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      缺氧誘導(dǎo)因子-1α、同型半胱氨酸、胱抑素C與2型糖尿病性眼肌麻痹的相關(guān)性研究

      2018-05-22 03:39:44張彬彬薛天宇
      關(guān)鍵詞:肌麻痹神經(jīng)細(xì)胞病程

      于 敏,張彬彬,薛天宇

      (大連市第三人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 遼寧 大連 116033)

      糖尿病周圍神經(jīng)病變作為糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一,發(fā)病率較高,影響著多達(dá) 50%的糖尿病患者,是糖尿病致殘率甚至死亡率增加的一個(gè)主要原因[1],而糖尿病性眼肌麻痹為糖尿病神經(jīng)病變并發(fā)癥之一。目前研究認(rèn)為,缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)、同型半胱氨酸(Hcy)、胱抑素C(CysC)參與了糖尿病眼肌麻痹的發(fā)生、發(fā)展。本文通過觀察糖尿病性眼肌麻痹患者HIF-1α、Hcy、CysC水平的關(guān)系,旨在探討三者在糖尿病眼肌麻痹發(fā)病機(jī)制中的作用及意義。

      1 資料與方法

      1.1 一般資料

      選擇大連市第三人民醫(yī)院2015年1月至2016年12月神經(jīng)內(nèi)科、內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者120例,采用病例-對(duì)照方法研究,根據(jù)是否合并糖尿病眼肌麻痹,將120例2型糖尿病患者分為兩組,其中2型糖尿病性眼肌麻痹組(A組,60例,其中男28例,女32例)、2型糖尿病組(B組,60例,男30例,女30例)。另選同期健康體檢者為對(duì)照組(NC組,60例,男30例,女30例)。病例入選標(biāo)準(zhǔn):(1)糖尿病性眼肌麻痹:排除感染、中毒、動(dòng)脈瘤、重癥肌無力、顱內(nèi)占位、腦卒中及眼科檢查等其他病因所致眼肌麻痹,而確診為糖尿病性眼肌麻痹。(2)2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)采用1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn):糖尿病癥狀加任意時(shí)間血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L,或FBG≥7.0 mmol/L,或OGTT 2 h PG≥11.1 mmol/L。告知本研究的內(nèi)容及目的并簽署知情同意書。

      1.2 方 法

      記錄性別、年齡、病程、測(cè)量身高、體重、血壓,并計(jì)算體重指數(shù)(BMI)=體重(kg) /身高(m2)。素食,避免茶、咖啡等有色飲料,避免劇烈運(yùn)動(dòng)3 d,試驗(yàn)前1天禁食12~14 h后,于第2天清晨空腹靜息狀態(tài)下抽取靜脈血,采用日立7600-020全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定糖化血紅蛋白(HbAlc)、空腹血糖(FBG )、總膽固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c),采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定HIF-1α濃度、高效液相色譜法測(cè)定血清Hcy濃度、免疫比濁法測(cè)定血清胱抑素C指標(biāo)(CysC)。

      1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

      2 結(jié) 果

      2.1 組間臨床資料比較

      A、B組的血清HIF-1α、Hcy、CysC 濃度高于NC組,其中A 組的血清HIF-1α低于B組, A 組的血清Hcy、CysC高于B組,均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P均<0.05,各組一般資料比較除空腹血糖(FBG)和糖尿病史外,其他指標(biāo)差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。見表1。

      表1 各組間一般資料及 HIF-1α、Hcy、CysC 濃度的比較

      1) 與 NC組比較,P<0.05;2)與B組比較,P<0.05。BMI: 體重指數(shù);CHO:膽固醇;TG:甘油三酯;LDL:低密度脂蛋白膽固醇;HDL:高密度脂蛋白膽固醇;FBG:空腹血糖;HbA1c:糖化血紅蛋白;HIF-1α:α缺氧誘導(dǎo)因子-1α;Hcy:同型半胱氨酸;CysC:胱抑素C

      2.2 多元回歸分析

      HIF-1α與病程、HbA1c、FBG呈顯著負(fù)相關(guān),Hcy與病程、HbAlc、FBG、CysC呈正相關(guān),CysC 與病程、Hcy 呈正相關(guān),P均<0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2~4。

      表2 影響 HIF-1α 的多元逐步回歸分析

      表3 影響Hcy的多元逐步回歸分析

      表4 影響CysC的多元逐步回歸分析

      2.3 危險(xiǎn)因素分析

      糖尿病病程≥5年,HbA1c≥7%,Hcy≥10 μmol/L,CysC≥1 mg/L是糖尿病眼肌麻痹的危險(xiǎn)因素。OR值分別為1.341(95%CI=1.166-1.647),1.254(95%CI=1.219-1.458),1.589(95%CI=1.478-1.612),1.474(95%CI=1.291-1.552),P均<0.05。見表5。

      3 討 論

      糖尿病發(fā)病早期即存在組織缺血缺氧[2-5],而缺血缺氧在糖尿病眼肌麻痹、糖尿病周圍神經(jīng)病變及糖尿病其它慢性并發(fā)癥中發(fā)揮著重要的作用。HIF-1α是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)氧代謝的關(guān)鍵因子之一,也是迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一能在特異性缺氧狀態(tài)下發(fā)揮自變量賦值為糖尿病病程≥5年=1,<5年=0;HbA1c≥7%=1,<7%=0;Hcy≥10 μmol/L=1,<10 μmol/L=0;CysC≥1 mg/L=1,<1 mg/L=0

      活性的轉(zhuǎn)錄因子,能對(duì)細(xì)胞的缺氧起穩(wěn)定作用[6-7]。有研究表明,HIF-1α在糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)展過程中具有一定作用[8-9],而糖尿病性眼肌麻痹是糖尿病神經(jīng)病變并發(fā)癥之一,HIF-1α可能也參與了糖尿病眼肌麻痹的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn),缺血/缺氧的程度可以誘導(dǎo)不同的效應(yīng),輕、中度缺氧時(shí),HIF-1α的復(fù)合物穩(wěn)定,引起VEGF、EPO等具有神經(jīng)保護(hù)作用的靶基因表達(dá)[10-11],增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞對(duì)缺氧的適應(yīng)力。但在嚴(yán)重缺氧時(shí),HIF-1α使細(xì)胞內(nèi)的p53、BNIP3等水平增高,導(dǎo)致神經(jīng)毒性[12]。故推測(cè),在糖尿病眼肌麻痹早期HIF-1α可以增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞對(duì)缺氧的適應(yīng)力,對(duì)疾病的發(fā)展起一定保護(hù)作用,而隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)、缺氧的加重,HIF-1α可誘導(dǎo)p53及BNIP3等凋亡基因造成神經(jīng)細(xì)胞損傷以及神經(jīng)功能受損表現(xiàn)細(xì)胞毒性。在本研究中糖尿病各組(A 組、B 組)的血清HIF-1α濃度高于健康對(duì)照組(NC組),也不除外隨著缺氧的加重,HIF-1α已對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生了毒性作用,進(jìn)而使糖尿病眼肌麻痹加重。但目前對(duì)于缺氧程度及持續(xù)時(shí)間所致HIF-1α介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)抑或毒性的分界尚缺乏進(jìn)一步研究。另有研究表明,糖尿病病程、高血糖對(duì) HIF-1α具有短期升高,逐漸抑制的作用。本研究中,糖尿病眼肌麻痹組(A 組)的血清HIF-1α低于單純糖尿病組(B組),且通過多元回歸分析表明與病程、HbA1c、FBG呈負(fù)相關(guān),與研究報(bào)道相符。提示血清HIF-1α參與了糖尿病眼肌麻痹的發(fā)生、發(fā)展中的病理生理過程,其作用機(jī)制相似。

      表5 Logistic 回歸分析各危險(xiǎn)因素與糖尿病性眼肌麻痹的關(guān)系

      Hcy與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān),是引起大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最近有研究表明,Hcy與糖尿病周圍神經(jīng)病相關(guān),高水平Hcy能引起氧化應(yīng)激,損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,影響神經(jīng)髓鞘蛋白代謝,加重神經(jīng)病變。給予葉酸和B族維生素降低Hcy水平,可以緩解臨床癥狀[13-14]。CysC通過抑制Hcy分解過程中酶的活性,從而升高Hcy濃度,并與Hcy、組織蛋白酶等相互作用,參與糖尿病血管病變、神經(jīng)病變的病理過程[15]。本文中糖尿病各組(A 組、B 組)的血清Hcy、CysC 濃度高于健康對(duì)照組(NC組),且糖尿病眼肌麻痹組(A 組)血清Hcy、CysC高于單純糖尿病組(B組),提示血清Hcy與CysC可能通過相互作用共同參與了糖尿病眼肌麻痹的病理變化過程。

      綜上所述,本研究通過檢測(cè)HIF-1α、Hcy、CysC水平,及其影響因素,分析糖尿病眼肌麻痹的危險(xiǎn)因素,探討HIF-1α、Hcy及CysC與糖尿病眼肌麻痹的關(guān)系和作用機(jī)制,為糖尿病眼肌麻痹的防治提供新的切入點(diǎn)。另外,本臨床研究提示早期適量的HIF-1α對(duì)2型糖尿病及糖尿病性眼肌麻痹有保護(hù)作用,而長(zhǎng)期、過量的 HIF-1α?xí)又丶膊〉陌l(fā)生、發(fā)展,目前本研究未作出HIF-1α對(duì)神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)抑或毒性分界的定量研究,尚有待于更大樣本的分層隊(duì)列試驗(yàn)和多因素回歸分析。

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