男性13例，女性17例；年齡39～69歲，平均年齡60.8歲；病程2～10天，平均5.45天；各組病人一人口分布無顯著性差異（見表1）。

3.干預(yù)方法

A組：口服阿昔洛韋每次0.4 g，3次/日，用藥7日；口服加巴噴?。ǖ?天每次100 mg，3次/日；第2天每次200 mg，3次/日；第三天后每次300 mg，3次/日，最大用量不超過每日1 800 mg）+肌肉注射甲鈷胺0.5 mg/d，用藥1個月。

表1 就診病人分組情況(±SD)

表1 就診病人分組情況(±SD)

組別 例數(shù) 年齡 性別n (%) 病程(天)男女A 29 57.3±12.1 12(41.38) 17(58.62) 4.85±2.45 B 27 61.6±15.1 14(51.85) 13(48.15) 5.24±2.98 C 30 60.8 ±13.1 13(43.33) 17(56.67) 5.45±3.43

B組：口服基礎(chǔ)藥物同A組。椎旁神經(jīng)阻滯操作：①注射藥液：0.2 g利多卡因10 ml + 0.5 mg甲鈷胺+ 1 ml復(fù)方倍他米松（5 mg二丙酸倍他米松與2 mg倍他米松磷酸鈉）+ 100 ml生理鹽水的配成混懸溶液。②操作方法：按照《臨床技術(shù)操作規(guī)范-疼痛學(xué)分冊》椎旁神經(jīng)阻滯操作規(guī)范才做。根據(jù)皮膚受累區(qū)域確定受損神經(jīng)節(jié)段。病人側(cè)臥，患側(cè)在上，屈膝屈髖。穿刺點為所選脊髓節(jié)段棘突上緣旁開1.5～3 cm（胸椎為2～3 cm，腰椎為1.5～2 cm），穿刺針垂直進針至椎板外側(cè)，退針至皮下，向外側(cè)調(diào)整方向緩慢進針，同時持續(xù)推注射器芯，有落空感時且注射器阻力即刻消失時，提示針尖進入椎旁間隙，回抽無腦脊液、無血后注入藥液，每節(jié)段注射混懸液10 ml。皮損皰疹區(qū)局部皮下注射混合藥液，根據(jù)皮損面積決定注射藥量。每周一次，治療4次。

C組：口服基礎(chǔ)藥物同A組，操作方法同B組。并在椎旁神經(jīng)阻滯的同時注射35 μg/ml臭氧10 ml，每周一次，治療4次。

4.觀察指標

在治療前，治療結(jié)束后2周（發(fā)病6周后）記錄視覺模擬評分法(visual analogue scale,VAS)評分及抑郁自評量表 (self-rating depression scale,SDS) 評分，并在治療結(jié)束后6周（即發(fā)病10周后）記錄帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛發(fā)病情況。

（1）VAS視覺模擬評分：共計分為4級。0分，無痛；＜ 3分，輕微疼痛，能夠忍受；4～6分，疼痛影響睡眠，尚能忍受；7～ 10分，較強烈疼痛，難以忍受，影響食欲和睡眠。

（2）SDS抑郁自評量表：包含20個項目，分為4級評分，主要評定癥狀出現(xiàn)的頻度，其標準為：“1”表示沒有或很少時間有；“2”表示有時有； “3”表示大部分時間有；“4”表示絕大部分或全部時間都有，反向計分。各項目得分相加后再乘以1.25得到標準分。中國常模評分界值為53分，53～62分為輕度抑郁、63～72分為中度抑郁、＞ 72分為重度抑郁。

（3）治療結(jié)束后6周（發(fā)病10周后）記錄帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)病率，發(fā)病后持續(xù)疼痛或緩解后又出現(xiàn)疼痛，可診斷為PHN。

5.統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對各項觀察指標進行計算與分析。計量資料以均數(shù)±標準差(±SD)表示，組間比較采用方差分析。計數(shù)資料組間用X2檢驗。以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.各組病人在治療期間均未發(fā)生不良反應(yīng)。

2.治療后，三組病人VAS評分較治療前均明顯降低(P＜ 0.05)，治療結(jié)束后2周，B、C兩組VAS評分明顯低于A組(P＜ 0.05)，B、C兩組間VAS評分無明顯差異（見表2）。

表2 治療前后各組VAS疼痛評分比較(±SD)

表2 治療前后各組VAS疼痛評分比較(±SD)

組別 例數(shù) 治療前 治療后2周A 29 7.28±1.38 3.53±1.21*B 29 6.93±1.49 2.22±1.35*#C 28 7.16±1.27 1.94±1.19*#

3.治療后，三組病人SDS評分較治療前均得到明顯改善(P＜ 0.05)；三組間治療后無明顯差異（見表3）。

表3 治療前后各組SDS抑郁自評量表比較(±SD)

表3 治療前后各組SDS抑郁自評量表比較(±SD)

組別 例數(shù) 治療前 治療后2周A 29 58.19±6.24 43.23±7.98*B 29 52.24±5.98 44.39±5.81*C 28 56.33±7.27 45.82±6.70*

4.持續(xù)疼痛或緩解后再次出現(xiàn)疼痛，則可診斷為PHN。治療結(jié)束后6周，三組病人神經(jīng)痛發(fā)病情況顯示，C組PHN發(fā)病例數(shù)明顯低于A、B兩組 (P＜ 0.05)，B組發(fā)病率明顯低于A組（P＜ 0.05，見表4）。

表4 治療結(jié)束后6周各組帶狀皰疹后神經(jīng)痛發(fā)病情況比較

討 論

帶狀皰疹的典型特征是沿感覺神經(jīng)在相應(yīng)節(jié)段引起皰疹，并伴嚴重神經(jīng)痛，本觀察組病人均具備以上癥狀，對病人的生活質(zhì)量造成嚴重影響。在美國,帶狀皰疹發(fā)病率為3.2/1 000～4.2/1 000人年[1]。帶狀皰疹病人中約有10%出現(xiàn) PHN，并且發(fā)病率與年齡正相關(guān)[2]。PHN發(fā)病機制目前尚未明確，通常認為主要原因是水痘-帶狀皰疹病毒侵害背根神經(jīng)節(jié)及相應(yīng)末梢神經(jīng)，當(dāng)機體免疫力低下或免疫防御功能受損（如極度疲勞、惡性腫瘤、慢性傳染病、HIV感染等）VZV可再度被激活，引起神經(jīng)病理性疼痛，包括中樞機制和外周機制。外周機制為外周損傷的纖維異常放電，外周神經(jīng)的興奮傳遞混亂，交感神經(jīng)對其興奮作用。中樞機制為中樞神經(jīng)元敏化以及神經(jīng)元的抑制功能降低[3]、。PHN發(fā)病后難以根治，長期疼痛的影響病人，出現(xiàn)強烈的恐懼感和緊張并導(dǎo)致病人對原發(fā)病的治療失去信心,這些病人的身心更受到強烈產(chǎn)生焦慮抑郁情緒[4]。帶狀皰疹早期的有效治療能夠?qū)HN起到減輕或預(yù)防作用。

目前治療帶狀皰疹的主要方法有抗病毒、鎮(zhèn)痛、營養(yǎng)神經(jīng)聯(lián)合治療等。抗病毒治療依靠抗病毒藥物(常用藥物有阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋等)抑制VZV的復(fù)制，防止神經(jīng)進一步損傷。鎮(zhèn)痛治療常用有非甾體抗炎藥(NSAIDs)，抗驚厥藥(常用加巴噴丁、普瑞巴林等)、糖皮質(zhì)激素等。使用維生素B1和B12等促進神經(jīng)的損傷再修復(fù)，同時起到營養(yǎng)神經(jīng)的作用[5]。

神經(jīng)阻滯是治療神經(jīng)痛的一種經(jīng)典的保守治療方法。我們以往的治療是將利多卡因注射到神經(jīng)根周圍，使其能夠在短時間內(nèi)阻斷背根神經(jīng)節(jié)將痛覺傳至痛覺中樞，從而緩解疼痛。注射液中的糖皮質(zhì)激素能夠抑制前列腺炎素、白介素-2、組胺等炎性因子的生成、使病變局部毛細血管通透性改變,改善微循環(huán)血流,從而減輕神經(jīng)充血與腫脹[6]。

復(fù)方倍他米松注射液(得寶松)為復(fù)方制劑，其組份為：每支(1 ml)含二丙酸倍他米松按倍他米松計為5 mg和倍他米松磷酸鈉按倍他米松計為2 mg。是一種中長效激素，單劑量給藥后的血漿半衰期為3～5小時，排泄24 小時，生物半衰期為36～54小時。本研究將1 ml復(fù)方倍他米松、2%利多卡因注射液10 ml、0.5 mg甲鈷胺與100 ml生理鹽水混合，其二丙酸倍他米松濃度約0.045 mg/ml。每次治療注射量約為20～25 ml，約注射二丙酸倍他米松0.9～1.36 mg，經(jīng)過5個半衰期（7～10天）達到穩(wěn)定濃度，因此在治療過程中，本研究以7天為一次治療。經(jīng)過4次治療，累積攝入量劑量約為3.6～4.5 mg（以二丙酸倍他米松計），相對于一次使用1 ml復(fù)方倍他米松注射液，使用劑量更低，藥效時間更長。維生素B12可以直接浸潤神經(jīng)，對損傷的神經(jīng)起到營養(yǎng)和修復(fù)作用。早期進行神經(jīng)阻滯治療可緩解疼痛暴發(fā)和痛覺過敏，促進皰疹愈合，預(yù)防帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)生。

臭氧 (ozone) 亦稱三氧、超氧、活性氧，是氧氣的同素異形體。臭氧性質(zhì)不穩(wěn)定會自動分解為氧氣，具有殺菌、抗病毒、消炎、鎮(zhèn)痛及免疫調(diào)節(jié)等生物效應(yīng)等作用[7]。目前，醫(yī)用臭氧在疼痛治療領(lǐng)域中的應(yīng)用越來越廣泛，包括椎間孔注射、椎間盤內(nèi)注射，關(guān)節(jié)腔注射以及臭氧自體血回輸?shù)萚8]。臭氧鎮(zhèn)痛機制包括：①臭氧的強氧化性，通過刺激氧化酶過度的表達，從而消除體內(nèi)炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生的的氧自由基;②促使內(nèi)皮細胞釋放NO和血小板源性生長因子，使擴張血管，改善組織氧供，減少局部滲出物，加快炎癥消除的速度。③臭氧能夠直接與5-HT、IL-2、H+和Ca2+等致痛物質(zhì)反應(yīng)，減少致痛物質(zhì)的堆積，緩解疼痛。④臭氧注射后能夠?qū)ι窠?jīng)產(chǎn)生直接刺激，促進內(nèi)腦啡肽和抑制中經(jīng)神經(jīng)元等鎮(zhèn)痛物質(zhì)的釋放，加強了其鎮(zhèn)痛效果[9]。⑤臭氧分解后產(chǎn)生的氧氣，可以改善局部組織的缺氧狀態(tài)。有文獻證明，皰疹區(qū)皮下注射臭氧生理鹽水也可有效緩解帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的疼痛癥狀[10]。臭氧使用后發(fā)生不良反應(yīng)率僅為萬分之七[7]，主要為操作過程中對呼吸系統(tǒng)的損傷，以及硬膜外腔注射過程中可能會誤入或滲入蛛網(wǎng)膜下腔，造成對中樞神經(jīng)細胞損傷。在本研究中作者的方法是以椎旁作為主要注射部位，以降低治療風(fēng)險。

慢性疼痛的發(fā)生、發(fā)展、持續(xù)或加重與心理因素如焦慮、抑郁、應(yīng)激等密切相關(guān)。疼痛持久不退（時間長達3個月）的帶狀皰疹病人在疾病發(fā)作時往往伴有較嚴重的抑郁癥狀[11]。有證據(jù)表明,負性情緒也可以導(dǎo)致和加速疼痛[12]。疼痛和抑郁兩種癥狀常相伴而出，這可能與疼痛與抑郁共享下丘腦－垂體－腎上腺軸(Hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA軸)以及共用相同神經(jīng)遞質(zhì)(5-HT、NE、TNF-α、IL-2、CRP、BDNF等)有關(guān)。因此，在治療疼痛的同時，抗抑郁治療也是重要的手段，而抑郁指標也是評價疼痛治療效果的重要標準。帶狀皰疹復(fù)發(fā)率較高，難以根治。發(fā)病后，長期持續(xù)性的疼痛是病人最難忍受的癥狀。帶狀皰疹的干預(yù)時間和皰疹面積均對帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)病有正相關(guān)[13]。作者認為，減輕帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)病頻率和程度，應(yīng)作為治療帶狀皰疹的首要任務(wù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后的三組病人在早期疼痛評分，抑郁評分均明顯改善(P＜ 0.05)，表明早期的干預(yù)能夠緩解疼痛、改善抑郁情緒。而在2周后，使用神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于基礎(chǔ)藥物組，并且4周后PHN的發(fā)病情況明顯降低。在此基礎(chǔ)上使用臭氧注射，能夠更進一步的降低PHN的發(fā)病頻率。筆者推測，原因可能與早期的使用臭氧和神經(jīng)阻滯能夠切斷病理性疼痛的上行通路，減少疼痛產(chǎn)生的炎性物質(zhì)，而臭氧的使用加速炎性物質(zhì)的吸收，減輕這些物質(zhì)對神經(jīng)損傷程度、減少損傷的持續(xù)時間，更有利于神經(jīng)修復(fù)。鑒于此， 本文推薦在帶狀皰疹早期基礎(chǔ)藥物治療的基礎(chǔ)上，配合使用臭氧聯(lián)合神經(jīng)阻滯，能夠更有效的減輕PHN的發(fā)病率和發(fā)病程度。

結(jié)論：帶狀皰疹早期使用臭氧聯(lián)合神經(jīng)阻滯進行干預(yù)能夠?qū)徑馓弁?，減輕抑郁及預(yù)防后遺神經(jīng)痛的發(fā)病有積極的作用，值得臨床推薦。

參 考 文 獻

[1]Jumaan AO,Yu O,Jackson LA,et al.Incidence of herpes zoster,before and after varicella-vaccination-associated decreases in the incidence of varicella,1992-2002.J Infect Dis,2005,191(12):2002 ～ 2007.

[2]Argoff CE.Review of current guidelines on the care of postherpetic neuralgia.Postgrad Med,2011,123(5):134 ～ 142.

[3]Hutmacher MM,Frame B,Miller R,et al.Exposure-response modeling of average daily pain score,and dizziness and somnolence,for mirogabalin (DS-5565)in patients with diabetic peripheral neuropathic pain.J Clin Pharmacol,2015,56(1):67 ～ 77.

[4]龍雄初,龍枚飛,李曉玲,等.帶狀皰疹病人的心理調(diào)查與分析.中國健康心理學(xué)雜志,2012,5:679 ～ 681.

[5]申海燕,袁燕,孫燦林,等.神經(jīng)阻滯療法治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的研究進展.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2017,23(1):59 ～ 63.

[6]周穎,鳳婧,劉功儉.下肢神經(jīng)阻滯的臨床應(yīng)用進展.白求恩醫(yī)學(xué)雜志,2016,2:230 ～ 233.

[7]Bocci V.Ozone: A new medical drug.Springer Netherlands,2014: 295.

[8]李蕓,傅志儉.臭氧治療炎性痛的應(yīng)用研究.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2016,22(03):168 ～ 171.

[9]Velio Bocci.臭氧治療學(xué).北京 : 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社 ,2006:259 ～ 261.

[10]徐秀征,何農(nóng),劉洪玉,等.臭氧治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛臨床療效觀察.臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志,2014,07:530 ～ 532.

[11]張文祥,倪家驤.慢性疼痛與抑郁焦慮關(guān)系的研究進展.疑難病雜志,2009,12:764 ～ 766.

[12]Alschuler KN,Theisen-Goodvich ME,Haig AJ,et al.A comparison of the relationship between depression,perceived disability,and physical performance in persons with chronic pain.Eur J Pain,2008,12(6):757 ～ 764.

[13]伍小敏,于泳健,蔡放,等.帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的發(fā)病相關(guān)因素分析.中華全科醫(yī)學(xué),2016,3:352 ～ 354.